Bicalutamida Bluefish 150 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg

Ficha Técnica

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bicalutamida Bluefish 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de bicalutamida. Excipiente(s):

Cada comprimido contiene 188,0 mg de lactosa monohidrato

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con capa entérica, con diámetro de 10.5mm, y ranurados en una cara. La ranura es sólo para facilitar la ruptura y facilidad de tragar y no para dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bicalutamida Bluefish 150 mg está indicado en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de progresión de la enfermedad, bien solo o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Población pediátrica

Bicalutamida Bluefish está contraindicado en niños y adolescentes.

Adultos varones incluyendo ancianos:

Un comprimido recubierto con película (150 mg) diariamente, con o sin alimentos.

El tratamiento con Bicalutamida deben tomarse continuamente al menos durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad.

Insuficiencia renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No hay experiencia en la utilización de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Puede

producirse una acumulación del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

(ver sección 4.4).

Forma de administración Vía Oral

Los comprimidos deben tragarse enteros con líquido.

4.3 Contraindicaciones

Bicalutamida Bluefish está contraindicada en mujeres y niños (ver sección 4.6).

Bicalutamida Bluefish 150 mg no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Está contraindicada la administración concomitante de Bicalutamida Bluefish 150 mg con terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento se debe llevar a cabo bajo la supervisión directa de un especialista,. Bicalutamida se metaboliza ampliamente en el hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en pacientes con disfunción hepática grave y esto podría conllevar un aumento de la acumulación de bicalutamida. Por consiguiente, Bicalutamida Bluefish 150mg debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada o grave.

Se deberá considerar la realización periódica de análisis de la función hepática con motivo de los posibles cambios hepáticos. Los primeros cambios pueden ocurrir en los primeros 6 meses de tratamiento con Bicalutamida Bluefish.

Raramente se han observado cambios hepáticos graves y fallo hepático con la administración de bicalutamida 150mg y se han notificado fallecimientos (ver sección 4.8).

Si se producen cambios graves debe interrumpirse el tratamiento con Bicalutamida Bluefish.

No hay experiencia en la utilización de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina <30ml/min) de modo que el medicamento debe ser administrado con precaución a estos pacientes.

Se recomienda realizar un seguimiento periódico de la función cardíaca en pacientes con enfermedad cardíacas.

Los pacientes que tienen una progresión objetiva de la enfermedad, junto con PSA elevado, la terapia de cese de bicalutamida debe ser considerado.

Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), los profesionales sanitarios deben evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes antes de iniciar el tratamiento con Bicalutamida Bluefish.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de la lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro muestran que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con menores efectos inhibidores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron evidencia de una interacción potencial de fármacos con bicalutamida, la exposición media de midazolam (AUC) se incrementó hasta en un 80%, después de la co-administración de bicalutamida durante 28 días. Este aumento podría ser de relevancia para fármacos con un estrecho margen

terapéutico. Por ello, el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicado (ver sección 4.3) y se recomienda precaución con la administración simultánea de bicalutamida con compuestos como la ciclosporina y los antagonistas del calcio.

Puede ser necesaria la reducción de la dosificación de estos medicamentos, sobre todo si hay evidencias de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para la ciclosporina, se recomienda supervisar atentamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o interrupción del tratamiento con bicalutamida.

Se debe tener precaución cuando se administre bicalutamida a los pacientes tomando medicamentos que inhiben los procesos de oxidación en el hígado, por ejemplo, cimetidina y el ketoconazol. En teoría, esto podría causar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, que teoricamente, podrían conducir a un aumento de los efectos adversos.

Los estudios in vitro muestran que bicalutamida desplaza al anticoagulante cumarínico, warfarina, de sus lugares de unión a proteínas. Por ello se recomienda que si se inicia el tratamiento con Bicalutamida Bluefish en pacientes que ya están recibiendo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos se supervise atentamente el tiempo de protrombina.

Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de Bicalutamida Bluefish con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase IA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase ID (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Bicalutamida está contraindicado en mujeres y no debe ser administrado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es poco probable que bicalutamida afecte a la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar maquinas

No obstante, se puede producir ocasionalmente somnolencia. Los pacientes afectados deberán actuar con cuidado.

4.8 Reacciones adversas

Es esta sección, las reacciones adversas se definen de la siguiente manera: Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras (>1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); Desconocidas (no pueden estimarse con los datos disponibles).

Tabla 1: Frecuencia de Reacciones Adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Re acción Advers a
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuente	Anemia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raro	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente	Hipersensibilidad, angioedema y urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Disminución del apetito, diabetes mellitus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Poco frecuente	Hiperglucemia, pérdida de

		peso
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Disminución de la libido, depresión
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Mareos, somnolencia
Trastornos cardíacos	Muy raro	Angina de pecho, trastornos de la conducción, incluyendo prolongación del intervalo PR y QT, arritmias y cambios no específicos en el ECG.
Trastornos cardíacos	No conocida	Prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)
Trastornos varculares	Frecuente	Sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos:	Poco frecuentes	Enfermedad pulmonar intersticiale (se han notificado fallecimientos) Disnea
Trastornos gastrointestina les	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, fatulencia, nauseas, diarrea
	Poco frecuente	Boca seca
	Raro	Vómitos
Trastornos hepatobiliares	Frecuente	Hepatotoxicidad, ictericia, bilirrubinemia, hepatomegalia, colestasis e hipetrans aminas emiaa
Trastornos hepatobiliares	Raro	Fallo hepáticod (se han notificado fallecimientos)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Erupción cutánea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Alopecia, hirsutismo/recrecimiento del pelo, sequedad de la pielc, prurito, sudoración.
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Hematuria
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuente	Nocturia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Muy frecuente	Ginecomastia y sensibilidad mamariab
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuente	Disfunción eréctil, impotencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Astenia,
	Frecuente	Dolor torácico, edema, dolor generalizado, dolor pélvico, escalofríos
	Poco frecuente	Dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor de cuello
Investigaciones	Frecuente	Aumento de peso

a. Los cambios hepáticos son raramente graves y con frecuencia han sido transitorios, resolviéndose o mejorando con la terapia continuada o tras su interrupción.

b. La mayoría de los pacientes que reciben Bicalutamida 150 mg como monoterapia experimentan ginecomastia y/o dolor de mama. En los estudios, estos síntomas fueron considerados graves hasta en un 5% de los pacientes. La ginecomastia puede no resolverse espontáneamente tras la interrupción de la terapia, particularmente después de un tratamiento prolongado.

c. Debido a las convenciones de codificación empleadas en los estudios EPC, los acontecimientos adversos de “sequedad de la piel” fueron codificados bajo el término COSTART de “erupción cutánea”. Por lo tanto

no se puede determinar un identificador de frecuencia para la dosis de 150 mg por separado, sin embargo se asume la misma frecuencia que para la dosis de 50 mg.

d. Recogido como reacción adversa al medicamento tras la revisión de los datos post comercialización. La frecuencia se ha determinado a partir de la incidencia de reacciones adversas de fallo hepático notificadas en pacientes que recibían tratamiento en la rama abierta de bicalutamida de los estudios EPC de 150 mg

e. Recogido como reacción adversa al medicamento tras la revisión de los datos post comercialización. La frecuencia se ha determinado a partir de la incidencia de reacciones adversas de neumonía intersticial notificadas en el periodo de tratamiento aleatorio de los estudios EPC de 150 mg.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No existe experiencia humana de sobredosis. No existe un antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda ya que bicalutamida presenta una elevada unión a las proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se recomiendan cuidados paliativos, incluyendo la supervisión frecuente de las constantes vitales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas antagonistas y agentes relacionados, antiandrógenos, código ATC: L02BB03.

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroidéo, exento de cualquier otra actividad endocrina. Se uno a los receptores andrógenos sin activar la expresión genética y por consiguiente inhibe el estimulo androgénico. Causando esta inhibición se consigue la regresión del tumor prostático. Clínicamente, la interrupción del tratamiento con bicalutamida puede provocar síndrome de supresión del antiandrógeno en un subgrupo de pacientes.

Bicalutamida es un racemato con su actividad antiandrogénica casi exclusivamente en el enantiómero-(R).

Bicalutamida 150mg se ensayó como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1- T2, N+, M0), no metastático en un análisis combinado de 3 ensayos doble ciego controlados con placebo en 8.113 pacientes, a los que se administró bicalutamida como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (principalmente radiación de haz externo). Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con bicalutamida y con placebo respectivamente, habían experimentado progresión objetiva de la enfermedad.

En la mayoría de los grupos de pacientes, se observó una disminución en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, pero fue más evidente en aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Por ello, el médico podrá decidir si la estrategia óptima de tratamiento para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, particularmente en el estadio adyuvante tras la prostatectomía radical, puede ser diferente a la terapia hormonal hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad.

Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 22,9% (HR= 0,99; IC95% 0,91 a 1,09), aunque se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupo.

Los datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con enfermedad localmente avanzada se resumen en las siguientes tablas:

Tabla 1 Supervivencia libre de progresión en enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento

Población de análisis	Acontecimientos en pacientes con bicalutamida (%)	Acontecimientos en pacientes con placebo (%1	Hazard ratio (IC 95%)
“Esperar y ver”	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 a 0,73)
Radioterapia	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 a 0,78)
Prostatectomía radical	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 a 0,91)

Tabla 2 Supervivencia global en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento

Población de análisis	Fallecimientos en pacientes con bicalutamida (%)	Fallecimientos en pacientes con placebo (%1	Hazard ratio (IC 95%)
“Esperar y ver”	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 a 1,01)
Radioterapia	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 a 0,95)
Prostatectomía radical	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 a 1,39)

En los pacientes con enfermedad localizada en tratamiento sólo con bicalutamida, no hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión. En estos pacientes hubo una tendencia hacia una menor supervivencia en comparación con los pacientes en tratamiento con placebo (HR= 1,16; IC 95% 0,99 a 1,37), en base a lo cual la relación beneficio/riesgo para la utilización de bicalutamida en este grupo de pacientes no se considera favorable.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Bicalutamida es bien absorbida tras la administración oral. No hay evidencia de ningún efecto clínicamente relevante de variación de la biodisponibilidad por efecto de los alimentos.

El enantiómero (S) se elimina relativamente deprisa en comparación con el enantiómero (R). Éste último presenta una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente1 semana. La administración a largo plazo de bicalutamida produce una concentración máxima plasmática del enantiómero (R) 10 veces superior, en comparación con los niveles observados después de una única dosis de 50 mg de bicalutamida.

Un esquema de administración diaria de 150 mg de bicalutamida tendrá como resultado una concentración estable del enantiómero (R) de 22pg/ml y como consecuencia de su prolongada semivida se alcanza el equilibrio después de aproximadamente 1 mes de tratamiento.

La farmacocinética del enantiómero (R) no se ve afectada por la edad, la insuficiencia renal o la disfunción hepática leve o moderada. Hay evidencias de que en los pacientes con disfunción hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente de la sangre. Bicalutamida presenta una alta unión a las proteínas (racemato 96%, y enantiómero (R) > 99%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucoronidación): Sus metabolitos se eliminan por vía renal y biliar en proporciones aproximadamente equivalentes.

En un estudio clínico de la concentración media de (R)-bicalutamida de esperma de los hombres que reciben bicalutamida 150 mg fue de 4,9pg/ml. El importe de bicalutamida potencialmente entregados a una pareja femenina durante el coito es baja y equivale a aproximadamente el 0,3pg/ml/kg. Esta es inferior a la que se requiere para inducir cambios en el crío de los animales de laboratorio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Bicalutamida es un puro y potente antagonista de los receptores androgénicos en animales y humanos. La principal acción farmacológica secundaria es la inducción de la enzima oxidasa CYP450 de función mixta a dependencia en el hígado. Los cambios en los órganos fijados, incluida la inducción de tumores (células de Leydig, tiroides, hígado) en animales están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria del bicalutamida. La inducción de enzimas no ha sido observada en el ser humano y no se considera que ninguno de los hallazgos tenga relevancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata.

Atrofia de túbulos seminíferos se prevé un efecto de clase con los antiandrógenos y se ha observado para todas las especies examinadas. Lleno reversión de la atrofia testicular fue de 24 semanas después de 12 meses de toxicidad por dosis repetidas en ratas, aunque funcional inversión fue evidente en estudios de reproducción en 7 semanas después de la final de 11 semanas un período de dosificación. Un período de infertilidad o subfertilidad deberían ser asumidos en el hombre. Estudios de genotoxicidad no revelaron ningún potencial mutagénico de bicalutamida.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa (monohidrato)

Povidona K- 25

Glicalato sódico de almidón de patata (Tipo A)

Estearato magnésico

Película de recubrimiento Opadry OY-S-9622 consistente en:

Hipromelosa 5 Cp (E464)

Dióxido de titanio (E 171)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PVDC/Aluminio

Envases con 14, 28, 30, 90, 98 o 100 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna en especial.

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La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 SE-111 23 Estocolmo Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bicalutamida Bluefish 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71987

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2015

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