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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bertanel 7,5 mg/0,75 ml, solución inyectable en jeringa precargada.

Bertanel 10 mg/ 1 ml, solución inyectable en jeringa precargada.

Bertanel 15 mg/1,5 ml, solución inyectable en jeringa precargada.

Bertanel 20 mg/2 ml, solución inyectable en jeringa precargada.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 10 mg de metotrexato (equivalente a 10,97 mg de metotrexato disódico). Excipientes con efecto conocido:

El medicamento contiene sodio 3,8 mg/ml (0,16 mmol/ml).

1 jeringa precargada de 0,75 ml contiene 7,5 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 1 ml contiene 10 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 1,5 ml contiene 15 mg de metotrexato.

1 jeringa precargada de 2 ml contiene 20 mg de metotrexato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución transparente, amarilla.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

-    Artritis reumatoide activa en pacientes adultos.

-    Formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil activa (AIJ) y grave, cuando la respuesta a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) haya sido inadecuada.

-    Psoriasis incapacitante recalcitrante grave, que no responde adecuadamente a otras formas de terapia como fototerapia, PUVA y retinoides, y artritis psoriásica grave en pacientes adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Aviso importante en relación con la dosis de metotrexato:

Metotrexato para el tratamiento de enfermedades reumáticas o enfermedades de la piel debe utilizarse solamente una vez por semana. Dosis inadecuadas de metrotexato pueden originar reacciones adversas graves incluyendo desenlace fatal. Por favor, lea este párrafo de la ficha técnica con mucho cuidado.

Bertanel únicamente debe ser prescrito por médicos que estén familiarizados con las distintas características del medicamento y con su mecanismo de acción. Bertanel se administra una vez a la semana.

Debe señalarse explícitamente al paciente que Bertanel se administra solamente una vez a la semana.

Se recomienda especificar un día determinado de la semana como “día de la inyección”.

La administración debe realizarse de forma rutinaria por profesionales sanitarios. Si la situación clínica lo permite, el médico puede, en determinados casos, delegar la administración al propio paciente. En estos casos es necesario que el médico dé al paciente instrucciones detalladas de la administración.

Posología en pacientes con artritis reumatoide:

Se recomienda administrar una dosis de prueba por vía parenteral una semana antes de iniciar el tratamiento, con el fin de detectar si se producen reacciones adversas idiosincrásicas.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrados por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Dependiendo de la actividad individual de la enfermedad y de la tolerancia del paciente, la dosis inicial puede aumentarse gradualmente a razón de 2,5 mg semanales. No se debe superar una dosis semanal de 25 mg. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea. La respuesta al tratamiento puede esperarse al cabo de aproximadamente 4 - 8 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéuticamente deseado, la dosis deberá ser reducida progresivamente hasta alcanzar la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.

Población pediátrica

Posología en niños y adolescentes con formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil:

La dosis recomendada es de 10-15 mg/m2 de superficie corporal/semana. En los casos refractarios al tratamiento, la dosis semanal se podrá incrementar hasta 20 mg/m2 de superficie corporal/semana. Sin embargo, si se incrementa la dosis, se deberá aumentar la frecuencia de monitorización.

Debido a que los datos de disponibles sobre la administración intravenosa en niños y adolescentes son limitados, la administración parenteral se limita a la inyección subcutánea e intramuscular.

Los pacientes con artritis idiopática juvenil se derivarán siempre a una unidad reumatológica especializada en el tratamiento de niños/adolescentes.

No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a que los datos disponibles de eficacia y seguridad que existen para esta población son insuficientes (ver sección 4.4).

Posología en pacientes con formas graves de psoriasis vulgar y artritis psoriásica:

Se recomienda administrar por vía parenteral una dosis de prueba de 5-10 mg una semana antes de iniciar el tratamiento para detectar reacciones adversas idiosincrásicas.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana, administrados por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis se aumentará en caso necesario, pero no se deberá superar una dosis semanal de 30 mg de metotrexato.

Por lo general, se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 2-6 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis progresivamente hasta alcanzar la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.

Pacientes con insuficiencia renal:

Bertanel debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse como se indica:

% de la dosis que debe administrarse Aclaramiento de creatinina (ml/min)

> 50    100%

20-50    50%

<20 no se debe utilizar Bertanel

Pacientes con insuficiencia hepática:

Metotrexato debe administrarse con mucha precaución, sólo si es necesario, a pacientes con enfermedades hepáticas importantes actuales o previas, especialmente si se deben al alcohol. La administración de metotrexato está contraindicada si los valores de bilirrubina son >5 mg/dl (85,5 prnol/l).

Pacientes de edad avanzada:

En los pacientes de edad avanzada se debe considera reducir la dosis debido a la disminución de las funciones hepática y renal, así como al descenso de las reservas de folato que se produce a medida que avanza la edad.

Uso en pacientes con un tercer espacio de distribución (derrames pleurales, ascitis):

Como la vida media del metotrexato puede aumentarse hasta 4 veces el tiempo normal en pacientes con un tercer espacio de distribución, puede requerirse una reducción de dosis o, en algunos casos, discontinuación de la administración de metotrexato (ver sección 5.2 y 4.4).

Duración y forma de administración:

El medicamento es para un solo uso.

Bertanel solución inyectable se puede administrar por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. En adultos, la administración intravenosa se debe realizar mediante una inyección en bolo. Ver también la sección 6.6.

El médico decidirá la duración total del tratamiento.

Se debe inspeccionar visualmente la solución antes de su uso.

Sólo deben usarse soluciones transparentes, prácticamente sin partículas.

¡Se debe evitar cualquier contacto del metotrexato con la piel y las mucosas! En caso de contaminación, las partes afectadas deben lavarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. V er sección 6.6.

El tratamiento con Bertanel de la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil, la psoriasis vulgar grave y la artritis psoriásica es de larga duración.

Artritis reumatoide

La respuesta al tratamiento en pacientes con artritis reumatoide se puede esperar al cabo de 4-8 semanas. Los síntomas pueden volver a aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Formas graves de psoriasis vulgar y artritis psoriásica

La respuesta al tratamiento se puede esperar generalmente al cabo de 2-6 semanas. Dependiendo del cuadro clínico y de los cambios observados en los parámetros de laboratorio, el tratamiento se continuará o suspenderá.

Nota:

Si se cambia de administración oral a administración parenteral, puede ser necesario reducir la dosis, debido a la biodisponibilidad variable del metotrexato después de la administración oral.

Puede considerarse el uso de suplementos de ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con los protocolos de tratamiento vigentes.

4.3 Contraindicaciones

Bertanel está contraindicado en caso de:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

-    Insuficiencia hepática (ver sección 4.2),

-    Abuso de alcohol

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-    Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, ver sección 4.2)

-    Discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

-    Inmunodeficiencia,

-    Infecciones graves, agudas o crónicas tales como la tuberculosis y el VIH

-    Estomatitis, úlceras de la cavidad bucal y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida,

-    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6),

-    Vacunación simultánea con vacunas de microorganismos vivos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar claramente a los pacientes que el tratamiento se debe administrar una vez por semana y no todos los días.

Una administración incorrecta de metotrexato puede originar reacciones adversas graves, incluyendo reacciones adversas potencialmente letales. El personal sanitario y los pacientes deben recibir instrucciones claras.

Los pacientes en tratamiento deben ser monitorizados apropiadamente, de forma que los signos de los posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse sin retraso. Por tanto, el metotrexato sólo debe administrarse por -o bajo la supervisión de- médicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos.

Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves o incluso mortales, el médico debe informar perfectamente al paciente de los riesgos (incluyendo signos tempranos y síntomas de toxicidad) y medidas de seguridad recomendadas. Deben estar informados de la necesidad de consultar inmediatamente al médico si ocurren síntomas de intoxicación, así como la posterior monitorización necesaria de síntomas de intoxicación (incluyendo pruebas de laboratorio regulares).

Dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento importante de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

El metotrexato puede producir disminución de la fertilidad, oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos, tanto durante el tratamiento como después de un corto periodo tras la finalización del mismo. Además, el metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos.

Por tanto, los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben ser discutidos con los pacientes varones y mujeres que puedan tener hijos (ver sección 4.6).

No se recomienda a los hombres tratados con metotrexato concebir un hijo durante el tratamiento y al menos 6 meses después del mismo. Dado que el tratamiento con metotrexato puede originar alteraciones graves y posiblemente irreversibles en la espermatogénesis, los hombres deben pedir consejo sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de comenzar el tratamiento.

Se han comunicado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía en pacientes oncológicos en tratamiento con metotrexato y no puede excluirse para el tratamiento de metotrexato en indicaciones no oncológicas.

Deben evitar contactos de la piel y mucosas con metotrexato. En caso de contaminación, las partes afectadas deben lavarse con abundante agua.

Exploraciones y medidas de seguridad recomendadas:

Antes de comenzar el tratamiento o de reinstaurarlo tras un período de descanso:

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Si estuviera clínicamente indicado, descartar tuberculosis y hepatitis.

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Durante el tratamiento (en las dos primeras semanas semanalmente, a continuación cada dos semanas durante el siguiente mes; después dependiendo del recuento de leucocitos y de la estabilidad del paciente como mínimo una vez al mes durante los seis meses siguientes y después al menos cada tres meses):

También debe considerarse aumentar la frecuencia de la monitorización cuando se aumente la dosis. En particular los pacientes de edad avanzada deben ser examinados en intervalos cortos de tiempo para detectar signos tempranos de toxicidad.

1.    Exploración de la cavidad bucal y garganta para cambios de las mucosas.

2.    Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas. La supresión hematopoyética causada por el metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. En el caso de cualquier disminución significativa de leucocitos o plaquetas. el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente e instaurarse un tratamiento de soporte adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar de todos los signos y síntomas indicativos de infección. En pacientes que reciban concomitantemente otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida), los hemogramas y el recuento de plaquetas deberán ser estrechamente monitorizados.

Durante el tratamiento a largo plazo con metotrexato. se tienen que realizar biopsias de la médula ósea. Pruebas de función hepática:

Debe prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe iniciarse o debe suspenderse si existe o aparece durante el tratamiento cualquier alteración de las pruebas de función hepática o de la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en el plazo de dos semanas. después de las cuales el tratamiento podrá reinstaurarse a criterio del médico.

Se han establecido incrementos transitorios en las transaminasas de 2 a 3 veces los valores estándar con una frecuencia de 13-20% de los pacientes. Alteraciones persistentes de las enzimas hepáticas y/o disminución en la albúmina sérica pueden ser indicativas de hepatotoxicidad grave.

Los diagnósticos enzimáticos no permiten ninguna predicción fiable del desarrollo de una hepatotoxicidad morfológicamente detectable, es decir. incluso en caso de transaminasas normales. puede aparecer fibrosis hepática identificable solo histológicamente o. más raramente. también hepatocirrosis.

En indicaciones reumatológicas no hay evidencias que respalden la realización de biopsias hepáticas para monitorizar la toxicidad hepática.

La necesidad de hacer una biopsia hepática. antes y durante el tratamiento. a los pacientes con psoriasis es controvertida. Se precisan más estudios para establecer si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o el propéptido del colágeno de tipo III son suficientes para detectar la hepatotoxicidad. Esta evaluación debería diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo. como p. ej.. antecedentes de consumo excesivo de alcohol. elevación persistente de enzimas hepáticas. historia de enfermedad hepática. antecedentes familiares de enfermedad hepática hereditaria. diabetes mellitus, obesidad y contactos previos con medicamentos o agentes hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumuladas de 1.5 g o más.

Si el aumento de las enzimas hepáticas se mantiene. deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Debido a su potencial efecto tóxico sobre el hígado. no se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse una monitorización más frecuente de las enzimas hepáticas en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente (p. ej.. leflunomida). Lo mismo ocurre con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos.

Debe prestarse especial precaución en pacientes con diabetes mellitas insulina dependiente. ya que durante el tratamiento con metotrexato se ha desarrollado hepatocirrosis en casos aislados sin aumento intermitente en las transaminasas.

3.    La función renal debe monitorizarse con pruebas funcionales renales y análisis de orina.

Si aumenta la creatinina sérica, debe reducirse la dosis. No debe realizarse tratamiento con metotrexato con valores de creatinina sérica superiores a 2 mg/dl.

Como el metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en caso de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas que podría dar lugar a reacciones adversas graves.

Cuando la función renal pueda estar alterada (como en pacientes de edad avanzada), re requiere una monitorización más frecuente. Esto deberá tenerse en cuenta sobre todo cuando se administren concomitantemente medicamentos que afecten a la eliminación del metotrexato, que produzcan lesiones renales (p. ej., medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan producir potencialmente alteraciones hematopoyéticas. En presencia de factores de riesgo, tales como -incluso en el límiteinsuficienc ia

renal, no se recomienda la administración concomitante de medicamentos antiflogísticos no esteroideos. La deshidratación también puede intensificar la toxicidad del metotrexato.

4.    Sistema respiratorio: Pregunte al paciente sobre posibles alteraciones pulmonares, por si es necesario realizar pruebas de función pulmonar.

Se puede producir neumonitis intersticial crónica o aguda, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos son: disnea, tos (especialmente tos seca no productiva), dolor torácico y fiebre; los pacientes deberán controlarse en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre este riesgo de neumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con su médico si presentan tos persistente o disnea.

Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluida la radiografía de tórax) para excluir infección y tumores. Si se sospecha una enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se debe iniciar tratamiento con corticosteroides y no se debe reinstaurar el tratamiento con metotrexato.

Las enfermedades pulmonares producidas por metotrexato no fueron siempre completamente reversibles.

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Se pueden producir enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como neumonitis, con seguridad en cualquier momento del tratamiento, no fueron siempre completamente reversibles y se han comunicado ya con todas las dosis (incluso dosis bajas de 7,5 mg/semana).

Durante el tratamiento con metotrexato, se pueden producir infecciones oportunistas incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii, que puede originar un desenlace fatal. Si un paciente presenta síntomas pulmonares, debe tomarse en cuenta la posibilidad de neumonía por Pneumocystis carinii.

Debe prestarse especial atención a pacientes con alteración de la función pulmonar.

Será necesario actuar con especial cautela en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej., herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible activación.

5.    Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. No se debe vacunar simultáneamente con microorganismos vivos.

6.    En los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso habrá que suspender el tratamiento. Si el linfoma no muestra signos de regresión espontánea, es necesario instaurar un tratamiento citotóxico.

En pacientes con acumulación patológica de líquidos en las cavidades corporales (“tercer espacio”), como ascitis o derrames de la pleura, la vida media de eliminación plasmática de metotrexato es prolongada.

Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato.

Las condiciones que producen deshidratación tales como tmesis, diarrea, estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato debido a niveles del agente elevados. En estos casos debe interrumpirse el uso de metotrexato hasta que desaparezcan los síntomas.

Es importante identificar pacientes con niveles de metotrexato elevados a las 48 del tratamiento, ya que de otra forma la toxicidad del metotrexato puede ser irreversible.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, podría producirse una enteritis hemorrágica y la muerte por perforación intestinal.

Si ocurre hematemesis, coloración negra de las heces o sangre en las heces, debe interrumpirse el tratamiento.

Los preparados vitamínicos y demás productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Las dermatitis inducidas por radiaciones y quemaduras solares pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (la llamada “reacción de memoria”). La radiación ultravioleta y la administración simultánea de metotrexato pueden empeorar las lesiones psoriásicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de administrar Bertanel. Metotrexato produce embriotoxicidad, aborto y defectos en el feto en humanos. Metotrexato afecta a la espermatogénesis y oogénesis durante el periodo de su administración, lo que puede originar una disminución de la fertilidad. Estos efectos parecen ser reversibles al interrumpir el tratamiento. Deben de tomarse medidas anticonceptivas eficaces en hombres y mujeres durante el tratamiento y al menos seis meses después de finalizar el mismo. Los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben tratarse con las pacientes con posibilidad de tener descendencia y sus parejas deben ser aconsejadas adecuadamente (ver sección 4.6).

Población pediátrica

No se recomienda su uso en niños menores de 3 años debido a que los datos de eficacia y seguridad que existen sobre esta población son insuficientes (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los estudios con animales, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido el ácido salicílico, produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y, en consecuencia, un incremento de sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINEs y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos fármacos se puede continuar durante la administración de metotrexato a dosis bajas, pero sólo bajo estrecha supervisión médica.

El consumo regular de alcohol y la administración adicional de medicamentos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.

Los pacientes que tomen medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante la administración de metotrexato (como leflunomida, azatioprina, sulfasalacina y retinoides) deberán ser vigilados estrechamente por si aumenta la hepatoxicidad. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con Bertanel.

La administración de medicamentos hematotóxicos adicionales (por ej. metamizol) aumenta la probabilidad de efectos hematotóxicos graves de metotrexato.

Hay que tener en cuente las interacciones farmacocinéticas entre el metotrexato, los medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (t1/2 incrementada del 5-fluorouracilo).

Los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína, los barbitúricos, los tranquilizantes, los anticonceptivos orales, las tetraciclinas, los derivados de la amidopirina, las sulfonamidas y el ácido p-aminobenzoico desplazan al metotrexato de su unión a la albúmina sérica y, por tanto, aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

El probenecid y los ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y, por tanto, producir también una elevación indirecta de la dosis.

En casos individuales, hay antibióticos, como las penicilinas, los glucopéptidos, las sulfonamidas, el ciprofloxacino y la cefalotina, que pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y, por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato, causando toxicidad gastrointestinal y hematológica al mismo tiempo.

Los antibióticos orales, como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.

En caso de (pre)tratamiento con sustancias que puedan producir efectos adversos sobre la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol y pirimetamina), se deberá considerar la posibilidad de trastornos hematopoyéticos graves.

La administración simultánea de medicamentos que produzcan déficit de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol) puede incrementar la toxicidad del metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución cuando exista déficit de ácido fólico.

Por otra parte, la administración concomitante de medicamentos que contengan ácido folínico o de preparados vitamínicos que contengan ácido fólico o derivados puede disminuir la eficacia del metotrexato.

No se prevé generalmente un aumento en la toxicidad del metotrexato cuando Bertanel se administra concomitante con otros agentes antirreumáticos (por ej. compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina y ciclosporina).

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalacina puede mejorar la eficacia del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalacina, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos aislados en el curso de varios estudios.

La administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado retrasos en la eliminación renal del metotrexato. Al combinarse con pantoprazol, se ha informado de un caso en el que se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, con mialgias y escalofríos.

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El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por tanto, los niveles sanguíneos de teofilina se deben monitorizar durante la administración concomitante de metotrexato.

Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia del metotrexato puede verse reducida por la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas a nivel de los receptores de adenosina.

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de estos fármacos podría requerir un ajuste de dosis.

La combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmunitario se debe usar con precaución especialmente en caso de cirugía ortopédica, donde la posibilidad de infecciones es muy elevada.

Los anestésicos de óxido nítrico potencian los efectos de metotrexato en el metabolismo del ácido fólico y den lugar a mielosupresión impredecible grave y estomatitis. Esto puede reducirse administrando folinato cálcico.

La colestiramina puede aumentar la eliminación no renal del metotrexato por interrupción de la circulación enterohepática.

Se debe tener en cuenta el retraso del aclaramiento de metotrexato cuando se combine con otros agentes citostáticos.

La radioterapia durante el uso de metotrexato puede aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos o de los huesos.

Considerando su posible efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede alterar los resultados de la vacunación y de las pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar las reacciones inmunitarias). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas de virus vivos (ver sección 4.3 y 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Bertanel está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). En los estudios con animales, el metotrexato ha demostrado poseer toxicidad sobre la reproducción, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). Se ha demostrado que el metotrexato es teratógeno en humanos; se ha informado que produce muerte fetal y/o anomalías congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). En casos de suspensión de la administración de metotrexato antes de la concepción, se han comunicado embarazos normales.

Las mujeres en edad fértil deberán emplear las medidas apropiadas, como pruebas de embarazo, para excluir que estén embarazadas antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Bertanel y por lo menos 6 meses después (ver sección 4.4). Si de todas formas se produce un embarazo durante este periodo, se deberá dar consejo médico acerca del riesgo de efectos perjudiciales para el niño a causa del tratamiento.

Lactancia

Como el metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). Si su uso es necesario durante el periodo de lactancia, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.

Fertilidad

Como el metotrexato puede ser genotóxico, se deberá aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan una consulta genética, si es posible antes de iniciar del tratamiento y los varones deberán solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como fatiga y confusión. La influencia de Bertanel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

4.8    Reacciones adversas

La aparición y la gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración de Bertanel. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso en dosis bajas, es indispensable que el médico someta a los pacientes a controles periódicos frecuentes.

La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se reconocen enseguida. Si aparecen tales reacciones adversas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las contramedidas adecuadas (ver sección 4.9).

El tratamiento con metotrexato únicamente se reanudará con precaución, después de evaluar atentamente la necesidad del tratamiento y estando alerta ante la posible reaparición de la toxicidad.

Las frecuencias en esta tabla se definen utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (3 1/100, < 1/10); poco frecuentes (3 1/1.000, < 1/100); raras (3 1/10.000, <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La tabla siguiente contiene información más detallada. Las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se pueden producir los siguientes efectos adversos:

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Infecciones e infestacione s*					Sepsis, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones producidas por citomegalovir us. Además se han comunicado nocardiosis, histoplasma y micosis por Crytococcus y

					herpes simple diseminado.
Trastornos cardíacos				Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*		Leucocitopeni a, trombocitopen ia, anemia	Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos hematopoyético s	Anemia megaloblástica	Episodios graves de depresión de la médula ósea, anemia aplásica, linfadenopatía s, trastornos linfoproliferati vos (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia. Los primeros síntomas de estas complicacione s peligrosas para la vida son: fiebre, dolor de garganta, ulceraciones de la mucosa oral, complicacione s del tipo gripe, exhaustación fuerte, epistaxis y dermatorragia. El uso del metotrexato debe interrumpirse inmediatament e si el número de glóbulos rojos disminuye significativam ente.
Trastornos del sistema inmunitario *			Reacciones anafilácticas, shock anafiláctico.		Inmunosupresi ón, hipogammaglo bulinemia. Vasculitis alérgica
Trastornos del metabolism o y nutrición			Diabetes mellitus
Trastornos psiquiátrico s			Depresión	Cambios del estado de ánimo	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso*		Dolor de cabeza, fatiga, somnolencia	Vértigo, confusión, convulsiones		Dolor, astenia muscular o parestesias de	Leucoencefal o patía

			tejido adiposo).		tratamiento.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Inflamación y ulceración de la vagina	Oligospermia, alteraciones de la menstruación	Pérdida de la libido, impotencia, flujo vaginal, infertilidad, ginecomastia

La aparición y grado de gravedad de las reacciones adversas depende de las dosis y frecuencia de administración. Sin embargo, como pueden ocurrir reacciones adversas graves incluso a dosis bajas, es indispensable que el médico monitorice al paciente regularmente en periodos cortos de tiempo.

Cuando metotrexato se administra por vía intramuscular, pueden producirse comúnmente reacciones adversas locales (sensación de quemazón) o daño local (formación de abcesos estériles, destrucción del tejido adiposo). La administración subcutánea de metotrexato es bien tolerada localmente. Solo se observaron reacciones cutáneas leves, disminuyendo durante la terapia.

4.9 Sobredosis

a)    Síntomas de sobredosis

La toxicidad del metotrexato afecta principalmente a los sistemas hematopoyético y gastrointestinal. Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación.

Se han comunicado muertes por sepsis, choque séptico, fallo renal y anemia aplásica.

b)    Tratamiento en caso de sobredosis

El folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato.

En caso de sobredosis accidental debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora, continuando su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10-7 mol/l.

En caso de sobredosis masiva podría ser necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación del metotrexato. Se ha comunicado aclaramiento eficaz del metotrexato con hemodiálisis aguda intermitente, usando un dializador de alto flujo.

En los pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica o psoriasis vulgar, la administración de ácido fólico o folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa bucal, pérdida del cabello e incremento de las enzimas hepáticas); ver la sección 4.5. Antes de utilizar productos con ácido fólico se recomienda monitorizar los niveles de vitamina B12, ya que el ácido fólico puede enmascarar un déficit existente de vitamina B12, sobre todo en los adultos mayores de 50 años.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros inmunosupresores; análogos del ácido fólico. Código ATC: L01BA01.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que, como un antimetabolito, pertenece a la clase de sustancias citotóxicas. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato-reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Todavía no se ha esclarecido si la eficacia del metotrexato -en el tratamiento de la

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psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica- se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor, ni hasta qué punto el aumento de la concentración extracelular de adenosina inducida por metotrexato contribuye a estos efectos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración oral, el metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra en dosis bajas (7,5 mg/m2 a 80 mg/m2 de superficie corporal), el metotrexato tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente el 70%, aunque puede haber variaciones considerables inter e intraindividuales (25-100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. Las administraciones subcutánea, intravenosa e intramuscular demostraron una biodisponibilidad similar.

Aproximadamente el 50% del metotrexato se une a proteínas. Después de su distribución se acumula principalmente en hígado, riñones y bazo en forma de poliglutamatos, pudiéndose mantener durante semanas o meses. Cuando se administra en dosis pequeñas, el metotrexato pasa a los líquidos en cantidades mínimas; en dosis altas (300 mg/kg de peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones de entre 4 y 7 pg/ml. La semivida terminal media es de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3-17 horas). La semivida se puede prolongar hasta 4 veces lo normal en los pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).

Alrededor del 10% de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.

La excreción se produce principalmente en forma de producto inalterado, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal.

Aproximadamente, el 5-20% del metotrexato y el 1-5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una circulación enterohepática importante.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se prolonga de forma significativa. Se desconoce si la eliminación está alterada en pacientes con insuficiencia hepática..

El metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos tales como lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Los estudios a largo plazo realizados en ratas, ratones y hámsteres no mostraron evidencia alguna del potencial tumorigénico del metotrexato. Metotrexato induce mutaciones cromosómicas y genéticas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.

Toxicología de la reproducción

Se han identificado efectos teratógenos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos y gatos). Las pruebas en monos rhesus no mostraron malformaciones comparables a ocurridas en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico

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Hidróxido sódico para ajuste de pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años.

El producto debe utilizarse inmediatamente tras su apertura. Ver sección 6.6.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Bertanel está disponible en jeringas precargadas de vidrio incoloro (tipo I de acuerdo con la F. Eur.) y de 1,25 ml, 2,25 ml ó 3,00 ml de capacidad, con tapón de elastómero y émbolo de elastómero.

Cada caja contiene 1, 4 ó 5 jeringas precargadas con 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml ó 2,0 ml de solución inyectable, agujas de inyección de un solo uso y algodones con alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La manipulación y eliminación del medicamento debe realizarse igual que con otros preparados citotóxicos y de acuerdo con los requisitos nacionales. Si alguna mujer del personal sanitario está embarazada, no deberá manipular y/o administrar Bertanel.

Para un solo uso. Desechar cualquier resto de solución sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ebewe Pharma Ges.mb.H. Nfg.KG,

Mondseestrasse 11,

A-4866 Unterach, Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bertanel 7,5 mg/0,75 ml, solución inyectable en jeringa precargada: 71.784

Z$$'i

Bertanel 10 mg/ 1 ml, solución inyectable en jeringa precargada: 71.400 Bertanel 15 mg/1,5 ml, solución inyectable en jeringa precargada: 71.785 Bertanel 20 mg/2 ml, solución inyectable en jeringa precargada: 71.786

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2010.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013

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