Balzak Plus 40 Mg/10 Mg/25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Balzak Plus 20 mg /5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Balzak Plus 40 mg /5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Balzak Plus 40 mg /10 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Balzak Plus 40 mg /5 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película Balzak Plus 40 mg /10 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Balzak Plus 20 mg /5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo, 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Balzak Plus 40 mg /5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo, 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Balzak Plus 40 mg /10 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo, 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Balzak Plus 40 mg /5 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo, 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 25 mg de hidroclorotiazida.
Balzak Plus 40 mg /10 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo, 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 25 mg de hidroclorotiazida.
2.2.1 Excipiente(s) con efecto conocido
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Balzak Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimidos recubiertos con película, de color naranja claro, redondos de 8 mm, con la inscripción “C51” en una cara.
Balzak Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo claro, redondos de 9,5 mm, con la inscripción “C53” en una cara.
Balzak Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimidos recubiertos con película, de color rosado, redondos de 9,5 mm, con la inscripción “C55” en una cara.
Balzak Plus 40 mg/5 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo claro, ovalados de 15 x 7 mm, con la inscripción “C54” en una cara.
Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimidos recubiertos con película, de color rosado, ovalados de 15 x 7 mm, con la inscripción “C57” en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tratamiento adicional
Balzak Plus está indicado en pacientes adultos cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con la combinación de olmesartan medoxomilo y amlodipino tomada como combinación de los dos componentes.
Tratamiento de sustitución
Balzak Plus está indicado como terapia de sustitución en pacientes adultos, cuya presión arterial está controlada adecuadamente con la combinación de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida, tomada como combinación doble (olmesartán medoxomilo y amlodipino, u olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) junto con una formulación de un solo componente (hidroclorotiazida o amlodipino).
4.2 Posología y forma de administración
4.2.1 Posología Adultos
La dosis recomendada de Balzak Plus es de 1 comprimido al día. Tratamiento adicional
Balzak Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con 20 mg de olmesartán medoxomilo y 5 mg de amlodipino tomados como combinación doble de estos componentes.
Balzak Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 40 mg de olmesartán medoxomilo y 5 mg de amlodipino tomados como combinación doble o en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Balzak Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Balzak Plus 40 mg/5 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Balzak Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Balzak Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 40 mg de olmesartán medoxomilo y 10 mg de amlodipino tomados como combinación doble o con Balzak Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Balzak Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg o con Balzak Plus 40 mg/5 mg/25 mg.
Se recomienda una titulación progresiva de los componentes individuales antes de cambiar a la combinación de tres componentes. Cuando sea adecuado clínicamente, puede considerarse el cambio directo desde la combinación de dos componentes a la combinación de tres componentes.
Tratamiento de sustitución
Los pacientes controlados con dosis estables de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida tomadas a la vez, como combinación doble (olmesartán medoxomilo y amlodipino, u olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) junto con una formulación de un solo componente (hidroclorotiazida o amlodipino) pueden cambiar a Balzak Plus que contenga la misma dosis de los componentes.
La dosis máxima recomendada de Balzak Plus es 40 mg/10 mg/25 mg al día.
Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)
En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución, incluyendo un control cuidadoso más frecuente de la presión arterial, especialmente con la dosis máxima al día de Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg.
En pacientes de edad avanzada el aumento de la dosis debe realizarse con precaución (ver secciones 4.4 y
5.2) .
Se dispone de muy pocos datos sobre el uso de Balzak Plus en pacientes de 75 años o mayores. Se recomienda precaución extrema, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial.
Insuficiencia renal
La dosis máxima en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 -60 ml/min) es Balzak Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg, dada la limitada experiencia con la dosis de 40 mg de olmesartán medoxomilo en este grupo de pacientes.
Se aconseja una monitorización de las concentraciones séricas de potasio y creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Balzak Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Balzak Plus debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.4 y
5.2) .
En pacientes con insuficiencia hepática moderada la dosis máxima no debe superar Balzak Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg una vez al día. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal en pacientes con insuficiencia hepática.
Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con alteración de la función hepática y no se han establecido recomendaciones de la dosificación. Por consiguiente, Balzak Plus se debe administrar con precaución en estos pacientes. La farmacocinética de amlodipino no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática, amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja y el ajuste de dosis se debe hacer lentamente.
El uso de Balzak Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2), así como en colestasis u obstrucción biliar (ver sección 4.3).
Población pediátrica
Balzak Plus no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
4.2.2 Forma de administración
El comprimido se debe tragar con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). El comprimido no se debe masticar y se debe tomar a la misma hora cada día.
Balzak Plus se puede tomar con o sin alimentos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de dihidropiridina, o a sustancias derivadas de sulfonamida (hidroclorotiazida es un derivado de sulfonamida), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Insuficiencia renal grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.
Insuficiencia hepática grave, colestasis y trastornos biliares obstructivos (ver sección 5.2).
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
El uso concomitante de Balzak Plus con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
Debido al componente amlodipino, Balzak Plus está contraindicado en pacientes con:
- Shock (incluyendo shock cardiogénico).
- Hipotensión grave.
- Obstrucción del conducto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la aorta de alto grado).
- Insuficiencia cardiaca inestable hemodinámicamente, después de infarto agudo de miocardio.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con hipovolemia o depleción de sodio:
Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, como resultado de un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Se recomienda corregir estos trastornos antes de administrar Balzak Plus, o una supervisión médica al comienzo del tratamiento.
Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona:
En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda.
Hipertensión renovascular:
El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria renal en caso de un único riñón funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Insuficiencia renal y trasplante de riñón:
Se recomienda realizar controles periódicos de las concentraciones séricas de potasio y creatinina cuando Balzak Plus se utilice en pacientes con insuficiencia renal.
No se recomienda el uso de Balzak Plus en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.2, 4.3, 5.2).
En pacientes con insuficiencia renal se puede producir azoemia asociada a los diuréticos tiazídicos. Si se evidencia una insuficiencia renal progresiva, debe reevaluarse cuidadosamente el tratamiento, considerando la interrupción de la terapia con diuréticos.
No se dispone de experiencia en la administración de Balzak Plus a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente o a pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (aclaramiento de creatinina < 12 ml/min).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones
4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Insuficiencia hepática:
La exposición a amlodipino y olmesartán medoxomilo es mayor en los pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Además, las pequeñas alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrolitos durante la terapia con tiazidas pueden precipitar un coma hepático en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva.
Se debe tener precaución cuando se administra Balzak Plus en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis máxima de olmesartán medoxomilo no debe exceder de 20 mg (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia hepática, amlodipino deberá iniciarse con la dosis más baja del rango y debe ser usado con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis.
El uso de Balzak Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, colestasis u obstrucción biliar (ver sección 4.3).
Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva:
Debido al componente amlodipino de Balzak Plus, al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Aldosteronismo primario:
Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Balzak Plus en dichos pacientes.
Efectos metabólicos y endocrinos:
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina o de los antidiabéticos orales en pacientes diabéticos (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente.
Los incrementos de los niveles de colesterol y de triglicéridos son reacciones adversas asociadas al tratamiento con diuréticos tiazídicos.
El tratamiento tiazídico puede producir hiperuricemia o precipitar el desarrollo de gota en algunos pacientes.
Desequilibrio electrolítico:
Al igual que en todos los casos en los que el paciente recibe terapia diurética, se deberán efectuar determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos de advertencia de desequilibrio hidroelectrolítico son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales, como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).
El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan diuresis excesiva, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).
Por el contrario, se puede producir hiperpotasemia, debido al antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) a causa del componente olmesartán medoxomilo de Balzak Plus, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca, y diabetes mellitus. Se recomienda realizar un control cuidadoso de los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo. La administración concomitante de Balzak Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos, que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina), debe realizarse con precaución (ver sección 4.5) y con un control frecuente de los niveles de potasio.
No hay evidencia de que olmesartán medoxomilo reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloruros generalmente es leve y normalmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio en orina y causar una elevación ligera e intermitente de los niveles de calcio en suero, en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. El tratamiento con tiazidas se debe interrumpir antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea.
Las tiazidas incrementan la excreción en orina de magnesio, lo cual puede dar lugar a hipomagnesemia. Durante el tiempo caluroso puede producirse hiponatremia dilucional en pacientes que presentan edemas. Litio:
Al igual que con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no se recomienda el uso concomitante de Balzak Plus y litio (ver sección 4.5).
Insuficiencia cardiaca:
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se deben prever cambios en la función renal en individuos susceptibles.
En pacientes con insuficiencia cardiaca grave, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución. En un estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases III y IV de la NYHA), la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (ver sección 5.1). Los antagonistas de los canales de calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.
Enteropatía tipo esprúe:
Con una frecuencia muy rara se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso considerable en pacientes que toman olmesartán tras pocos meses o hasta años después de haber iniciado el tratamiento, posiblemente causada por una reacción de hipersensibilidad localizada de aparición retardada. En las biopsias intestinales de pacientes se observó, a menudo, atrofia de las vellosidades. Si un paciente
desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán, y en ausencia de otras etiologías aparentes, el tratamiento con olmesartán debe ser interrumpido inmeditamente y no debe ser reiniciado. Si la diarrea no mejora después de una semana de la interrupción, debería considerarse un mayor asesoramiento por especialistas (ej. un gastroenterolólogo).
Embarazo:
No se debe iniciar tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, que tengan un perfil de seguridad establecido para usar durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica (ver secciones 4.3 y 4.6).
Población pediátrica:
Balzak Plus no está indicado en niños y adolescentes menores de 18 años.
Pacientes de edad avanzada:
En los pacientes de edad avanzada, el incremento de la dosis se debe realizar con precaución (ver sección 5.2).
Fotosensibilidad:
Se han descrito reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se produce reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento con Balzak Plus se recomienda interrumpir el tratamiento. Si se considera necesario continuar con la administración del diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a rayos UVA artificiales.
Otros:
Al igual que ocurre con cualquier medicamento antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con antecedentes previos.
Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Al igual que ocurre con todos los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otra raza, no obstante, este efecto no se ha observado en uno de los tres ensayos clínicos con Balzak Plus que incluían pacientes de raza negra (30%), ver también sección 5.1.
Uso en deportistas:
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
interacciones potenciales relacionadas con la combinación Balzak Plus:
Uso concomitante no recomendado
Litio:
Se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y, raramente, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, y como consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Balzak Plus y litio (ver sección 4.4). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.
Uso concomitante con precaución
Baclofeno:
Puede potenciar el efecto antihipertensivo.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos:
Los AINE (por ejemplo, ácido acetilsalicilico (> 3g/día), inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
En algunos pacientes con la función renal comprometida (por ejemplo: pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal comprometida) la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclo-oxigenasa puede producir un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y, posteriormente de forma periódica.
Uso concomitante a tener en cuenta
Amifostina:
Puede potenciar el efecto antihipertensivo.
Otros agentes antihipertensivos:
El efecto reductor de la presión arterial de Balzak Plus puede incrementarse con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.
Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:
Pueden potenciar la hipotensión ortostática.
Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo:
Uso concomitante no recomendado
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén:
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de
acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:
El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina, inhibidores de la ECA) pueden aumentar el potasio sérico (ver sección 4.4). Si un medicamento que afecta al potasio tiene que prescribirse en combinación con Balzak Plus, se aconseja monitorizar los niveles séricos de potasio.
Información adicional
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:
La administración concomitante con colesevelam hidrocloruro, agente secuestrador de ácidos biliares, reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática máxima de olmesartán y reduce el t1/2. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro, disminuyó el efecto de la interacción de los medicamentos. Se debe considerar la administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 5.2).
Se observó una reducción modesta de la biodisponibilidad de olmesartán tras el tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio).
Olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de warfarina, ni sobre la farmacocinética de digoxina.
La administración conjunta de olmesartán medoxomilo y pravastatina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cada componente en sujetos sanos.
Olmesartán no produjo efectos inhibitorios in vitro clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y no tuvo o fue mínimo el efecto inductor sobre la actividad del citocromo P450 de rata. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriormente citadas.
Interacciones potenciales relacionadas con el componente amlodipino:
Uso concomitante con precaución
Efectos de otros medicamentos sobre amlodipino Inhibidores CYP3A4:
El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. El efecto clínico de estas variaciones en la farmacocinética puede ser más pronunciado en los pacientes de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.
Inductores CYP3A4
No hay datos disponibles en relación al efecto de los inductores CYP3A4 sobre amlodipino. La administración concomitante con inductores CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum)
puede disminuir las concentraciones plasmáticas de amlodipino. Amlodipino se debe usar con precaución junto con inductores CYP3A4.
No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto hipotensor.
Dantroleno (infusión): En animales, tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso, se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales de calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.
Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos:
El efecto reductor de la presión arterial de amlodipino se adiciona al efecto reductor de la presión arterial de otros medicamentos antihipertensivos.
En estudios de interacción clínica, amlodipino no tuvo efecto sobre la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina
Simvastatina: la administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento de un 77% en la exposición a simvastatina comparado con simvastatina sola. En pacientes tratados con amlodipino, el límite de la dosis de simvastatina es de 20 mg al día.
Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:
Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:
El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida (ver sección 4.4) puede ser potenciado por la administración conjunta de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (por ejemplo, otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.
Uso concomitante con precaución
Sales de calcio:
Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a una disminución de la excreción. Si se prescriben suplementos de calcio, debe controlarse el calcio sérico y ajustar convenientemente la dosis de calcio.
Resinas colestiramina y colestipol:
La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.
Glucósidos digitálicos:
La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitálicos.
Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio:
Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Balzak Plus con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (por
ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos (incluyendo algunos antiarrítmicos) que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipopotasemia un factor de predisposición para torsades de pointes (taquicardia ventricular):
-Antiarrítmicos de Clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
-Antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
- Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
- Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.)
Relajantes no despolarizantes de la musculatura esquelética (por ejemplo, tubocurarina):
El efecto de los relajantes no despolarizantes de la músculatura esquelética puede ser potenciado por hidroclorotiazida.
Fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno):
Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Antidiabéticos (orales e insulina):
El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).
Metformina:
La metformina debe ser usada con precaución, debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional por hidroclorotiazida.
Betabloqueantes y diazóxido:
El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.
Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina):
El efecto de las aminas presoras puede ser disminuido.
Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y alopurinol):
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico del ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Amantadina:
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato):
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Salicilatos:
En caso de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.
Metildopa:
Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Ciclosporina:
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de sus complicaciones como la gota.
Tetraciclinas:
La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclinas. Probablemente, esta interacción no es aplicable a doxiciclina
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
El uso de Balzak Plus está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4). Dado los efectos que tienen los componentes individuales de esta combinación sobre el embarazo, no se recomienda el uso de Balzak Plus durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4).
Olmesartán medoxomilo
No se recomienda el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos, respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo, no han sido concluyentes; no obstante, no se puede excluir un pequeño incremento del riesgo. Mientras no haya datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, que tengan un perfil de seguridad establecido para usar durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con bloqueantes de los receptores de la angiotensina. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica.
Es conocido que la exposición a la terapia con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce toxicidad fetal en el ser humano (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).
Si se ha producido exposición a antagonistas de los receptores de la angiotensina II desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo.
Los niños cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II deben ser cuidadosamente observados por si se presenta hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base a los mecanismos de acción farmacológicos de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placenta y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteración del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no se debe usar en edema gestacional, hipertensión gestacional o pre-eclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida no se debe usar para hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras, en las que no se pueden usar otros tratamientos.
Amlodipino
Los datos sobre un número limitado de embarazos expuestos no indican que amlodipino u otros antagonistas de los receptores de calcio tengan un efecto nocivo sobre la salud del feto. Sin embargo, puede haber un riesgo de retraso en el parto.
4.6.2 Lactancia
No se recomienda Balzak Plus durante la lactancia, debido a que no se dispone de información relativa al uso de Balzak Plus durante la misma, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en la lactancia de los recién nacidos o de niños prematuros.
Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes. No obstante, se desconoce si olmesartán se excreta en la leche humana. Se desconoce si amlodipino se excreta en la leche materna. Bloqueantes de los canales de calcio similares, del tipo dihidropiridinas, se excretan en la leche materna.
Hidroclorotiazida se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades. Las tiazidas a dosis elevadas producen diuresis intensa y pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Balzak Plus durante la lactancia. Si se toma Balzak Plus durante la lactancia la dosis debe ser lo más baja posible.
4.6.3 Fertilidad
En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides.
Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron reacciones adversas en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos, dolor de cabeza, náuseas o fatiga, y que estos síntomas pueden deteriorar la capacidad para reaccionar. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie ámenlos y pfoouctos saltaros
4.8 Reacciones adversas
Se ha evaluado la seguridad de Balzak Plus en ensayos clínicos en 7.826 pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida.
En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas procedentes de los ensayos clínicos, de los estudios de seguridad post-autorización y de las notificaciones espontáneas para Balzak Plus, así como para los componentes individuales olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida, en base al perfil de seguridad conocido de los componentes individuales.
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con Balzak Plus son edema periférico, cefalea y mareo.
Se ha utilizado la terminología siguiente para clasificar la aparición de las reacciones adversas:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas con Balzak Plus y los componentes individuales
|
MedDRA Clasificación por órganos y sistemas |
Reacciones adversas |
Frecuencia | |||
|
BALZAK PLUS |
Olmesartán |
Amlodipino |
HCTZ | ||
|
Infecciones e infestaciones |
Infección del tracto respiratorio superior |
Frecuente | |||
|
Nasofaringitis |
Frecuente | ||||
|
Infección del tracto urinario |
Frecuente |
Frecuente | |||
|
Sialoadenitis |
Rara | ||||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia |
Muy rara |
Rara | ||
|
T rombocitopenia |
Poco frecuente |
Muy rara |
Rara | ||
|
Depresión de la médula ósea |
Rara | ||||
|
Neutropenia/ Agranulocitosis |
Rara | ||||
|
Anemia hemolítica |
Rara | ||||
|
Anemia aplástica |
Rara | ||||
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Reacción anafiláctica |
Poco frecuente | |||
|
Hipersensibilidad al medicamento |
Muy rara | ||||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hiperpotasemia |
Poco frecuente |
Rara | ||
|
Hipopotasemia |
Poco frecuente |
Frecuente | |||
|
Anorexia |
Poco frecuente | ||||
|
Glucosuria |
Frecuente | ||||
|
Hipercalcemia |
Frecuente | ||||
|
Hiperglucemia |
Muy rara |
Frecuente | |||
|
Hipomagnesemia |
Frecuente | ||||
|
Hiponatremia |
Frecuente | ||||
|
Hipocloremia |
Frecuente | ||||
|
Hipertrigliceridemia |
Frecuente |
Muy frecuente | |||
|
Hipercolesterolemia |
Muy frecuente | ||||
|
Hiperuricemia |
Frecuente |
Muy frecuente | |||
|
Alcalosis hipoclorémica |
Muy rara | ||||
|
Hiperamilasemia |
Frecuente | ||||
|
Trastornos psiquiátricos |
Estado confusional |
Rara |
Frecuente | ||
|
Depresión |
Poco frecuente |
Rara | |||
|
Apatía |
Rara | ||||
|
Irritabilidad |
Poco frecuente | ||||
|
Inquietud |
Rara | ||||
|
Cambios de humor incluyendo ansiedad) |
Poco frecuente | ||||
|
Alteraciones del sueño incluyendo insomnio) |
Poco frecuente |
Rara | |||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Mareo |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
|
Cefalea |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
Rara | |
|
Mareo postural |
Poco frecuente | ||||
|
Presíncope |
Poco frecuente |
|
Disgeusia |
Poco frecuente | ||||
|
Hipertonía |
Muy rara | ||||
|
Hipoestesia |
Poco frecuente | ||||
|
Parestesia |
Poco frecuente |
Rara | |||
|
Neuropatía periférica |
Muy rara | ||||
|
Somnolencia |
Frecuente | ||||
|
Síncope |
Poco frecuente | ||||
|
Convulsiones |
Rara | ||||
|
Pérdida de apetito |
Poco frecuente | ||||
|
Temblor |
Poco frecuente | ||||
|
Trastornos oculares |
Trastorno visual (incluyendo diplopía, visión borrosa) |
Poco frecuente |
Rara | ||
|
Disminución de lagrimeo |
Rara | ||||
|
Empeoramiento de la miopía |
Poco frecuente | ||||
|
Xantopsia |
Rara | ||||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigo |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
Rara | |
|
Tinnitus |
Poco frecuente | ||||
|
Trastornos cardiacos |
Palpitaciones |
Frecuente |
Poco frecuente | ||
|
Taquicardia |
Poco frecuente | ||||
|
Infarto de miocardio |
Muy rara | ||||
|
Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) |
Muy rara |
Rara | |||
|
Angina de pecho |
Poco frecuente |
Poco frecuente (incluyendo agravamiento de la angina de pecho). | |||
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión |
Frecuente |
Rara |
Poco frecuente | |
|
Sofocos |
Poco frecuente |
Frecuente |
|
Hipotensión ortostática |
Poco frecuente | ||||
|
Vasculitis (incluyendo angeítis necrotizante) |
Muy rara |
Rara | |||
|
Trombosis |
Rara | ||||
|
Embolismo |
Rara | ||||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos |
Poco frecuente |
Frecuente |
Muy rara | |
|
Bronquitis |
Frecuente | ||||
|
Disnea |
Poco frecuente |
Rara | |||
|
Faringitis |
Frecuente | ||||
|
Rinitis |
Frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Pneumonía intersticial aguda |
Rara | ||||
|
Distres respiratorio |
Poco frecuente | ||||
|
Edema pulmonar |
Rara | ||||
|
Trastornos gastrointestinales |
Diarrea |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente | |
|
Náuseas |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente | |
|
Estreñimiento |
Frecuente |
Frecuente | |||
|
Sequedad de boca |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Dolor abdominal |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente | ||
|
Alteración de los hábitos del intestino incluyendo diarrea y estreñimiento) |
Poco frecuente | ||||
|
Meteorismo |
Frecuente | ||||
|
Dispepsia |
Frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Gastritis |
Muy rara | ||||
|
Irritación gástrica |
Frecuente | ||||
|
Gastroenteritis |
Frecuente | ||||
|
Hiperplasia gingival |
Muy rara | ||||
|
Ileo paralítico |
Muy rara | ||||
|
Pancreatitis |
Muy rara |
Rara | |||
|
Vómitos |
Poco |
Poco frecuente |
Frecuente |
|
frecuente | |||||
|
Enteropatía tipo esprúe (ver sección 4.4) |
Muy rara | ||||
|
Trastornos hepatobiliares |
Hepatitis |
Muy rara | |||
|
Ictericia (ictericia colestática intrahepática) |
Muy rara |
Rara | |||
|
Colecistitis aguda |
Rara | ||||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia |
Poco frecuente | |||
|
Angioedema |
Rara |
Muy rara | |||
|
Dermatitis alérgica |
Poco frecuente | ||||
|
Eritema multiforme |
Muy rara | ||||
|
Eritema |
Poco frecuente | ||||
|
Reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo |
Rara | ||||
|
Exantema |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Dermatitis exfoliativa |
Muy rara | ||||
|
Hiperhidrosis |
Poco frecuente | ||||
|
Reacciones de fotosensibilidad |
Muy rara |
Poco frecuente | |||
|
Prurito |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
Poco frecuente | ||
|
Púrpura |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Edema de Quincke |
Muy rara | ||||
|
Erupción |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
Poco frecuente | ||
|
Reactivación de lupus eritematoso cutáneo |
Rara | ||||
|
Necrolisis epidérmica tóxica |
Rara | ||||
|
Decoloración de la piel |
Poco frecuente | ||||
|
Síndrome de Stevens-Johnson |
Muy rara | ||||
|
Urticaria |
Poco frecuente |
Muy rara |
Poco frecuente |
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medieamentos y Sfoouctos sarttanos
|
Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conjuntivo |
Espasmo muscular |
Frecuente |
Rara |
Poco frecuente | |
|
Inflamación de las articulaciones |
Frecuente | ||||
|
Debilidad muscular |
Poco frecuente |
Rara | |||
|
Inflamación de los tobillos |
Frecuente | ||||
|
Artralgia |
Poco frecuente | ||||
|
Artritis |
Frecuente | ||||
|
Dolor de espalda |
Frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Paresia |
Rara | ||||
|
Mialgia |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Dolor óseo |
Frecuente | ||||
|
Trastornos renales y urinarios |
Polaquiuria |
Frecuente | |||
|
Aumento de la frecuencia miccional |
Poco frecuente | ||||
|
Insuficiencia renal aguda |
Rara | ||||
|
Hematuria |
Frecuente | ||||
|
Trastorno de la micción |
Poco frecuente | ||||
|
Nocturia |
Poco frecuente | ||||
|
Nefritis intersticial |
Rara | ||||
|
Insuficiencia renal |
Rara |
Rara | |||
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Disfunción eréctil |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Ginecomastia |
Poco frecuente | ||||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia |
Frecuente |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Edema periférico |
Frecuente |
Frecuente | |||
|
Fatiga |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente | ||
|
Dolor torácico |
Frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Fiebre |
Rara |
|
Síntomas de tipo gripal |
Frecuente | ||||
|
Letargia |
Rara | ||||
|
Malestar |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Edema |
Frecuente | ||||
|
Dolor |
Frecuente |
Poco frecuente | |||
|
Edema facial |
Poco frecuente | ||||
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de creatinina en sangre |
Frecuente |
Rara |
Frecuente | |
|
Aumento de urea en sangre |
Frecuente |
Frecuente |
Frecuente | ||
|
Aumento de ácido úrico en sangre |
Frecuente | ||||
|
Disminución de potasio en sangre |
Poco frecuente | ||||
|
Aumento de gamma glutamil transferasa |
Poco frecuente | ||||
|
Aumento de alanina aminotransferasa |
Poco frecuente | ||||
|
Aumento de aspartato aminotransferasa |
Poco frecuente | ||||
|
Elevación de enzimas hepáticas |
Frecuente |
Muy raras (sobre todo en casos de colestasis) | |||
|
Aumento de creatina fosfoquinasa |
Frecuente | ||||
|
Disminución de peso |
Poco frecuente | ||||
|
Aumento de peso |
Poco frecuente |
Se han notificado casos aislados de rabdomiolisis en asociación temporal con la toma de bloqueantes de los receptores de angiotensina II. Se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal en pacientes tratados con amlodipino.
Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o a partir de la experiencia postcomercialización con una combinación a dosis fija de olmesartán medoxomilo y amlodipino y no notificadas para Balzak Plus, olmesartán medoxomilo en monoterapia o amlodipino en monoterapia o notificadas con mayor frecuencia con la combinación doble (Tabla 2):
|
Tabla 2: Combinación de olmesartán medoxomilo y amlodipino | ||
|
Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Rara |
Hipersensibilidad al medicamento |
|
Trastornos gastrointestinales |
Poco frecuente |
Dolor del tracto superior abdominal |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Poco frecuente |
Disminución de la libido |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración |
Frecuente |
Edema depresible |
|
Poco frecuente |
Letargia | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Poco frecuente |
Dolor en las extremidades |
Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o a partir de la experiencia postcomercialización con una combinación a dosis fija de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida y no notificadas para Balzak Plus, olmesartán medoxomilo en monoterapia o hidroclorotiazida en monoterapia o notificadas con mayor frecuencia con la combinación doble (Tabla 3):
|
Tabla 3: Combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida | ||
|
Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Rara |
Alteraciones de la conciencia (como pérdida de conciencia) |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Poco frecuente |
Eczema |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo |
Poco frecuente |
Dolor en las extremidades |
|
Exploraciones complementarias |
Rara |
Pequeñas disminuciones de los valores medios de hemoglobina y hematocrito |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
Síntomas
La dosis máxima de Balzak Plus es 40 mg/10 mg/25 mg una vez al día. No hay información acerca de sobredosis con Balzak Plus en el hombre. El efecto más probable de sobredosificación con Balzak Plus es hipotensión
Las manifestaciones más probables de la sobredosis con olmesartán medoxomilo son hipotensión y taquicardia; también se podría producir bradicardia en caso de estimulación parasimpática (vagal).
La sobredosis con amlodipino puede conducir a una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente una taquicardia refleja. Se ha notificado hipotensión sistémica marcada y potencialmente prolongada, incluyendo shock con resultado de muerte.
La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de la sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmias cardiacas acentuadas, asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos.
Tratamiento
En caso de sobredosis con Balzak Plus el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas dependen del tiempo que haya transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas.
Si la ingesta es reciente, se puede considerar el lavado gástrico. En individuos sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingesta de amlodipino ha demostrado que puede reducir considerablemente la absorción de amlodipino.
La hipotensión clínicamente significativa, debido a una sobredosis con Balzak Plus, requiere el apoyo activo del sistema cardiovascular, incluyendo la monitorización estrecha del corazón y de la función pulmonar, elevación de las extremidades, y control del volumen circulante y de la excreción de orina. Un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de utilidad para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.
Se deben controlar con frecuencia los electrolitos y la creatinina en suero. Si se produce hipotensión se colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y líquidos.
Como amlodipino está altamente unido a proteínas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno. No hay información sobre la dializabilidad de olmesartán o hidroclorotiazida.
No se ha establecido el grado de eliminación de olmesartán e hidroclorotiazida mediante diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico:
Antagonistas de la angiotensina II, bloqueantes de los canales del calcio y diuréticos.
Código ATC: C09DX03.
Balzak Plus es una combinación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, olmesartán medoxomilo, un bloqueante de los canales del calcio, amlodipino besilato, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, disminuyendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.
Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo ATi) activo por vía oral. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel fundamental en la fisiopatología de la hipertensión. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictor y secretor de aldosterona de la angiotensina II mediante el bloqueo de su unión al receptor AT1 en los tejidos, incluyendo la musculatura lisa vascular y la glándula suprarrenal. La acción de olmesartán es independiente del origen o la ruta de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (AT1) produce aumento de los niveles plasmáticos de renina y de las concentraciones de angiotensina I y II, y disminución de las concentraciones plasmáticas de aldosterona.
En hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una disminución dosis-dependiente y de larga duración de la presión arterial. No hay indicios de hipotensión tras la primera dosis, ni de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado, ni de efecto hipertensivo de rebote tras la interrupción del tratamiento.
La administración una vez al día de olmesartán medoxomilo proporciona una disminución eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas. La administración una vez al día produjo una disminución de la presión arterial similar a la de la administración dos veces al día con la misma dosis total diaria.
Con el tratamiento continuado, las reducciones máximas de la presión arterial se alcanzaron tras 8 semanas de tratamiento, si bien el efecto reductor de la presión arterial ya fue evidente después de 2 semanas de tratamiento.
El efecto de olmesartán medoxomilo sobre la mortalidad y morbilidad no es todavía conocido.
El estudio “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) realizado en 4.447 pacientes con diabetes tipo 2, normoalbuminuria y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, investigó si el tratamiento con olmesartán podría retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un seguimiento de una duración media de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo junto con otros agentes antihipertensivos, exceptuando los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II.
El estudio demostró, para la variable principal, una reducción significativa del riesgo en el tiempo de aparición de microalbuminuria a favor de olmesartán. Después del ajuste por diferencia de la presión arterial esta reducción del riesgo ya no era estadísticamente significativa. El 8,2% (178 de 2.160) de los pacientes en el grupo olmesartán y el 9,8% (210 de 2.139) en el grupo placebo desarrollaron microalbuminuria.
Para las variables secundarias compuestas, se produjeron acontecimientos cardiovasculares en 96 pacientes (4,3%) con olmesartán y en 94 pacientes (4,2%) con placebo. La incidencia de mortalidad cardiovascular fue mayor en el tratamiento con olmesartán comparado con placebo (15 pacientes (0,7%) frente a 3 pacientes (0,1%)), a pesar de las tasas similares de accidente cerebrovascular no letal (14 pacientes (0,6%) frente a 8 pacientes (0,4%)), infarto de miocardio no letal (17 pacientes (0,8%) frente a 26 pacientes (1,2%)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5%) frente a 12 pacientes (0,5%)). La mortalidad global con olmesartán fue mayor numéricamente (26 pacientes (1,2%) frente a 15 pacientes (0,7%)), debida principalmente a un mayor número de acontecimientos cardiovasculares letales.
El estudio “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) investigó los efectos de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados japoneses y chinos con diabetes tipo 2 y nefropatía manifiesta. Durante un
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenta esparto» de medie amentos y productos saltaros
seguimiento medio de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo, junto con otros agentes antihipertensivos, incluyendo IECAs.
La variable principal compuesta (tiempo hasta aparición del primer evento de duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal y muerte por cualquier causa) se produjo en 116 pacientes en el grupo de olmesartán (41,1%) y 129 pacientes en el grupo placebo (45,4%) (HR: 0,97 (95% CI: 0,75 a 1,24); p=0,791). La variable cardiovascular secundaria compuesta se presentó en 40 pacientes tratados con olmesartán (14,2%) y 53 pacientes tratados con placebo (18,7%). Esta variable cardiovascular secundaria compuesta incluyó muerte cardiovascular en 10 (3,5%) pacientes que recibieron olmesartán frente a 3 (1,1%) que recibieron placebo, la mortalidad global en 19 (6,7%) frente a 20 (7,0%), el accidente cerebrovascular no letal en 8 (2,8%) frente a 11 (3,9%) y el infarto de miocardio no letal en 3 (1,1%) frente a 7 (2,5%), respectivamente.
El componente amlodipino de Balzak Plus es un bloqueante de los canales de calcio que inhibe el flujo transmembrana de los iones calcio, mediante los canales tipo L dependientes de voltaje sobre el corazón y músculo liso. Los datos experimentales indican que amlodipino se une a ambos lugares de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Amlodipino es relativamente selectivo de los vasos, con un efecto mayor sobre la musculatura lisa vascular que sobre las células del músculo cardiaco. El efecto antihipertensivo de amlodipino deriva de un efecto relajante directo sobre el músculo liso arterial, lo que conduce a una disminución de la resistencia periférica y, por tanto, de la presión arterial.
En los pacientes hipertensos, amlodipino produce una reducción de la presión arterial dosis-dependiente, de larga duración. No se han comunicado casos de hipotensión tras la primera dosis, de taquifilaxias durante el tratamiento a largo plazo, o de hipertensión de rebote tras la interrupción de la terapia.
Tras la administración de dosis terapéuticas a los pacientes con hipertensión, amlodipino produce una reducción efectiva de la presión arterial en la posición supina, sedestación y bipedestación. El uso crónico de amlodipino no está asociado con cambios significativos en la frecuencia cardiaca, o los niveles de catecolaminas plasmáticas. En los pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino reducen la resistencia vascular renal y aumentan la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal eficaz, sin modificar la fracción de filtración o proteinuria.
Estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardiaca, y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA, han mostrado que amlodipino no produjo deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y signos y sintomatología clínica.
En un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV de la NYHA, que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se ha demostrado que amlodipino no produjo un incremento del riesgo de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.
En un estudio controlado con placebo, a largo plazo, de seguimiento (PRAISE 2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV de la NYHA, sin síntomas clínicos o hallazgos objetivos que sugirieran enfermedad isquémica subyacente con dosis estables de inhibidores de la ECA, digital y diuréticos, se observó que amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad cardiovascular. En este estudio, el tratamiento con amlodipino se asoció con un aumento de notificaciones de edema pulmonar, a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de fallo cardiaco comparado con placebo.
Se realizó el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), de morbimortalidad, doble ciego y aleatorizado, donde se compararon los nuevos tratamientos: 2,510 mg/día de amlodipino (bloqueante de los canales del calcio) o 10-40 mg/día de lisinopril (inhibidor de ECA) como tratamientos de primera línea frente a un diurético tiazídico, 12,5-25 mg/día de clortalidona, en hipertensión leve a moderada.
Se aleatorizó y se siguió un total de 33.357 pacientes de 55 años o mayores durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor adicional de riesgo de cardiopatía coronaria, incluyendo: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previos (> 6 meses antes de la inclusión) u otras enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas documentadas (en total 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiograma (20,9%), tabaquismo actual (21,9%).
La variable principal era una combinación de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No hubo diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98 IC 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Entre los objetivos secundarios, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinada compuesta) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% frente a 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25-1,52] p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona (RR 0,96 IC 95% [0,89-1,02], p = 0,20).
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce completamente. Las tiazidas afectan al mecanismo de la reabsorción tubular renal de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, con los consecuentes aumentos de pérdidas de potasio y bicarbonato en orina, y disminución de potasio en suero. La unión renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto, la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II tiende a contrarrestar la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos. Tras la administración de hidroclorotiazida la diuresis comienza a las 2 horas aproximadamente y el efecto máximo se alcanza en unas 4 horas, mientras que la acción dura de 6 a 12 horas aproximadamente.
Estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida en monoterapia reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
Resultados de los Ensayos Clínicos
En un ensayo de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en 2.492 pacientes (67% pacientes caucásicos), el tratamiento con Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg produjo reducciones significativamente mayores en la presión arterial diastólica y sistólica, que el tratamiento con cualquiera de las combinaciones dobles correspondientes, olmesartán medoxomilo 40 mg y 10 mg de amlodipino, olmesartán medoxomilo 40 mg más hidroclorotiazida 25 mg y amlodipino 10 mg más hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.
El efecto reductor adicional de la presión arterial de Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg en comparación con las combinaciones dobles análogas fue entre -3,8 y -6,7 mm Hg para la presión arterial diastólica en sedestación, y entre -7,1 y -9,6 mm Hg para la presión arterial sistólica en sedestación y se produjo en las 2 primeras semanas.
Las proporciones de pacientes que alcanzaron el objetivo de presión arterial (<140/90 mmHg para pacientes no diabéticos y <130/80 mmHg para pacientes diabéticos) en la semana 12 osciló entre el 34,9% al 46,6% para los grupos de tratamiento de la combinación doble en comparación con el 64,3% para Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg.
En un segundo ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en 2.690 pacientes (99,9% caucásicos), el tratamiento con Balzak Plus (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) produjo reducciones significativamente mayores en las presiones diastólica y sistólica en comparación con las correspondientes a las combinaciones dobles, 20 mg de olmesartán medoxomilo más 5 mg de amlodipino, 40 mg de olmesartán medoxomilo más 5 mg de amlodipino y 40 mg de olmesartán medoxomilo más 10 mg de amlodipino, respectivamente, tras 10 semanas de tratamiento.
El efecto hipotensor adicional de Balzak Plus comparado con las correspondientes combinaciones dobles estuvo entre -1,3 y -1,9 mmHg para la presión diastólica en sedestación y entre -2,7 y -4,9 mmHg para la presión sistólica en sedestación.
La proporción de pacientes que alcanzaron los objetivos de presión arterial (< 140/90 mmHg en pacientes no diabéticos y < 130/80 mmHg en pacientes diabéticos) en la semana 10 osciló desde el 42,7% al 49,6% en los grupos de tratamiento con la combinación doble, comparada con el 52,4% al 58,8% con Balzak Plus.
En un estudio aleatorizado, doble-ciego, de tratamiento añadido en 808 pacientes (99,9% pacientes caucásicos) no controlados de forma adecuada tras 8 semanas de tratamiento con la combinación doble de 40 mg de olmesartán más 10 mg de amlodipino, el tratamiento con Balzak Plus produjo una reducción numérica adicional de la presión arterial en sedestación de entre -1,8/-1,0 mmHg cuando se trataron con Balzak Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg y una reducción adicional estadísticamente significativa de la presión arterial en sedestación de -3,6/-2,8 mm Hg cuando se trataron con Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg en comparación con la combinación doble de 40 mg de olmesartán medoxomilo más 10 mg de amlodipino.
El tratamiento con la terapia de combinación triple Balzak Plus 40 mg/10 mg/25 mg produjo un porcentaje mayor, estadísticamente significativo, de pacientes que alcanzaron su objetivo de presión arterial en comparación con la terapia de combinación doble de 40 mg de olmesartán medoxomilo más 10 mg de amlodipino (41,3% frente a 24,2%); mientras que el tratamiento con la terapia de combinación triple Balzak Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg produjo un porcetaje numéricamente superior de pacientes que alcanzaron su objetivo de presión arterial en comparación con la terapia de combinación doble de 40 mg de olmesartán medoxomilo más 10 mg de amlodipino (29,5% frente a 24,2%) en pacientes que no estaban controlados adecuadamente con la terapia de combinación doble.
El efecto antihipertensivo de Balzak Plus fue similar independientemente de la edad y sexo, y fue también similar en pacientes con y sin diabetes.
Otra, información:
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos.
La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La administración concomitante de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cada componente en sujetos sanos.
Tras la administración oral de Balzak Plus en adultos sanos normales, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida se alcanzan entorno a 1,5 a 3 horas, 6 a 8 horas y 1,5 a 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida a partir de Balzak Plus son los mismos que cuando se administra una combinación doble a dosis fija de olmesartán medoxomilo y amlodipino, junto con comprimidos que contienen sólo hidroclorotiazida, o cuando se administra una combinación doble a dosis fija de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, junto con comprimidos que contienen sólo amlodipino, con las mismas dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de Balzak Plus.
Olmesartán medoxomilo:
Absorción y distribución:
Olmesartán medoxomilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción por el tracto gastrointestinal. No se ha detectado olmesartán medoxomilo sin metabolizar ni ninguna fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en plasma o en heces. La biodisponibilidad absoluta media de los comprimidos de olmesartán fue del 25,6%.
La concentración plasmática máxima (Cmax) media de olmesartán se alcanza aproximadamente a las horas tras la administración oral de olmesartán medoxomilo y las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan de forma lineal al aumentar las dosis orales únicas hasta aproximadamente 80 mg.
Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olmesartán en función del sexo.
Olmesartán presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas (99,7%), pero son escasas las potenciales interacciones clínicamente relevantes por desplazamiento de la fijación a proteínas entre
olmesartán y otros principios activos administrados conjuntamente que presentan una elevada fijación a proteínas (lo cual se confirma por la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El grado de unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16 - 29 L).
Biotransformación y eliminación:
El aclaramiento plasmático total de olmesartán fue 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se excretó en orina un 10 - 16% de la radioactividad administrada (en su mayor parte a las 24 horas de la administración de la dosis), y el resto de la radioactividad recuperada se excretó en heces. En función de la disponibilidad sistémica del 25,6%, se puede calcular que la cantidad absorbida de olmesartán, se depura tanto por excreción renal (aproximadamente el 40%) como por excreción hepatobiliar (aproximadamente el 60%). Toda la radioactividad recuperada correspondió a olmesartán. No se detectó ningún otro metabolito significativo. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que una gran proporción de olmesartán se excreta por vía biliar, el uso en pacientes con obstrucción biliar está contraindicado (ver sección 4.3).
La semivida de eliminación terminal de olmesartán estuvo comprendida entre 10 y 15 horas tras la administración oral de dosis múltiples. El estado de equilibrio estacionario se alcanzó entre los 2 y 5 días tras las primeras dosis, y no se observó acumulación tras 14 días de administración repetida. El aclaramiento renal fue aproximadamente de 0,5 - 0,7 L/h y fue independiente de la dosis.
Interacciones con medicamentos
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:
La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3.750 mg de colesevelam hidrocloruro en sujetos sanos, dio lugar a una reducción del 28% en la Cmax y del 39% en la AUC de olmesartán. Cuando se administró olmesartán 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro se observaron menores efectos, una reducción del 4% y 15% en la Cmax y el AUC, respectivamente. La vida media de eliminación de olmesartán se redujo en un 50 - 52%, independientemente de si se administró concomitantemente o 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 4.5).
Amlodipino:
Absorción y distribución:
Tras la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. En los estudios “in vitro” se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a las proteínas plasmáticas.
La absorción de amlodipino no se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos.
Biotransformación y eliminación:
La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos.
Hidroclorotiazida:
Absorción y distribución:
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañosa de medicamentos y Ofoouctos sanéanos
Tras la administración oral de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de hidroclorotiazida fue de 1,5 a 2 horas. Hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68% y su volumen de distribución aparente es de 0,83 - 1,14 L/kg.
Biotransformación y eliminación:
Hidroclorotiazida no se metaboliza en el hombre y se excreta casi totalmente de forma inalterada por la orina. Aproximadamente el 60% de la dosis oral se elimina de forma inalterada a las 48 horas. El aclaramiento renal es aproximadamente de 250 - 300 mL/min. La vida media de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 - 15 horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Población pediátrica:
La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado de la obligación de presentar los resultados de estudios con Balzak Plus en todos los subgrupos de la población pediátrica en la hipertensión esencial
Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores):
En pacientes hipertensos, el AUC de olmesartán en el estado de equilibrio estacionario aumentó aproximadamente un 35% en los pacientes de edad avanzada (65 - 75 años) y aproximadamente un 44% en los pacientes de edad muy avanzada (> 75 años) en comparación con el grupo de menor edad (ver sección 4.2).
Esto puede estar relacionado en parte con una disminución media de la función renal en este grupo de pacientes. No obstante, el régimen de dosificación recomendado en pacientes de edad avanzada es el mismo, aunque se debe tener precaución cuando se incrementa la dosis.
El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de amlodipino es similar en pacientes de edad avanzada y jóvenes. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir, lo que origina incrementos del AUC y de la semivida de eliminación. En este estudio, los aumentos del AUC y de la semivida de eliminación en pacientes con fallo cardiaco congestivo fueron como era de esperar en pacientes de este grupo de edad (ver sección 4.4).
Los limitados datos disponibles sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida se reduce tanto en los pacientes de edad avanzada sanos como en ancianos hipertensos, en comparación a los voluntarios jóvenes sanos.
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal, el AUC de olmesartán en el estado estacionario aumentó un 62%, 82% y 179% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos (ver secciones 4.2 y 4.4). No se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán medoxomilo en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Amlodipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos. El 10% de la sustancia se excreta por la orina inalterado. Los cambios en las concentraciones plasmáticas no están relacionados con el grado de insuficiencia renal. En estos pacientes, se puede administrar amlodipino en dosis normales. Amlodipino no es dializable.
La vida media de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
Tras la administración oral única, los valores del AUC de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron un 6% y un 65% superiores, respectivamente, a los valores en los controles sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos
sanos, en pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 0,26%, 0,34% y 0,41%, respectivamente.
Tras la administración de dosis repetidas en pacientes con insuficiencia hepática moderada, el valor medio del AUC de olmesartán fue de nuevo un 65% superior al de los controles sanos. Los valores medios de la Cmax de olmesartán fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática y en voluntarios sanos. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).
En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínicos disponibles en relación con la administración de amlodipino son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipino está disminuido y la semivida se prolonga, lo que da lugar a un incremento en el AUC de aproximadamente 40% - 60% (ver secciones 4.2 y 4.4).
La insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Combinación olmesartán medoxomilo / amlodipino / hidroclorotiazida
Un estudio de toxicidad de dosis repetidas en ratas demostró que la administración combinada de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida no aumentaba la toxicidad notificada anteriormente de los componentes individuales, ni inducían nueva toxicidad, ni se observaron efectos toxicológicos sinérgicos.
No se ha realizado estudios adicionales de mutagenicidad, carcinogenicidad ni estudios de toxicidad sobre la reproducción con Balzak Plus, en base al perfil de seguridad bien establecido de los principios activos individuales.
Olmesartán medoxomilo
En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, olmesartán medoxomilo mostró efectos similares a los de otros antagonistas de los receptores AT1 y a los de los inhibidores de la ECA: elevación de urea en sangre (BUN) y creatinina; reducción del peso del corazón; reducción de los parámetros de los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); indicaciones histológicas de lesión renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrasamiento de la membrana basal, dilatación de los túbulos). Estos efectos adversos causados por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo también se han producido en los ensayos preclínicos con otros antagonistas de los receptores AT1 y los inhibidores de la ECA, y se pueden reducir mediante la administración oral simultánea de cloruro sódico.
Al igual que otros antagonistas de los receptores AT1, olmesartán medoxomilo aumentó la incidencia de rupturas cromosómicas en cultivos celulares in vitro, pero no in vivo. Los datos globales de un amplio programa de pruebas de genotoxicidad sugieren que es muy poco probable que olmesartán tenga efectos genotóxicos en las condiciones de uso clínico.
Olmesartán medoxomilo no fue carcinogénico en ratas ni en ratones transgénicos.
En estudios de reproducción en ratas, olmesartán medoxomilo no tuvo efecto sobre la fertilidad, ni se encontró evidencia de efectos teratogénicos. Al igual que otros antagonistas de la angiotensina II, se observó una reducción de la supervivencia de la descendencia y dilatación de la pelvis renal, al final de la gestación y en la lactancia. En conejos no hubo indicios de efecto tóxico sobre el feto.
Amlodipino
Toxicología reproductiva
Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.
Alteraciones de la fertilidad
No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besilato durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y de la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en el número de espermátides maduras y células de Sertoli.
Carcinogénesis, mutagénesis
Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas.
Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético ni cromosómico.
*Basado en un paciente de 50 kg de peso.
Hidroclorotiazida
Estudios con hidroclorotiazida han demostrado evidencia equívoca de efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. Sin embargo, la amplia experiencia humana con hidroclorotiazida no ha conseguido demostrar una asociación entre su uso y un aumento de neoplasma.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido
• Almidón de maíz pregelatinizado
•Celulosa microcristalina silificada (celulosa microcristalina con dióxido de silicio coloidal anhidro)
• Croscarmelosa sódica
• Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido
• Poli (alcohol vinílico)
• Macrogol 3350
• Talco
• Dióxido de titanio (E 171)
• Óxido de hierro (III) amarillo (E 172)
• Óxido de hierro (III) rojo (E 172) (20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25 comprimidos recubiertos con película)
• Óxido de hierro (II, III) negro (E 172) (20/5/12,5 comprimidos recubiertos con película)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo - aluminio.
Envases de 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10x28 y 10x30 comprimidos recubiertos.
Envases con blisters precortados unidosis de 10, 50 y 500 comprimidos recubiertos.
Frascos de HDPE de 30 cc, con cierre de seguridad especial para niños, de polipropileno, con sello interno y un desecante de gel de sílice.
Envases de 7 y 30 comprimidos recubiertos con película.
Frascos de HDPE de 60 cc, con cierre de seguridad especial para niños, de polipropileno, con sello interno y un desecante de gel de sílice.
Envases de 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.
1 Avenue de la Gare L-1611 Luxemburgo
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Balzak Plus 20 mg/5 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película: 73.437 Balzak Plus 40 mg/5 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película: 73.438 Balzak Plus 40 mg/10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película: 73.440 Balzak Plus 40 mg/5 mg / 25 mg comprimidos recubiertos con película: 73.441 Balzak Plus 40 mg/10 mg / 25 mg comprimidos recubiertos con película: 73.439
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización 21 Febrero 2011
Fecha de la última renovación 07 octubre de 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
02/2016
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