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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG.

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG.

1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de baclofeno.

1 ampolla con 20 ml de solución para perfusión contiene 10 mg de baclofeno.

1 ampolla con 20 ml de solución para perfusión contiene 70,8mg de sodio.

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG.

1 ml de solución para perfusión contiene 2,0 mg de baclofeno.

1 ampolla con 20 ml de solución para perfusión contiene 10 mg de baclofeno.

1 ampolla con 20 ml de solución para perfusión contiene 17,7 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG: solución para perfusión.

Solución para perfusión incolora, translúcida, con pH 5,0-7,0 y osmolaridad 260-320mOsm/L.

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG: solución para perfusión.

Solución para perfusión incolora, translúcida, con pH 5,0-7,0 y osmolaridad 260-320mOsm/L.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Adultos

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG y Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG:

Para el tratamiento de la espasticidad crónica grave asociada a esclerosis múltiple, a lesiones de la médula espinal o de origen cerebral que no puede ser tratada con éxito con un tratamiento estándar.

Población pediátrica (entre 4 y 18 años)

Baclofeno SUN está indicado en pacientes a partir de los 4 años de edad y menores de 18 años con espasticidad crónica grave de origen cerebral o de origen espinal (asociada con una lesión, esclerosis múltiple u otras enfermedades de la médula espinal) que no responden a antiespásticos administrados por vía oral (incluido el baclofeno oral) y/o que no toleran las dosis orales eficaces.

4.2    Posología y forma de administración

Forma de administración

La eficacia de Baclofeno SUN se ha demostrado en estudios clínicos utilizando el sistema de infusión SyncroMed. Este sistema es un sistema de liberación con un depósito recargable que se implanta por vía subcutánea, generalmente en la pared abdominal. El instrumento está conectado a un catéter

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intratecal que también funciona por vía subcutánea en el espacio subaracnoideo. No existe todavía ninguna experiencia confirmada con otros sistemas implantables de bomba.

La administración intratecal de baclofeno mediante un sistema de liberación implantado sólo debe realizarse por médicos con el conocimiento y la experiencia necesarios. Las instrucciones específicas para la implantación, programación y/o llenado de la bomba implantable vienen dadas por los fabricantes de la bomba, y deben respetarse estrictamente.

Posología

Baclofeno SUN está destinado para la administración en bolo de dosis únicas de prueba (a través de catéter espinal o punción lumbar) y para el uso crónico, en las bombas implantables adecuadas para la administración continua de baclofeno intratecal en el espacio intratecal (bombas certificadas por la UE). El establecimiento de un régimen de dosificación óptima requiere que cada paciente se someta a una fase inicial de prueba con bolo intratecal, seguida de un cuidadoso ajuste individual de la dosis, previo a la terapia de mantenimiento.

Las fases de prueba, implantación y ajuste de la dosis de la administración intratecal deben realizarse en centros hospitalarios con experiencia específica y con estrecha supervisión por médicos debidamente calificados. Se debe disponer de una unidad de cuidados intensivos para actuar de inmediato en caso de reacciones adversas graves o con riego para la vida del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento a largo plazo y con el fin de establecer el régimen de dosificación óptimo para Baclofeno SUN, se debe administrar a cada paciente una inyección en bolo intratecal de Baclofeno SUN 0,05 mg/1 ml en un ensayo de prueba inicial, bien mediante un catéter intratecal o por punción lumbar. Después de esta primera inyección se debe realizar un ajuste exhaustivo de la dosis en función de las necesidades del paciente. Este procedimiento es necesario debido a las grandes diferencias entre las dosis terapéuticamente eficaces que requieren diferentes pacientes. La administración a largo plazo se consigue mediante la implantación de una bomba para la liberación continua de baclofeno en solución al líquido cefalorraquídeo mediante Baclofeno SUN 10mg/20ml o Baclofeno SUN 10mg/5ml.

Antes de la administración con Baclofeno SUN, el espacio subaracnoideo de los pacientes con espasticidad post-traumática debe ser investigado por mielografía. Si se encuentran signos radiológicos de aracnoiditis, no se debe comenzar el tratamiento con Baclofeno SUN.

Antes de la administración de Baclofeno SUN, se debe verificar la transparencia e incoloridad de la solución. Sólo se pueden utilizar las soluciones claras prácticamente libres de partículas. Si la turbidez o alteración del color es evidente, entonces no se debe usar la solución y debe ser desechada. La solución de la ampolla es estable, isotónica, exenta de pirógenos y de antioxidantes, y tiene un pH de 5 a 7. Cada ampolla es para un solo uso.

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG:

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG:

Fase de implantación/ Fase de ajuste de dosis (paciente hospitalizado)

Tras haber confirmado que el paciente responde a baclofeno en la fase de prueba, se procede a su infusión intratecal mediante un sistema de liberación a través de la implantación de una bomba. El efecto espasmolítico de baclofeno empieza entre 6 y 8 horas tras el comienzo de la infusión en continuo y alcanza el máximo entre las 24 y 48 horas. No deberán hacerse incrementos de dosis durante las primeras 24 horas de tratamiento.

La dosis inicial total diaria de Baclofeno SUN se calcula como sigue: Si la duración del efecto de la dosis de prueba es más de 12 horas, ésta se toma como dosis diaria inicial. Si la duración del efecto de la dosis de prueba es inferior a 12 horas, entonces, la dosis diaria inicial es el doble de la dosis de prueba. La dosis no debe ser incrementada en las primeras 24 horas.

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Después del primer día de tratamiento, la dosis se valora día a día a fin de lograr la acción deseada. El aumento de la dosis por día no debe exceder de 10 a 30% de la dosis previa en pacientes con espasticidad espinal y de 5 a 15% en los pacientes con espasticidad cerebral. Cuando se utiliza una bomba programable, es conveniente ajustar las dosis una sola vez en durante el período de 24 horas. Con las bombas no programables con catéter de 76 cm de longitud que libera 1ml de solución por día, se recomiendan intervalos de 48 horas a fin de poder evaluar la reacción a la dosis. Si un considerable aumento en la dosis diaria no aumenta el efecto clínico, se deben revisar la función de la bomba y la permeabilidad de la sonda.

En general, la dosis puede aumentarse a una dosis de mantenimiento de 300 a 800 microgramos/día en pacientes con espasticidad espinal. Los pacientes con espasticidad cerebral suelen requerir dosis más bajas (ver más abajo).

Fase de tratamiento a largo plazo:

El objetivo clínico es mantener el tono muscular normal en la medida de lo posible y reducir la frecuencia y la gravedad de los espasmos sin inducir efectos adversos indeseables. Se debe utilizar la dosis más baja con la que se consiga controlar la espasticidad sin que aparezcan reacciones adversas inaceptables. Es conveniente que se conserve cierto grado de espasticidad para evitar la sensación de "parálisis" por parte del paciente. Además, un cierto grado de tono muscular y espasmos ocasionales pueden ayudar a la función de soporte circulatorio y posiblemente prevenir la formación de trombosis venosa profunda.

Como en el curso del tratamiento el efecto terapéutico puede disminuir, o la gravedad de la espasticidad puede variar, suele ser necesario un ajuste de dosis en virtud de las condiciones del paciente en los tratamientos a largo plazo. La dosis diaria se puede incrementar de 10 a un 30% en los pacientes con espasticidad espinal y de 5 a 20% (límite superior) en pacientes con espasticidad cerebral por alteración de la tasa de liberación de la bomba o al cambiar la concentración de baclofeno en el reservorio. Por el contrario, si se produzcan reacciones adversas, la dosis diaria se puede reducir en un 10 a un 20%

Si se debe incrementar la dosis de repente, para alcanzar efecto suficiente, se ha de considerar la posibilidad de que la bomba esté funcionando mal, rotura o desplazamiento del catéter

La dosis de mantenimiento para el tratamiento a largo plazo de pacientes con espasticidad espinal utilizando perfusión intratecal en continuo de Baclofeno SUN es normalmente de 300 a 800 microgramos de baclofeno por día. La dosis diaria más baja y más alta administrada registrada en pacientes individuales durante el ajuste de la dosis es de 12 microgramos y 2003 microgramos, respectivamente (estudios de EE.UU.). No hay suficiente experiencia con dosis superiores a 1000microgramos/día. Durante los primeros meses de tratamiento, la dosis debe ser revisada y ajustada frecuentemente.

En pacientes con espasticidad cerebral, la dosis de mantenimiento registrada durante el tratamiento a largo plazo con infusión intratecal continua de Baclofeno SUN está en el rango de 22 a 1400 microgramos de baclofeno por día, con una media de dosis diaria de 276 microgramos, tras un período de observación de 1 año y 307 microgramos después de 2 años. Los niños menores de 12 años de edad por lo general requieren dosis más bajas (rango: 24 a 1199 microgramos/día; media: 274 microgramos/día).

Si es técnicamente posible para la bomba, una vez que se alcance la dosis diaria y el efecto espasmolítico se estabilice, se puede intentar adaptar la administración al ritmo cotidiano de la espasticidad. Por ejemplo, si la espasticidad ocurre con más frecuencia durante la noche, puede ser necesario un aumento del 20% de la velocidad de liberación por infusión por hora. Los cambios en la velocidad de perfusión deben ser programados de manera que comiencen 2 horas antes del efecto clínico deseado.

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Durante todo el período de tratamiento, son necesarios controles periódicos en el centro de tratamiento sobre la tolerabilidad de Baclofeno SUN y sobre los signos de infección, al menos una vez al mes. El funcionamiento del sistema de infusión debe controlarse regularmente. Una infección local o un mal funcionamiento del catéter puede producir la interrupción de la administración intratecal de Baclofeno SUN con consecuencias potencialmente mortales (ver sección 4.4).

La concentración necesaria de baclofeno cuando se ha de rellenar la bomba depende de la dosis diaria total y de la tasa de liberación de la bomba. Si se requieren otras concentraciones de baclofeno diferentes de 0,05 mg/ml, 0,5 mg/ml ó 2 mg/ml, se debe diluir Baclofeno SUN en condiciones asépticas con solución estéril sin conservantes, con solución de cloruro sódico para inyectables. Hay que tener en cuenta las instrucciones del fabricante de la bomba.

Alrededor del 5% de los pacientes pueden mostrar la necesidad de una dosis mayor debido a una pérdida de eficacia (desarrollo de tolerancia) durante el tratamiento a largo plazo. Tal y como está descrito en la literatura, para contrarrestar el desarrollo de tolerancia, se administra sulfato de morfina sin conservantes por vía intratecal en los intervalos de 10 a 14 días sin administración de baclofeno. Después de este intervalo, es posible la capacidad de respuesta al tratamiento con Baclofeno SUN de nuevo. Se debe tener precaución cuando se cambie de baclofeno a morfina y viceversa (ver sección 4.5). La terapia de continuación, debe reanudarse con la dosis inicial de la infusión continua, y la dosis debe volver a ajustarse a fin de evitar los efectos adversos debido a sobredosis. De nuevo, esto debe realizarse bajo condiciones de hospitalización.

Grupos especiales de pacientes

En pacientes con la circulación del LCR ralentizado debido, por ejemplo, a la obstrucción causada por inflamación o traumatismo, el retraso en la migración de Baclofeno SUN puede disminuir la eficacia antiespastica y aumentar las reacciones adversas (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal con tratamiento de baclofeno.

En pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir la dosis debido al estado clínico o al nivel reducido de aclaramiento renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática que reciben tratamiento con baclofeno. No se recomienda un ajuste de la dosis ya que el hígado no juega un papel significativo en el metabolismo de baclofeno tras la administración intratecal del mismo. Por tanto, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la exposición sistémica del fármaco (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La implantación de la bomba requiere cierta superficie corporal.

La experiencia en niños menores de 6 años es limitada.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Baclofeno SUN en el tratamiento de la espasticidad grave de origen cerebral o espinal en niños menores de 4 años de edad (ver también la sección 4.4).

En niños a partir de los 4 años de edad y menores de 18 años con espasticidad de origen cerebral y espinal, las dosis iniciales de mantenimiento para infusión continua a largo plazo de Baclofeno SUN van desde 25 hasta 200 microgramos / día (dosis media: 100 microgramos / día). La dosis diaria total tiende a aumentar durante el primer año de tratamiento, por lo tanto es necesario ajustar la dosis de mantenimiento en base a la respuesta clínica individual. Existe una experiencia limitada con dosis superiores a 1000 microgramos / día.

Personas de edad avanzada

Como parte de estudios clínicos, algunos pacientes mayores de 65 años de edad han sido tratados con Baclofeno SUN sin que se hayan observado problemas específicos. La experiencia con los comprimidos de Baclofeno muestra, sin embargo, que las reacciones adversas pueden aparecer con

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más frecuencia en este grupo de pacientes. Los pacientes de edad avanzada deben ser monitorizados cuidadosamente debido al desarrollo de reacciones adversas.

Interrupción del tratamiento

No hay duración límite específica prevista de tratamiento.

Salvo en situaciones de emergencia debido a una sobredosis o tras el desarrollo de reacciones adversas graves, el tratamiento siempre debe ser interrumpido mediante una reducción gradual de la dosis.

Baclofeno SUN no debe interrumpirse bruscamente. En el caso de la interrupción brusca de la administración intratecal de baclofeno, pueden aparecer secuelas tales como fiebre alta, cambios en el estado mental, aumento de la espasticidad como efecto rebote y rigidez muscular, independientemente de la causa de la interrupción, y, en raras ocasiones puede progresar a convulsiones o estados epilépticos, rabdomiolisis, fallo multiorgánico y muerte (ver sección 4.4).

La interrupción brusca de Baclofeno SUN, especialmente en dosis por encima del rango normal, puede conducir a un aumento intolerable de la espasticidad. La interrupción brusca de los comprimidos de baclofeno ha sido seguida por confusión, trastornos sensoriales, estados perturbados del ánimo con alucinaciones, convulsiones o estados epilépticos, y a veces mayor espasticidad, sobre todo después de una terapia a largo plazo.

Síntomas de abstinencia

En el caso de la interrupción brusca de la administración intratecal de baclofeno, pueden aparecer secuelas como fiebre alta, cambios en el estado mental, aumento de la espasticidad como efecto rebote y rigidez muscular, independientemente de la causa de la interrupción, y, en raras ocasiones puede derivar en convulsiones o estados epilépticos, rabdomiolisis, fallo multiorgánico y muerte (ver sección 4.4).

Los síntomas de abstinencia, posiblemente, puede confundirse con síntomas de envenenamiento.

También requieren hospitalización del paciente.

Terapia en caso de aparición de síntomas de abstinencia

El diagnóstico correcto y rápido junto con el tratamiento en una unidad de urgencias o cuidados intensivos son importantes para evitar la posible amenaza de la vida debido a efectos del sistema nervioso central y sistémico tras la retirada de baclofeno intratecal (ver sección 4.4).

4.3    Contraindicaciones

Baclofeno SUN no se debe administrar en caso de:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Epilepsia que no responde al tratamiento.

Baclofeno SUN sólo debe ser administrado en el espacio subaracnoideo. El fármaco no debe administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o epidural.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Baclofen debe administrarse con especial precaución a los pacientes con:

-    flujo anormal de líquido cefalorraquídeo debido a obstrucción en el paso.

-    epilepsia u otros trastornos cerebrales

-    síntomas paralítico bulbar o parálisis parcial de la musculatura respiratoria

-    estados de confusión crónicos o agudos,

-    estados psicóticos, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson,

-    antecedentes de disreflexia autonómica,

-    fallo cerebrovascular y respiratorio,

-    hipertensión del esfínter de la vejiga,

-    función renal alterada,

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úlcera péptica, disfunción hepática severa

Para los pacientes con espasticidad debida a un traumatismo craneoencefálico, se recomienda no iniciar una terapia a largo plazo con Baclofeno SUN hasta que los síntomas de la espasticidad sean estables (es decir, al menos un año después de la lesión).

Los niños deben tener suficiente masa corporal para colocar la bomba implantable para la infusión crónica. El uso de Baclofeno SUN en la población pediátrica debe ser prescrito únicamente por médicos especialistas con los conocimientos y la experiencia necesarios. Hay muy pocos datos clínicos sobre la seguridad y la eficacia del uso de Baclofeno SUN en los niños menores de cuatro años.

Las condiciones previas para el tratamiento con Baclofeno SUN solución para perfusión incluye la capacidad de tolerar y responder a la inyección intratecal de una dosis única de hasta 100 microgramos de baclofeno en inyección de bolo en forma de Baclofeno SUN 0,05 mg /ml.

Antes del inicio del tratamiento con Baclofeno SUN, cualquier tratamiento insatisfactorio con otros medicamentos espasmolíticos, debe ser interrumpido.

Entorno médico

La bomba no se implantará hasta que la respuesta del paciente a la administración en bolo de Baclofeno SUN 0.05mg/ml se haya evaluado adecuadamente.

Debido a los riesgos asociados a la administración inicial y a la determinación de la dosis de Baclofeno SUN (depresión del SNC, colapso cardiovascular y/o depresión respiratoria), estas fases se

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llevarán a cabo bajo supervisión médica y con un equipo adecuado, siguiendo las instrucciones descritas en el apartado de "Posología y forma de administración". El equipo de reanimación deberá estar disponible para su uso inmediato en el caso de que se detecten síntomas de sobredosis grave que amenacen la vida del enfermo. El personal sanitario deberá estar instruido adecuadamente en el tratamiento intratecal crónico.

Seguimiento del paciente

Tras la implantación quirúrgica de la bomba, especialmente durante las fases iniciales de uso y cada vez que se ajuste la velocidad de dosificación de la bomba y/o la concentración de baclofeno en el reservorio, debe controlarse rigurosamente al paciente hasta que sea evidente que su respuesta a la infusión es aceptable y razonablemente estable.

Es indispensable que el paciente y el personal sanitario reciban la información adecuada sobre los riesgos de este tipo de tratamiento. Se debe instruir al personal sanitario sobre los signos y síntomas de sobredosis, procedimientos a seguir en el caso de que esto ocurra y sobre el cuidado de la bomba y del lugar de inserción de la misma.

Masa inflamatoria en la punta del catéter implantado:

Se han notificado casos de masa inflamatoria en el vértice del catéter implantado que pueden resultar en fallo neurológico grave. Los síntomas más frecuentes asociados a la masa inflamatoria son: 1) disminución de la respuesta terapéutica (empeoramiento de la espasticidad, retorno de la espasticidad cuando estaba bien controlada previamente, síntomas de retirada, respuesta pobre ante dosis crecientes, o incrementos de dosis largos o frecuentes), 2) dolor, 3) disfunción/déficit neurológico. Los médicos deberán monitorizar detenidamente los pacientes en la terapia intraespinal ante cualquier signo o síntoma neurológico nuevo, especialmente si se toman medicamentos elaborados en farmacia o mezclas que contengan opioides. En pacientes con signos y síntomas neurológicos nuevos que sugieran una masa inflamatoria debe realizarse un estudio neurológico, ya que muchos de los síntomas de la masa inflamatoria no se parecen a los síntomas experimentados por pacientes con espasticidad grave debido a su enfermedad. En algunos casos, puede ser apropiado utilizar técnicas de imagen para confirmar o descartar el diagnóstico de una masa inflamatoria.

Implantación de la bomba

Debe descartarse que los pacientes presenten infecciones antes de la implantación de la bomba, ya que puede aumentar el riesgo de complicaciones quirúrgicas. Además, una infección sistémica puede complicar el ajuste de dosis.

Rellenado del reservorio

El rellenado del reservorio tiene que realizarlo personal cualificado siguiendo las instrucciones del fabricante de la bomba. Los intervalos de rellenado deben ser cuidadosamente calculados para prevenir que el reservorio se vacíe, ya que esto provocaría la reaparición de espasticidad grave o la aparición de síntomas de deprivación de Baclofeno SUN con riesgo potencial para la vida del paciente Baclofeno SUN (ver Interrupción del tratamiento).

Es necesario que el reservorio se llene en condiciones totalmente asépticas para evitar una contaminación microbiana y una infección grave del SNC como meningitis. Debe monitorizarse el paciente durante un tiempo después de cada llenado o manipulación del reservorio del medicamento. Se tendrá extrema precaución cuando se rellene una bomba implantable equipada con una vía que permita el acceso directo al catéter intratecal, ya que la inyección directa puede provocar una sobredosis fatal.

Consideraciones complementarias relativas al ajuste de dosis

Cuando sea necesario conservar cierta espasticidad para mantener la postura erecta y el equilibrio en la marcha o cuando la espasticidad se utilice para mantener la funcionalidad óptima, Baclofeno SUN se debe usar con precaución a fin de evitar que se produzca un exceso de debilidad muscular y caídas. Puede ser importante mantener un cierto grado de tono muscular y permitir espasmos ocasionales con el fin de que se mantenga la función circulatoria y prevenir la posible formación de trombosis venosas profundas.

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Interrupción del tratamiento

La interrupción brusca de Baclofeno SUN, independientemente de la causa, que se manifiesta por un aumento de espasticidad, prurito, parestesia e hipotensión, ha provocado secuelas que incluyen un estado hiperactivo con espasmos rápidos incontrolados, hipertermia y síntomas que coinciden con un Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), es decir, estado mental alterado, y rigidez muscular. En casos raros, se han producido convulsiones/status epilepticus, rabdomiolisis, coagulopatía, fallo multiorgánico y muerte.

Todos los pacientes en tratamiento con baclofeno intratecal presentan potencialmente este riesgo ante la retirada del tratamiento. Por este motivo, se debe advertir a los pacientes y cuidadores de la importancia de acudir a las visitas estipuladas de rellenado de la bomba y se les debe instruir en relación con los signos y síntomas de la retirada del baclofeno particularmente aquéllos observados en las primeras fases del síndrome de retirada.

Los primeros síntomas de la abstinencia de baclofeno incluyen recurrencia de la espasticidad originalmente presente, prurito, presión arterial baja y parestesia. Algunos signos clínicos de síndrome de abstinencia avanzados parecen a los de disreflexia autonómica, infección o sepsis, hipertermia maligna, síndrome neuroléptico maligno o de otras condiciones que acompañan a un estado hipermetabólico o extensiva rabdomiolisis.

Otros síntomas de la interrupción brusca puede ser: alucinaciones, psicosis, estados maníacos o paranoides, fuertes dolores de cabeza e insomnio. Una crisis autonómica con insuficiencia cardiaca se ha observado en un caso de un paciente con un síndrome similar a síndrome del hombre rígido.

En la mayoría de los casos, los síntomas de retirada aparecen algunas horas o algunos días después de interrumpir del tratamiento con baclofeno. Las razones más frecuentes para la interrupción del tratamiento con baclofeno intratecal son el mal funcionamiento del catéter (especialmente problemas con la conexión), volumen bajo en el reservorio de la bomba, o descarga de la batería de la bomba. Para evitar la interrupción brusca de la administración intratecal de baclofeno, se debe prestar atención a la programación y seguimiento del sistema de infusión, el programa y procedimiento para volver a llenar la bomba y las señales de alarma de la bomba.

Terapia de suspensión / síntomas de abstinencia

Es importante una rápida y correcta confirmación del diagnóstico así como el tratamiento en una unidad de atención médica de urgencia o en una unidad de cuidados intensivos, para prevenir la posible amenaza de la vida por el SNC y los efectos sistémicos de la retirada de baclofeno intratecal. El tratamiento recomendado es la reanudación de la administración de baclofeno intratecal a la misma o aproximadamente la misma dosis que antes de la interrupción de la liberación de baclofeno intratecal. Sin embargo, si la administración de baclofeno intratecal puede reanudarse sólo después de un tiempo, el tratamiento con agonistas GABA orales o baclofeno oral o parenteral, benzodiazepinas enteral o intravenosa, pueden evitar secuelas potencialmente fatales. Sin embargo, no hay garantía de que la simple administración de baclofeno oral o enteral sea suficiente para prevenir la progresión de los síntomas de la retirada de baclofeno intratecal.

Baclofeno SUN 10mg/20ml de solución para perfusión contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por dosis máxima de 4ml (correspondientes a 2mg de baclofeno), ver sección 4.2.

Baclofeno SUN 10mg/5ml de solución para perfusión contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por dosis máxima de 1ml (correspondientes a 2mg de baclofeno), ver sección 4.2.

Insuficiencia renal

Tras la administración oral de baclofeno se han notificado resultados neurológicos graves en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto se debe tener precaución al administrar baclofeno en pacientes con insuficiencia renal.

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Personas de edad avanzada mayores de 65 años

Las personas de edad avanzada son más susceptibles de padecer efectos adversos con baclofeno oral en la fase de ajuste de la dosis y también podría producirse con baclofeno intratecal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

La experiencia del uso de baclofeno por vía intratecal en combinación con otros medicamentos sistémicos es insuficiente para poder predecir interacciones específicas entre fármacos, aunque se puede prever que la baja exposición sistémica de baclofeno observada tras la administración intratecal podría reducir el potencial de interacciones farmacocinéticas (ver sección 5.2).

Alcohol y otros compuestos que afectan al sistema nervioso central

Baclofeno SUN no debe administrase de manera concomitante con otros agentes antiespásticos, para evitar posibles reacciones adversas.

La administración concomitante de Baclofeno SUN con otros medicamentos que tienen un efecto depresor sobre las funciones del sistema nervioso central pueden potenciar los efectos de Baclofeno SUN (p. ej. analgésico, neurolépticos, barbitúricos, benzodiacepinas, ansiolíticos). En concreto, la ingesta concomitante de alcohol se debe evitar, ya que las interacciones con el alcohol son impredecibles.

Antidepresivos tricíclicos

Cuando se toman concomitantemente comprimidos de baclofeno con algunas medicinas específicas para el tratamiento de la depresión (antidepresivos tricíclicos) se puede potenciar el efecto provocando una pronunciada hipotonía muscular. Por tanto, no se debe descartar esta interacción cuando se administre Baclofeno SUN por vía intratecal combinado con antidepresivos tricíclicos.

Antihipertensivos

Dado que es probable que el tratamiento concomitante de baclofeno oral y medicamentos antihipertensivos produzca una reducción adicional de la tensión arterial se debe monitorizar la tensión arterial y ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Morfina.

El uso combinado de morfina y Baclofeno SUN por vía intratecal provocó hipotensión en un paciente.

No puede excluirse la posibilidad de que esta combinación cause problemas respiratorios, problemas relacionados con el SNC. Por este motivo, debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de estos síntomas durante la administración concomitante de opiáceos y benzodiazepinas.

Anestésicos

El uso concomitante de baclofeno intratecal y anestésicos generales (p. ej. fentanilo, propofol) puede aumentar el riesgo de trastornos cardíacos y convulsiones. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administran anestésicos a pacientes que están siendo tratados con baclofeno intratecal.

Levodopa/inhibidores de la DDC

El uso concomitante de baclofeno oral y levodopa/inhibidores de la DDC conlleva un aumento del riesgo de efectos adversos como alucinaciones visuales, estado de confusión, dolor de cabeza y náuseas. También se ha notificado empeoramiento de los síntomas de parkinsonismo. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administre baclofeno intratecal a pacientes que están en tratamiento con levodopa/inhibidores de la DDC.

No se ha estudiado la administración de otros agentes por vía intratecal junto con Baclofeno SUN y se desconoce su seguridad.

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4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos relativos al uso de baclofen en mujeres embarazadas son limitados. Pequeñas cantidades de baclofeno pueden detectarse en el plasma materno tras la administración intratecal de baclofen (ver sección 5.2). Baclofeno atraviesa la barrera placentaria y ha mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Baclofeno SUN no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto.

Baclofen no es teratogénico en ratones, ratas y conejos (ver sección 5.3).

Lactancia

Baclofeno se excreta en la leche materna. No se puede realizar ninguna declaración relativa a la concentración en la leche materna porque no hay suficientes datos disponibles. Baclofeno SUN no debe utilizarse durante la lactancia, a menos que el beneficio esperado para la madre supere los posibles riesgos para el niño.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales han mostrado que es poco probable que baclofeno administrado por vía intratecal tenga un efecto nocivo sobre la fertilidad en situaciones clínicamente relevantes (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento con Baclofeno SUN, la capacidad para conducir o manejar maquinaria puede verse considerablemente afectada. El consumo de alcohol aumenta el deterioro aún más.

Se han notificado efectos depresores del sistema nervioso central, tales como somnolencia y sedación en algunos pacientes tratados con baclofeno. Otros efectos incluyen ataxia, alucinaciones, diplopía y los síntomas de abstinencia.

En pacientes tratados con baclofeno intratecal, la capacidad de seguir conduciendo o manejar maquinaria compleja debe ser evaluada de manera rutinaria por el médico.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas (Tabla 1) provenientes de los ensayos clínicos se describen de acuerdo con la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase se agrupan por frecuencias, las reacciones más frecuentes primero, de acuerdo. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de gravedad. Además las frecuencias se clasifican utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos en el metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Disminución del apetito
Poco frecuentes:	Deshidratación.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Depresión, Estados de confusión, Desorientación, Agitación, Ansiedad.
Poco frecuentes:	Ideas suicidas, intento de suicidio, paranoia, alucinaciones, disforia, humor eufórico.

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Trastornos del sistema nervioso
Muy Frecuentes:	Somnolencia.
Frecuentes:	Convulsiones, letargo, trastornos del habla, dolor de cabeza, parestesia, insomnio, sedación, mareos. Las convulsiones y dolores de cabeza aparecen con mayor frecuencia en pacientes con espasticidad cerebral.
Poco Frecuentes:	Ataxia, hipotermia, disfagia, pérdida de la memoria, nistagmo.
Trastornos oculares
Frecuentes:	Trastornos de la acomodación/visión borrosa/visión doble.
Trastornos cardíacos
Frecuentes:	Bradicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión ortostática
Poco Frecuentes:	Trombosis de las venas profundas, hipertensión, palidez, enrojecimiento...
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Frecuentes:	Depresión respiratoria, aspiración, neumonía, disnea, bradipnea.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Vómitos, estreñimiento, diarrea, nauseas, boca seca, aumento de la salivación. Las nauseas y vómitos aparecen con mayor frecuencia en pacientes con espasticidad cerebral.
Poco Frecuentes:	Íleo, disminución del gusto.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Urticaria, prurito.
Poco Frecuentes:	Alopecia, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy Frecuentes:	Hipotonía.
Frecuentes:	Hipertonía, astenia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Retención urinaria, incontinencia urinaria. La retención urinaria aparece con mayor frecuencia en pacientes con espasticidad cerebral.
Trastornos del sistema reproductor
Frecuentes:	Disfunción sexual.
Trastornos generales en el lugar de administración.
Frecuentes:	Edema periférico, edema facial, dolor, fiebre escalofríos.
Raras:	Síntomas de abstinencia con peligro para la vida debido a un fallo en la liberación del fármaco.

Aproximadamente el 5% de las pacientes femeninas con esclerosis múltiple tratadas con comprimidos de baclofeno durante más de un año, se ha detectado por palpación quistes ováricos. En la mayoría de los casos, los quistes desaparecen espontáneamente a pesar de que la terapia continúa. Se sabe que una parte de la población femenina sana desarrolla quistes ováricos espontáneamente.

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No es siempre posible establecer una relación causal entre los efectos adversos observados y la administración de Baclofeno SUN, ya que algunos de los efectos adversos observados pueden ser también síntomas de enfermedades subyacentes que se estén tratando. Es particularmente frecuente que aparezcan efectos adversos como mareos, dolor de cabeza asociado a la luz, somnolencia, dolor de cabeza, nauseas, caída de la presión sanguínea y debilidad muscular debida a la medicación.

Efectos adversos debidos al sistema de infusión

Pueden incluir masa inflamatoria en la punta del catéter, descolocación del catéter con posibles complicaciones, infección de la cavidad, meningitis, septicemia, hematoma con posible riesgo de inflamación, fallo de la función de la bomba y pérdida de LCR, así como perforación de la piel tras un largo tiempo, sobredosis o dosis insuficiente debida a mala manipulación del aparato, por lo que en algunos casos no puede excluirse una relación causal con el baclofeno (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

A los primeros signos de sobredosis con Baclofeno SUN, el paciente ha de ser ingresado si está siendo tratado de manera ambulatoria.

Debe prestarse especial atención a la presencia de signos y síntomas de sobredosis en todo momento del tratamiento, especialmente durante la fase de prueba y de determinación de dosis, y al reiniciar el tratamiento con Baclofeno SUN después de un período de interrupción.

Sobredosis se puede producir p.ej. por liberación inadvertida del contenido del catéter durante el control de permeabilidad o de la posición del mismo. Otras posibles causas de sobredosis son los errores en la programación de la bomba, los aumentos de dosis demasiado rápidos y el tratamiento concomitante con baclofeno por vía oral. Deberá comprobarse también si se ha producido un mal funcionamiento de la bomba.

En un caso, un paciente adulto mostró signos severos de sobredosis (coma) tras la inyección de una sola dosis de 25 microgramos de baclofeno (Baclofeno SUN). A la inversa, se han necesitado Dosis diarias de 4000 microgramos y han sido toleradas en casos aislados (estudios alemanes), La dosis letal mínima registrada en los estudios alemanes es de 4000 microgramos, y la dosis máxima tolerada registrada sin secuelas es de 2000 microgramos de baclofeno (Baclofeno SUN).

Los signos de sobredosis pueden aparecer de manera súbita o insidiosa.

Síntomas de sobredosis:

Hipotonía muscular excesiva, mareos, sopor, convulsiones, pérdida de conciencia, hipotermia, salivación excesiva, náuseas y vómitos.

En casos graves de sobredosis se puede producir depresión respiratoria, apnea y coma.

Tratamiento de sobredosis:

No existe antídoto específico para tratar una sobredosis de Baclofeno SUN por vía intratecal, pero, en general, se realizarán los siguientes pasos:

1.    Se retirará la solución de baclofeno que quede en la bomba lo antes posible.

2.    Se entubará al paciente con depresión respiratoria, si es preciso, hasta que el fármaco se haya eliminado.

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Si la punción lumbar no está contraindicada, se deberá considerar la posibilidad de extraer en el estadio inicial de la intoxicación, 30-40ml de líquido cefalorraquídeo para reducir la concentración de baclofeno en el mismo.

Se controlarán las funciones cardiovasculares. En caso de que se produzcan convulsiones, se administrará con precaución diazepam por vía intravenosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Relajante muscular, otros fármacos de acción central, Código ATC: M03B X01.

Baclofeno, es un derivado p-clorofenil del ácido gamma-aminonobutírico (GABA) que se encuentra en el sistema nervioso central y es el transmisor inhibidor más importante en el SNC. El mecanismo de acción exacto de baclofeno aún no está totalmente dilucidado Deprime la transmisión refleja monosináptica y polisináptica en la médula espinal por estimulación de los receptores GABAB, sin afectar la transmisión neuromuscular. Estimula los receptores GABA, que se encuentran pre-y postsinápticos. Esto causa una reducción en el tono muscular espástica y en los reflejos patológicos en la masa de la espasticidad. Siendo un relajante muscular de acción central, baclofeno no afecta a la transmisión del estímulo neuromuscular.

Tanto en seres humanos como en animales, baclofeno puede causar supresión general del sistema nervioso central, y esto puede llevar a la sedación y somnolencia, así como a la supresión respiratoria y cardiovascular.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La disponibilidad sistémica de baclofeno tras la administración intratecal (Baclofeno SUN) es considerablemente menor que tras la administración oral (comprimidos de baclofeno).

Debido a la circulación lenta del líquido cefalorraquídeo y al gradiente de concentración de baclofeno desde la zona lumbar al LCR cisternal, los siguientes parámetros farmacocinéticos observados en este líquido deben interpretarse teniendo en cuenta la elevada variabilidad inter- e intra-pacientes.

Absorción

La infusión directa en el espacio espinal subaracnoideo evita los procesos de absorción y permite su presencia en los lugares donde se localizan los receptores en el cordón dorsal de la médula espinal.

La liberación directa de baclofeno al espacio cerebroespinal permite la eficacia del tratamiento de la espasticidad con dosis que son al menos 100 veces menores que aquellas de terapia oral (comprimidos de baclofeno).

Distribución

Tras una sola inyección intratecal en forma de bolo o una infusión breve, el volumen de distribución calculado a partir de los niveles en el líquido cefalorraquídeo oscila entre 22 y 157ml. La media de alrededor de 75ml corresponde aproximadamente al volumen de LCR humano, e indica que es éste en el que el baclofeno se distribuye principalmente.

Con la infusión intratecal continua, dosis diarias de 50 a 1.200 microgramos proporcionan una concentración de baclofeno en el líquido cefalorraquídeo lumbar que oscila entre 130-1.240 ng/ml en estado estacionario. De acuerdo con la semivida medida en el líquido cefalorraquídeo, las concentraciones en éste en estado estacionario se alcanzarán al cabo de 1 a 2 días.

En el estado estacionario con infusión continua intratecal de dosis diarias entre 95 y 190 microgramos, el gradiente de concentración medio de baclofeno que se ha encontrado desde la zona lumbar a la

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cistemal es de 4:1 (rango 8.7:1 1.8:1). Esto es independiente de la posición del cuerpo del paciente. Las 3 concentraciones de solución de baclofeno (densidad: 1.003±0.001 g/cm³ a 23°C) son prácticamente isobáricas al LCR humano (densidad: 1.006-1.08g/cm³). Las concentraciones plasmáticas de baclofeno bajo la inyección intratecal de dosis utilizadas en clínica, están por debajo de 5 nanogramos /ml (<10 nanogramos/ml en niños), y están por debajo de los límites de cuantificación analíticos.

Eliminación

La semivida de eliminación en el líquido cefalorraquídeo tras inyección intratecal única en bolo o una infusión breve de 50 a 135 microgramos de baclofeno oscila entre 1 y 5 horas.

Tanto tras inyección única en bolo como tras infusión lumbar subaracnoidea crónica utilizando una bomba implantada, el aclaramiento medio del líquido cefalorraquídeo fue de 30ml/h (correspondiente a la tasa de rotación fisiológica del LCR). Así, la cantidad de baclofeno inyectada durante 24 horas se elimina casi por completo en el LCR en el mismo período de tiempo. Baclofeno se elimina casi completamente por vía renal en forma inalterada. El metabolito (beta-(p-clorofenil)-ácido gamma-hidroxibutírico) que se forma en pequeñas cantidades en el hígado, por desaminación oxidativa, es inactivo. Las investigaciones sugieren que el baclofeno no se metaboliza en el LCR. Otras vías de eliminación no se consideran significativas de acuerdo a la información de la que se dispone actualmente.

De los experimentos con animales, es evidente que la sustancia activa, tras la administración de dosis altas se acumula en el LCR. No se ha investigado hasta qué punto este hallazgo es relevante para los seres humanos y qué consecuencias cabría esperar.

Pacientes de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada tras la administración de baclofeno. Cuando se administra una dosis única de formulación oral, los datos sugieren que los pacientes de edad avanzada tienen una eliminación más lenta pero una exposición sistémica similar a baclofeno en comparación con los adultos jóvenes. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados al tratamiento de dosis múltiples no sugiere diferencias farmacocinéticas significativas entre los adultos jóvenes y los ancianos.

Población pediátrica

En los pacientes pediátricos, las respectivas concentraciones plasmáticas están en o por debajo de 10 ng/ml.

Insuficiencia hepática

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tras la administración de baclofeno. Sin embargo, como el hígado no juega un papel significativo en la disposición de baclofeno es poco probable que pueda alterarse su farmacocinética de forma clínicamente significativa en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia renal tras la administración de baclofeno. Como baclofeno se elimina mayoritariamente inalterado en los riñones, no puede excluirse la acumulación del fármaco inalterado en pacientes con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Tolerancia local

Investigaciones histológicas con baclofeno en infusión intratecal continua, en ratas (2-4 semanas) y en perros (2-4 meses) no han revelado signos de reacciones locales o inflamación debido al baclofeno. Las reacciones descritas son debidas a la infusión del catéter.

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Mutagenicidad y carcinogénesis

El baclofeno fue negativo para el potencial mutagénico y genotóxico en las pruebas en bacterias, células de mamífero, levadura, y hámster chino. La evidencia sugiere que es poco probable que baclofeno tenga potencial mutagénico.

Un estudio de 2 años de duración (administración oral) mostró que baclofeno no es cancerogénico. En el mismo estudio, se observó un aumento relacionado con la dosis, en la incidencia de quistes ováricos y un aumento menos marcado de glándulas adrenales hipertrofiadas y/o hemorrágicas en ratas hembras.

Toxicidad para la reproducción

Es poco probable que baclofeno intratecal tenga efectos adversos sobre la fertilidad o sobre el desarrollo prenatal o postnatal, en base a estudios orales en ratas y conejos. Baclofen no es teratogénico en ratones, ratas y conejos a dosis al menos 125 veces la dosis máxima intratecal en mg/kg. Se ha demostrado que baclofeno administrado por vía oral aumenta la incidencia de onfalocele (hernias ventral) en fetos de ratas que recibieron aproximadamente 500 veces la dosis máxima intratecal expresada como mg/kg. Esta anormalidad no se observó en ratones o conejos. Se ha demostrado que baclofen administrado por vía oral causa retraso en el crecimiento fetal (osificación de los huesos) en dosis que también causaron toxicidad materna en ratas y conejos. Baclofen produce ensanchamiento del arco vertebral en fetos de rata a dosis intraperitoneales altas.

Baclofeno no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas hembras. No se han investigado los posibles efectos sobre la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico.

Agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otras soluciones inyectables o con otras soluciones para perfusión.

6.3    Periodo de validez

Ampollas cerradas:

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG: 2 años.

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG: 2 años.

Una vez abierto, el producto se debe usar inmediatamente.

Periodo de validez tras dilución:

Se ha demostrado la estabilidad en uso tanto química como físicamente durante 2 meses a 37°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG:

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Ampollas de vidrio incoloro, vidrio Tipo I según Ph. Eur. conteniendo 20ml de solución para perfusión.

1 ó 5 ampollas.

Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG:

Ampollas de vidrio incoloro, vidrio Tipo I según Ph. Eur. conteniendo 5ml de solución para perfusión.

1 ó 5 ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Descartar cualquier porción no utilizada.

Cualquier fracción sobrante debe destruirse.

Si es necesario, Baclofeno SUN 10mg/20ml y 10mg/5ml solución para perfusión pueden ser diluidos, en condiciones asépticas, exclusivamente con cloruro sódico (0,9% p/v = 9mg/ml) estéril para preparaciones inyectables y libre de conservantes.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baclofeno SUN 10mg/20ml solución para perfusión EFG: 72098 Baclofeno SUN 10mg/5ml solución para perfusión EFG: 72099

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16-04-2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2014

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