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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Baclofeno SUN 0,05mg/ml solución inyectable EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla de 1 ml contiene 0,05 mg de baclofeno.

Cada ampolla de 1 ml contiene 3.5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable incolora, translúcida, con pH 5.0-7.0 y os molaridad 260-320 mOsm/L.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Adultos

Para probar la respuesta de la administración de baclofeno intratecal en la espasticidad crónica grave asociada a esclerosis múltiple, a lesiones de la médula espinal o de origen cerebral que no pueden ser tratados con éxito con un tratamiento estándar.

Población pediátrica (entre 4 y 18 años)

Baclofeno SUN está indicado en pacientes a partir de los 4 años de edad y menores de 18 años con espasticidad crónica grave de origen cerebral o de origen espinal (asociada con una lesión, esclerosis múltiple u otras enfermedades de la médula espinal) que no responden a antiespásticos administrados por vía oral (incluido el baclofeno oral) y/o que no toleran las dosis orales eficaces.

4.2    Posología y forma de administración

Forma de administración

La eficacia de Baclofeno SUN se ha demostrado en estudios clínicos utilizando el sistema de infusión SyncroMed. Este sistema es un sistema de liberación con un depósito recargable que se implanta por vía subcutánea, generalmente en la pared abdominal. El instrumento está conectado a un catéter intratecal que también funciona por vía subcutánea en el espacio subaracnoideo. No existe todavía ninguna experiencia confirmada con otros sistemas implantables de bomba.

La administración intratecal de baclofeno mediante un sistema de liberación implantado sólo debe realizarse por médicos con el conocimiento y la experiencia necesarios. Las instrucciones específicas para la implantación, programación y/o llenado de la bomba implantable vienen dadas por los fabricantes de la bomba, y deben respetarse estrictamente.

Posología

Baclofeno SUN está destinado para la administración en bolo de dosis únicas de prueba (a través de catéter espinal o punción lumbar) y para el uso crónico, en las bombas implantables adecuadas para la administración continua de baclofeno intratecal en el espacio intratecal (bombas certificadas por

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la UE). El establecimiento de un régimen de dosificación óptima requiere que cada paciente se someta a una fase inicial de prueba con bolo intratecal, seguida de un cuidadoso ajuste individual de la dosis, previo a la terapia de mantenimiento.

Las fases de prueba, implantación y ajuste de la dosis de la administración intratecal deben realizarse en centros hospitalarios con experiencia específica y con estrecha supervisión por médicos debidamente calificados. Se debe disponer de una unidad de cuidados intensivos para actuar de inmediato en caso de reacciones adversas graves o con riego para la vida del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento a largo plazo y con el fin de establecer el régimen de dosificación óptimo para Baclofeno SUN, se debe administrar a cada paciente una inyección en bolo intratecal de Baclofeno SUN 0,05 mg/1 ml en un ensayo de prueba inicial, bien mediante un catéter intratecal o por punción lumbar. Después de esta primera inyección se debe realizar un ajuste exhaustivo de la dosis en función de las necesidades del paciente.

Este procedimiento es necesario debido a las grandes diferencias entre las dosis terapéuticamente eficaces que requieren diferentes pacientes. La administración a largo plazo se consigue mediante la implantación de una bomba para la liberación continua de baclofeno en solución al líquido cefalorraquídeo mediante Baclofeno SUN 10mg/20ml o Baclofeno SUN 10mg/5ml.

Antes de la administración con Baclofeno SUN, el espacio subaracnoideo de los pacientes con espasticidad post-traumática debe ser investigado por mielografía. Si se encuentran signos radiológicos de aracnoiditis, no se debe comenzar el tratamiento con Baclofeno SUN.

Antes de la administración de Baclofeno SUN, se debe verificar la transparencia e incoloridad de la solución. Sólo se pueden utilizar las soluciones claras prácticamente libres de partículas. Si la turbidez o alteración del color es evidente, entonces no se debe usar la solución y debe ser desechada. La solución de la ampolla es estable, isotónica, exenta de pirógenos y de antioxidantes, y tiene un pH de 5 a 7. Cada ampolla es para un solo uso.

Baclofeno SUN 0.05mg/ml solución inyectable.

Fase de prueba (hospitalizados)

Antes de iniciar la infusión crónica de Baclofeno SUN, los pacientes han de mostrar respuesta a un bolo intratecal de Baclofeno SUN en un ensayo de prueba. Esto se realiza utilizando Baclofeno SUN 0.05mg/ml solución inyectable. La dosis de prueba se administra generalmente sin diluir por punción lumbar o catéter intratecal. La dosis inicial de prueba es de 25 a 50 microgramos de baclofeno, que corresponden a 4 a 1 ampolla de Baclofeno SUN 0.05mg/ml. Se recomienda administrar una dosis de prueba de 25 microgramos en niños. La dosis debe ser administrada mezclándola con el líquido cefalorraquídeo (LCR) (borboteo) durante al menos 1 minuto (o más). A intervalos de 24 horas, la dosis puede aumentarse en incrementos de 25 microgramos hasta una dosis máxima de prueba de 100 microgramos de la siguiente manera:

Tabla 1:

Baclofeno SUN 0.05mg/ml solución inyectable
Dosis de prueba [pg baclofeno]	ml de solución correspondientes al número de ampollas
25Pg	0.5ml = 4 ampolla
50Pg	1.0ml = 1 ampolla
75pg	1.5ml = 14 ampollas
100pg	2.0ml = 2 ampollas

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Tras cada bolo administrado, se debe supervisar al paciente entre 4 y 8 horas.

El efecto de una dosis única por vía intratecal en general, aparece entre 4 y 1 hora después de la administración. El efecto espasmolítico máximo aparece a las 4 horas después de la administración y dura alrededor de 4 a 8 horas. El momento de inicio del efecto, el pico del efecto y la duración del efecto varía de paciente a paciente y depende de la dosis, de la gravedad de los síntomas, y del modo y velocidad de la administración. Se considerará que el paciente responde al tratamiento cuando se produzca un descenso significativo del tono muscular y/o de la frecuencia y/o gravedad de los espasmos. Si una dosis de prueba de 2 ampollas de Baclofeno SUN 0,05mg/ml (equivalente a 100 microgramos de baclofeno) no es suficiente, la dosis no debe elevarse más allá, y el tratamiento no debe avanzar a la perfusión intratecal continua.

La tolerabilidad a la dosis de prueba varía de un sujeto a otro. Se han observado signos de sobredosis grave (coma) en un paciente adulto tras una dosis única de prueba de 25 microgramos, el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo condiciones de internación con disponibilidad inmediata de servicios de atención médica intensiva.

Grupos especiales de pacientes

En pacientes con la circulación del LCR ralentizado debido, por ejemplo, a la obstrucción causada por inflamación o traumatismo, el retraso en la migración de Baclofeno SUN puede disminuir la eficacia antiespastica y aumentar las reacciones adversas (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal con tratamiento de baclofeno.

En pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir la dosis debido al estado clínico o al nivel reducido de aclaramiento renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática que reciben tratamiento con baclofeno. No se recomienda un ajuste de la dosis ya que el hígado no juega un papel significativo en el metabolismo de baclofeno tras la administración intratecal del mismo. Por tanto, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la exposición sistémica del fármaco (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La experiencia en niños menores de 6 años es limitada.

No se recomienda el uso de baclofeno en niños menores de 4 años debido a la falta de datos de seguridad.

La dosis de prueba inicial para la punción lumbar en pacientes a partir de los 4 años de edad y menores de 18 años debe ser de 25 a 50 microgramos/día según la edad y el tamaño del niño. Los pacientes que no experimentan una respuesta pueden recibir un aumento de la dosis de 25 microgramos/día cada 24 horas. La dosis máxima de prueba no debe superar los 100 microgramos/día en pacientes pediátricos.

Personas de edad avanzada

Como parte de estudios clínicos, algunos pacientes mayores de 65 años de edad han sido tratados con Baclofeno SUN sin que se hayan observado problemas específicos. La experiencia con los comprimidos de Baclofeno muestra, sin embargo, que los efectos colaterales pueden aparecer con más frecuencia en este grupo de pacientes. Los pacientes de edad avanzada deben ser monitorizados cuidadosamente debido a la aparición de efectos colaterales.

Interrupción del tratamiento

No hay duración límite específica prevista de tratamiento.

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Salvo en situaciones de emergencia debido a una sobredosis o tras el desarrollo de reacciones adversas graves, el tratamiento siempre debe ser interrumpido mediante una reducción gradual de la dosis. Baclofeno SUN no debe interrumpirse bruscamente. En el caso de la interrupción brusca de la administración intratecal de baclofeno, pueden aparecer secuelas tales como fiebre alta, cambios en el estado mental, aumento de la espasticidad como efecto rebote y rigidez muscular, independientemente de la causa de la interrupción, y, en raras ocasiones puede progresar a convulsiones o estados epilépticos, rabdomiolisis, fallo multiorgánico y muerte (ver sección 4.4).

La interrupción brusca de Baclofeno SUN, especialmente en dosis por encima del rango normal, puede conducir a un aumento intolerable de la espasticidad. La interrupción brusca de los comprimidos de baclofeno ha sido seguida por confusión, trastornos sensoriales, estados perturbados del ánimo con alucinaciones, convulsiones o estados epilépticos, y a veces mayor espasticidad, sobre todo después de una terapia a largo plazo.

Síntomas de abstinencia

En el caso de la interrupción brusca de la administración intratecal de baclofeno, pueden aparecer secuelas como fiebre alta, cambios en el estado mental, aumento de la espasticidad como efecto rebote y rigidez muscular, independientemente de la causa de la interrupción, y, en raras ocasiones puede derivar en convulsiones o estados epilépticos, rabdomiolisis, fallo multiorgánico y muerte (ver sección 4.4).

Los síntomas de abstinencia, posiblemente, puede confundirse con síntomas de envenenamiento.

También requieren hospitalización del paciente.

Terapia en caso de aparición de síntomas de abstinencia

El diagnóstico correcto y rápido junto con el tratamiento en una unidad de urgencias o cuidados intensivos son importantes para evitar la posible amenaza de la vida debido a efectos del sistema nervioso central y sistémico tras la retirada de baclofeno intratecal (ver sección 4.4).

4.3    Contraindicaciones

Baclofeno SUN no se debe administrar en caso de:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Epilepsia que no responde al tratamiento.

Baclofeno SUN no debe administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o epidural. Baclofeno SUN sólo debe ser administrado en el espacio subaracnoideo.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Baclofen debe administrarse con especial precaución a los pacientes con:

-    flujo anormal de líquido cefalorraquídeo debido a obstrucción en el paso.

-    epilepsia u otros trastornos cerebrales

-    síntomas paralítico bulbar o parálisis parcial de la musculatura respiratoria

-    estados de confusión crónicos o agudos,

-    estados psicóticos, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson,

-    antecedentes de disreflexia autonómica,

-    fallo cerebrovascular y respiratorio,

-    hipertensión del esfínter de la vejiga,

-    función renal alterada,

-    úlcera péptica,

-    disfunción hepática severa

Para los pacientes con espasticidad debida a un traumatismo craneoencefálico, se recomienda no iniciar una terapia a largo plazo con Baclofeno SUN hasta que los síntomas de la espasticidad sean estables (es decir, al menos un año después de la lesión).

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Los niños deben tener suficiente masa corporal para colocar la bomba implantable para la infusión crónica. El uso de Baclofeno SUN en la población pediátrica debe ser prescrito únicamente por médicos especialistas con los conocimientos y la experiencia necesarios. Hay muy pocos datos clínicos sobre la seguridad y la eficacia del uso de Baclofeno SUN en los niños menores de cuatro años.

Antes de comenzar el tratamiento con Baclofeno SUN, cualquier tratamiento no satisfactorio con otros medicamentos antiespasmódicos debe ser eliminado.

Apoyo médico

La primera administración intratecal, la implantación del sistema de perfusión, y la primera infusión y la titulación de la dosis de Baclofeno SUN se asocian con riesgos tales como la supresión del SNC, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. Estos pasos, por lo tanto debe realizarse bajo condiciones de hospitalización con la disponibilidad de atención médica intensiva, y las instrucciones de la dosis deben ser vigiladas. Las instalaciones y el apoyo necesarios para la reanimación inmediata en casos de riesgo de vida, por una sobredosis grave, deben estar disponibles. El médico debe tener experiencia específica en el manejo de administración intratecal y en los sistemas de perfusión.

Seguimiento del paciente

Debe controlarse rigurosamente al paciente hasta que sea evidente que su respuesta a la infusión es aceptable y razonablemente estable. Es indispensable que el paciente y el personal sanitario reciban la información adecuada sobre los riesgos de este tipo de tratamiento. Se debe instruir al personal sanitario sobre los signos y síntomas de sobredosis, procedimientos a seguir en el caso de que esto ocurra y sobre el cuidado de la bomba y del lugar de inserción de la misma.

Fase de prueba

Es necesario realizar un control cuidadoso de las funciones respiratoria y cardiovascular durante la administración de la dosis inicial de prueba, especialmente en pacientes con enfermedad cardiopulmonar y debilidad de la musculatura respiratoria así como en los pacientes tratados concomitantemente con medicamentos del tipo de las benzodiazepinas u opiáceos, ya que corren un mayor riesgo de depresión respiratoria.

Antes de la fase de prueba con Baclofeno SUN 0,05mg/ml, se debe descartar que el paciente presente una infección sistémica ya que ésta podría influir en la evaluación de la respuesta del paciente al bolo de Baclofeno SUN.

Consideraciones complementarias relativas al ajuste de dosis

Cuando sea necesario conservar cierta espasticidad para mantener la postura erecta y el equilibrio en la marcha o cuando la espasticidad se utilice para mantener la funcionalidad óptima, Baclofeno SUN se debe usar con precaución a fin de evitar que se produzca un exceso de debilidad muscular y caídas.

Puede ser importante mantener un cierto grado de tono muscular y permitir espasmos ocasionales con el fin de que se mantenga la función circulatoria y prevenir la posible formación de trombosis venosas profundas.

Interrupción del tratamiento

La interrupción brusca de Baclofeno SUN, independientemente de la causa, que se manifiesta por un aumento de espasticidad, prurito, parestesia e hipotensión, ha provocado secuelas que incluyen un estado hiperactivo con espasmos rápidos incontrolados, hipertermia y síntomas que coinciden con un Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), es decir, estado mental alterado, y rigidez muscular. En casos raros, se han producido convulsiones/status epilépticos, rabdomiolisis, coagulopatía, fallo multiorgánico y muerte.

Todos los pacientes en tratamiento con baclofeno intratecal presentan potencialmente este riesgo ante la retirada del tratamiento. Por este motivo, se debe advertir a los pacientes y cuidadores de la importancia de acudir a las visitas estipuladas de rellenado de la bomba y se les debe instruir en relación con los signos y síntomas de la retirada del baclofeno particularmente aquéllos observados en las primeras fases del síndrome de retirada.

Los primeros síntomas de la abstinencia de baclofeno incluyen recurrencia de la espasticidad originalmente presente, prurito, presión arterial baja y parestesia. Algunos signos clínicos de síndrome de abstinencia avanzados parecen a los de disreflexia autonómica, infección o sepsis, hipertermia maligna, síndrome neuroléptico maligno o de otras condiciones que acompañan a un estado hipermetabólico o extensiva rabdomiolisis.

Otros síntomas de la interrupción brusca puede ser: alucinaciones, psicosis, estados maníacos o paranoides, fuertes dolores de cabeza e insomnio. Una crisis autonómica con insuficiencia cardiaca se ha observado en un caso de un paciente con un síndrome similar a síndrome del hombre rígido.

En la mayoría de los casos, los síntomas de retirada aparecen algunas horas o algunos días después de interrumpir del tratamiento con baclofeno. Las razones más frecuentes para la interrupción del tratamiento con baclofeno intratecal son el mal funcionamiento del catéter (especialmente problemas con la conexión).

Terapia de suspensión / síntomas de abstinencia

Es importante una rápida y correcta confirmación del diagnóstico así como el tratamiento en una unidad de atención médica de urgencia o en una unidad de cuidados intensivos, para prevenir la posible amenaza de la vida por el SNC y los efectos sistémicos de la retirada de baclofeno intratecal. El tratamiento recomendado es la reanudación de la administración de baclofeno intratecal a la misma o aproximadamente la misma dosis que antes de la interrupción de la liberación de baclofeno intratecal. Sin embargo, si la administración de baclofeno intratecal puede reanudarse sólo después de un tiempo, el tratamiento con agonistas GABA orales o baclofeno oral o parenteral, benzodiazepinas enteral o intravenosa, pueden evitar secuelas potencialmente fatales. Sin embargo, no hay garantía de que la simple administración de baclofeno oral o enteral sea suficiente para prevenir la progresión de los síntomas de la retirada de baclofeno intratecal.

Baclofeno SUN 0,05mg/ml de solución inyectable contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis máxima de 2ml (correspondientes a 100 microgramos baclofeno), ver sección 4.2.

Insuficiencia renal

Tras la administración oral de baclofeno se han notificado resultados neurológicos graves en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto se debe tener precaución al administrar baclofeno en pacientes con insuficiencia renal.

Personas de edad avanzada mayores de 65 años

Las personas de edad avanzada son más susceptibles de padecer efectos adversos con baclofeno oral en la fase de ajuste de la dosis y también podría producirse con baclofeno intratecal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

La experiencia del uso de baclofeno por vía intratecal en combinación con otros medicamentos sistémicos es insuficiente para poder predecir interacciones específicas entre fármacos, aunque se puede prever que la baja exposición sistémica de baclofeno observada tras la administración intratecal podría reducir el potencial de interacciones farmacocinéticas (ver sección 5.2).

Alcohol y otros compuestos que afectan al sistema nervioso central

Baclofeno SUN no debe administrase de manera concomitante con otros agentes antiespásticos, para evitar posibles reacciones adversas.

La administración concomitante de Baclofeno SUN con otros medicamentos que tienen un efecto depresor sobre las funciones del sistema nervioso central pueden potenciar los efectos de Baclofeno SUN (p. ej. analgésico, neurolépticos, barbitúricos, benzodiacepinas, ansiolíticos). En concreto, la ingesta concomitante de alcohol se debe evitar, ya que las interacciones con el alcohol son impredecibles.

Antidepresivos tricíclicos

Cuando se toman concomitantemente comprimidos de baclofeno con algunas medicinas específicas para el tratamiento de la depresión (antidepresivos tricíclicos) se puede potenciar el efecto provocando una pronunciada hipotonía muscular. Por tanto, no se debe descartar esta interacción cuando se administre Baclofeno SUN por vía intratecal combinado con antidepresivos tricíclicos.

Antihipertensivos

Dado que es probable que el tratamiento concomitante de baclofeno oral y medicamentos antihipertensivos produzca una reducción adicional de la tensión arterial se debe monitorizar la tensión arterial y ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Morfina

El uso combinado de morfina y Baclofeno SUN por vía intratecal provocó hipotensión en un paciente. No puede excluirse la posibilidad de que esta combinación cause problemas respiratorios o problemas relacionados con el SNC. Por este motivo, debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de estos síntomas durante la administración concomitante de opiáceos y benzodiazepinas.

Anestésicos

El uso concomitante de baclofeno intratecal y anestésicos generales (p. ej. fentanilo, propofol) puede aumentar el riesgo de trastornos cardíacos y convulsiones. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administran anestésicos a pacientes que están siendo tratados con baclofeno intratecal.

Levodopa/inhibidores de la DDC

El uso concomitante de baclofeno oral y levodopa/inhibidores de la DDC conlleva un aumento del riesgo de efectos adversos como alucinaciones visuales, estado de confusión, dolor de cabeza y náuseas. También se ha notificado empeoramiento de los síntomas de parkinsonismo. Por tanto, se

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debe tener precaución cuando se administre baclofeno intratecal a pacientes que están en tratamiento con levodopa/inhibidores de la DDC.

No se ha estudiado la administración de otros agentes por vía intratecal junto con Baclofeno SUN y se desconoce su seguridad.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos relativos al uso de baclofen en mujeres embarazadas son limitados. Pequeñas cantidades de baclofeno pueden detectarse en el plasma materno tras la administración intratecal de baclofen (ver sección 5.2). Baclofeno atraviesa la barrera placentaria y ha mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Baclofeno SUN no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto.

Baclofen no es teratogénico en ratones, ratas y conejos (ver sección 5.3).

Lactancia

Baclofeno se excreta en la leche materna. No se puede realizar ninguna declaración relativa a la concentración en la leche materna porque no hay suficientes datos disponibles. Baclofeno SUN no debe utilizarse durante la lactancia, a menos que el beneficio esperado para la madre supere los posibles riesgos para el niño.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales han mostrado que es poco probable que baclofeno administrado por vía intratecal tenga un efecto nocivo sobre la fertilidad en situaciones clínicamente relevantes (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento con Baclofeno SUN, la capacidad para conducir o manejar maquinaria puede verse considerablemente afectada. El consumo de alcohol aumenta el deterioro aún más.

Se han notificado efectos depresores del sistema nervioso central, tales como somnolencia y sedación en algunos pacientes tratados con baclofeno. Otros efectos incluyen ataxia, alucinaciones, diplopía y los síntomas de abstinencia.

En pacientes tratados con baclofeno intratecal, la capacidad de seguir conduciendo o manejar maquinaria compleja debe ser evaluada de manera rutinaria por el médico.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas (Tabla 2) provenientes de los ensayos clínicos se describen de acuerdo con la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase se agrupan por frecuencias, las reacciones más frecuentes primero, de acuerdo. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de gravedad. Además las frecuencias se clasifican utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

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Tabla 2:

Trastornos en el metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Disminución del apetito
Poco frecuentes:	Deshidratación.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Depresión, Estados de confusión, Desorientación, Agitación, Ansiedad.
Poco	Ideas suicidas, intento de suicidio, paranoia, alucinaciones, disforia, humor
frecuentes:	eufórico..
Trastornos del sistema nervioso
Muy Frecuentes:	Somnolencia.
Frecuentes:	Convulsiones, letargo, trastornos del habla, dolor de cabeza, parestesia, insomnio, sedación, mareos. Las convulsiones y dolores de cabeza aparecen con mayor frecuencia en pacientes con espasticidad cerebral.
Poco Frecuentes:	Ataxia, hipotermia, disfagia, pérdida de la memoria, nistagmo.
Trastornos ocu	ares
Frecuentes:	Trastornos de la acomodación/visión borrosa/visión doble.
Trastornos cardíacos
Frecuentes:	Bradicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión ortostática
Poco Frecuentes:	Trombosis de las venas profundas, hipertensión, palidez, enrojecimiento...
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Frecuentes:	Depresión respiratoria, aspiración, neumonía, disnea, bradipnea.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Vómitos, estreñimiento, diarrea, nauseas, boca seca, aumento de la salivación. Las nauseas y vómitos aparecen con mayor frecuencia en pacientes con espasticidad cerebral.
Poco Frecuentes:	Íleo, disminución del gusto.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Urticaria, prurito.
Poco Frecuentes:	Alopecia, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy Frecuentes:	Hipotonía.
Frecuentes:	Hipertonía, astenia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Retención urinaria, Incontinencia urinaria. La retención urinaria aparece con mayor frecuencia en pacientes con

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	espasticidad cerebral.
Trastornos del sistema reproductor
Frecuentes:	Disfunción sexual.
Trastornos generales en el lugar de administración.
Frecuentes:	Edema periférico, edema facial, dolor, fiebre escalofríos.
Raras:	Síntomas de abstinencia con peligro para la vida debido a un fallo en la liberación del fármaco.

Aproximadamente el 5% de las pacientes femeninas con esclerosis múltiple tratadas con comprimidos de baclofeno durante más de un año, se ha detectado por palpación quistes ováricos. En la mayoría de los casos, los quistes desaparecen espontáneamente a pesar de que la terapia continúa. Se sabe que una parte de la población femenina sana desarrolla quistes ováricos espontáneamente.

No es siempre posible establecer una relación causal entre los efectos adversos observados y la administración de Baclofeno SUN, ya que algunos de los efectos adversos observados pueden ser también síntomas de enfermedades subyacentes que se estén tratando. Es particularmente frecuente que aparezcan efectos adversos como mareos, dolor de cabeza asociado a la luz, somnolencia, dolor de cabeza, nauseas, caída de la presión sanguínea y debilidad muscular debida a la medicación.

Efectos adversos debidos al sistema de infusión

Pueden incluir masa inflamatoria en la punta del catéter, descolocación del catéter con posibles complicaciones, infección de la cavidad, meningitis, septicemia, hematoma con posible riesgo de inflamación, fallo de la función de la bomba y pérdida de LCR, así como perforación de la piel tras un largo tiempo, sobredosis o dosis insuficiente debida a mala manipulación del aparato por lo que en algunos casos no puede excluirse una relación causal con el baclofeno (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

A los primeros signos de sobredosis con Baclofeno SUN, el paciente ha de ser ingresado si está siendo tratado de manera ambulatoria.

Debe prestarse especial atención a la presencia de signos y síntomas de sobredosis en todo momento del tratamiento, especialmente durante la fase de prueba y de determinación de dosis, y al reiniciar el tratamiento con Baclofeno SUN después de un período de interrupción.

Sobredosis se pueden producir p.ej. por liberación inadvertida del contenido del catéter durante el control de permeabilidad o de la posición del mismo. Otras posibles causas de sobredosis son los errores en la programación de la bomba, los aumentos de dosis demasiado rápidos y el tratamiento concomitante con baclofeno por vía oral. Deberá comprobarse también si se ha producido un mal funcionamiento de la bomba.

En un caso, un paciente adulto mostró signos severos de sobredosis (coma) tras la inyección de una sola dosis de 25 microgramos de baclofeno (Baclofeno SUN). A la inversa, se han necesitado dosis diarias de 4000 microgramos y han sido toleradas en casos aislados (estudios alemanes), La dosis

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letal mínima registrada en los estudios alemanes es de 4000 microgramos, y la dosis máxima tolerada registrada sin secuelas es de 2000 microgramos de baclofeno (Baclofeno SUN).

Síntomas de sobredosis:

Hipotonía muscular excesiva, mareos, sopor, convulsiones, pérdida de conciencia, hipotermia, salivación excesiva, náuseas y vómitos.

En casos graves desobredosis se puede producir depresión respiratoria, apnea y coma.

Tratamiento de sobredosis:

No existe antídoto específico para tratar una sobredosis de Baclofeno SUN por vía intratecal, pero, en general, se realizarán los siguientes pasos:

•    Se retirará la solución de baclofeno que quede en la bomba lo antes posible.

•    Se entubará al paciente con depresión respiratoria, si es preciso, hasta que el fármaco se haya eliminado.

Si la punción lumbar no está contraindicada, se deberá considerar la posibilidad de extraer en el estadio inicial de la intoxicación, 30-40ml de líquido cefalorraquídeo para reducir la concentración de baclofeno en el mismo.

Se controlarán las funciones cardiovasculares. En caso de que se produzcan convulsiones, se administrará con precaución diazepam por vía intravenosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Relajante muscular, otros fármacos de acción central, Código ATC:

M03B X01.

Baclofeno, es un derivado p-clorofenil del ácido gamma-aminonobutírico (GABA) que se encuentra en el sistema nervioso central y es el transmisor inhibidor más importante en el SNC. El mecanismo de acción exacto de baclofeno aún no está totalmente dilucidado Deprime la transmisión refleja monosináptica y polisináptica en la médula espinal por estimulación de los receptores GABAB, sin afectar la transmisión neuromuscular. Estimula los receptores GABA, que se encuentran pre-y postsinápticos. Esto causa una reducción en el tono muscular espástica y en los reflejos patológicos en la masa de la espasticidad. Siendo un relajante muscular de acción central, baclofeno no afecta a la transmisión del estímulo neuromuscular.

Tanto en seres humanos como en animales, baclofeno puede causar supresión general del sistema nervioso central, y esto puede llevar a la sedación y somnolencia, así como a la supresión respiratoria y cardiovascular.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La disponibilidad sistémica de baclofeno tras la administración intratecal (Baclofeno SUN) es considerablemente menor que tras la administración oral (comprimidos de baclofeno).

Debido a la circulación lenta del líquido cefalorraquídeo y al gradiente de concentración de baclofeno desde la zona lumbar al LCR cisternal, los siguientes parámetros farmacocinéticos observados en este líquido deben interpretarse teniendo en cuenta la elevada variabilidad inter- e intra-pacientes.

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Absorción

La infusión directa en el espacio espinal subaracnoideo evita los procesos de absorción y permite su presencia en los lugares donde se localizan los receptores en el cordón dorsal de la médula espinal.

La liberación directa de baclofeno al espacio cerebroespinal permite la eficacia del tratamiento de la espasticidad con dosis que son al menos 100 veces menores que aquellas de terapia oral (comprimidos de baclofeno).

Distribución

Tras una sola inyección intratecal en forma de bolo o una infusión breve, el volumen de distribución calculado a partir de los niveles en el líquido cefalorraquídeo oscila entre 22 y 157ml. La media de alrededor de 75ml corresponde aproximadamente al volumen de LCR humano, e indica que es éste en el que el baclofeno se distribuye principalmente.

Con la infusión intratecal continua, dosis diarias de 50 a 1.200 microgramos proporcionan una concentración de baclofeno en el estado estacionario que oscila entre 130-1240ng/ml en el líquido cefalorraquídeo lumbar al cabo de 1 a 2 días.

En el estado estacionario con infusión continua intratecal de dosis diarias entre 95 y 190 microgramos, el gradiente de concentración medio de baclofeno que se ha encontrado desde la zona lumbar a la cisternal es de 4:1 (rango 8.7:1 1.8:1). Esto es independiente de la posición del cuerpo del paciente. Las 3 concentraciones de solución de baclofeno (densidad: 1.003±0.001 g/cm3 a 23°C) son prácticamente isobáricas al LCR humano (densidad: 1.006-1.08g/cm3). Las concentraciones plasmáticas de baclofeno bajo la inyección intratecal de dosis utilizadas en clínica, están por debajo de 5 nanogramos /ml (<10 nanogramos/ml en niños), y están por debajo de los límites de cuantificación analíticos.

Eliminación

La semivida de eliminación en el líquido cefalorraquídeo tras inyección intratecal única en bolo o una infusión breve de 50 a 135 microgramos de baclofeno oscila entre 1 y 5 horas.

Tanto tras inyección única en bolo como tras infusión lumbar subaracnoidea crónica utilizando una bomba implantada, el aclaramiento medio del líquido cefalorraquídeo fue de 30ml/h (correspondiente a la tasa de rotación fisiológica del LCR). Así, la cantidad de baclofeno inyectada durante 24 horas se elimina casi por completo en el LCR en el mismo período de tiempo. Baclofeno se elimina casi completamente por vía renal en forma inalterada. El metabolito (beta-(p-clorofenil)-ácido gamma-hidroxibutírico) que se forma en pequeñas cantidades en el hígado, por desaminación oxidativa, es inactivo. Las investigaciones sugieren que el baclofeno no se metaboliza en el LCR. Otras vías de eliminación no se consideran significativas de acuerdo a la información de la que se dispone actualmente.

De los experimentos con animales, es evidente que la sustancia activa, tras la administración de dosis altas se acumula en el LCR. No se ha investigado hasta qué punto este hallazgo es relevante para los seres humanos y qué consecuencias cabría esperar.

Pacientes de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada tras la administración de baclofeno. Cuando se administra una dosis única de formulación oral, los datos sugieren que los pacientes de edad avanzada tienen una eliminación más lenta pero una exposición sistémica similar a baclofeno en comparación con los adultos jóvenes. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados al tratamiento de dosis múltiples no sugiere diferencias farmacocinéticas significativas entre los adultos jóvenes y los ancianos.

Población pediátrica

En los pacientes pediátricos, las respectivas concentraciones plasmáticas están en o por debajo de 10 ng/ml.

Insuficiencia hepática

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tras la administración de baclofeno. Sin embargo, como el hígado no juega un papel significativo en la disposición de baclofeno es poco probable que pueda alterarse su farmacocinética de forma clínicamente significativa en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia renal tras la administración de baclofeno. Como baclofeno se elimina mayoritariamente inalterado en los riñones, no puede excluirse la acumulación del fármaco inalterado en pacientes con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Tolerancia local

Investigaciones histológicas con baclofeno en infusión intratecal continua, en ratas (2-4 semanas) y en perros (2-4 meses) no han revelado signos de reacciones locales o inflamación debido al baclofeno. Las reacciones descritas son debidas a la infusión del catéter.

Mutagenicidad y carcinogénesis

El baclofeno fue negativo para el potencial mutagénico y genotóxico en las pruebas en bacterias, células de mamífero, levadura, y hámster chino. La evidencia sugiere que es poco probable que baclofeno tenga potencial mutagénico.

Un estudio de 2 años de duración, (administración oral) mostró que baclofeno no es cancerogénico. En el mismo estudio, se observó un aumento relacionado con la dosis, en la incidencia de quistes ováricos y un aumento menos marcado de glándulas adrenales hipertrofiadas y/o hemorrágicas en ratas hembras.

Toxicidad para la reproducción

Es poco probable que baclofeno intratecal tenga efectos adversos sobre la fertilidad o sobre el desarrollo prenatal o postnatal, en base a estudios orales en ratas y conejos. Baclofen no es teratogénico en ratones, ratas y conejos a dosis al menos 125 veces la dosis máxima intratecal en mg/kg. Se ha demostrado que baclofeno administrado por vía oral aumenta la incidencia de onfalocele (hernias ventral) en fetos de ratas que recibieron aproximadamente 500 veces la dosis máxima intratecal expresada como mg/kg. Esta anormalidad no se observó en ratones o conejos. Se ha demostrado que baclofen administrado por vía oral causa retraso en el crecimiento fetal (osificación de los huesos) en dosis que también causaron toxicidad materna en ratas y conejos. Baclofen produce ensanchamiento del arco vertebral en fetos de rata a dosis intraperitoneales altas.

Baclofeno no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas hembras. No se han investigado los posibles efectos sobre la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico.

Agua para preparaciones inyectables.

13    MINIST5ÍIODE

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6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otras soluciones inyectables o con otras soluciones para perfusión.

6.3    Periodo de validez

Ampollas cerradas: 2 años.

Una vez abierto, el producto se debe usar inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas de vidrio incoloro, vidrio Tipo I según Ph. Eur. conteniendo 1 ml de solución inyectable. Estuches con 1 ó 5 ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Descartar cualquier porción no utilizada.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baclofeno SUN 0,05mg/ml solución inyectable EFG: 72100

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16-04-2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2014

14    MINISTB?K)DE

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