1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene maleato de rosiglitazona correspondiente a 4 mg de rosiglitazona, y 4 mg de glimepirida.

Excipiente

Contiene lactosa (aproximadamente 104 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AVAGLIM debe individualizarse. Antes de iniciar el tratamiento con AVAGLIM se debe realizar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo de que el paciente desarrolle hipoglucemia (ver sección 4.4).

AVAGLIM debe tomarse una vez al día, poco antes o durante una comida (normalmente la primera comida important s del día). Si se olvida una dosis, la siguiente dosis no se debe incrementar.

Para pacientes insuficientemente controlados con glimepirida en monoterapia (normalmente con 4 mg). Debe considerarse la administración concomitante antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVAGLIM. Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con glimepirida en monoterapia a AVAGLIM. La posología inicial es de 4 mg/día de rosiglitazona más 4 mg/día de glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

<o concomitantemente rosiglitazona 4 mg junto con la dosis de sulfonilurea que ya se esté tomando. Una vez que el control glucémico sea estable a estas dosis, se podrá introducir AVAGLIM a una posología de inicio de 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirida, una vez al día.

AVAGLIM se puede utilizar para sustituir el uso concomitante de una sulfonilurea y rosiglitazona en doble terapia oral establecida siempre y cuando el paciente haya alcanzado al menos la mitad de la dosis máxima de la sulfonilurea.

La dosis de rosiglitazona puede incrementarse después de 8 semanas si fuera necesario. La dosis máxima diaria recomendada es de 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 8 mg/4 mg, una vez al día). Un incremento en la posología de rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Si aparecen síntomas de hipoglucemia, el paciente debe volver a la terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida de manera adecuada.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la disminución potencial de la función renal, el inicio y mantenimiento del tratamiento con AVAGLIM en pacientes de edad avanzada debe estar bajo supervisión médica estrecha debido a un aumento en la predisposición a hipoglucemia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min):

- Los pacientes que cambien el tratamiento de una sulfonilurea distinta de glimepirida por

AVAGLIM pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver sección 4.4). Se recomienda un seguimiento adecuado.

AVAGLIM está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepática

AVAGLIM está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de AVAGLIM en niños y adolescentes menores de 18 años al no disponer de datos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de AVAGLIM está contraindicada en pacientes con:

hipersensibilidad a rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes

insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (clases I a IV NYHA) un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4) insuficiencia hepática

insuficiencia renal grave, por ejemplo, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (incluyendo diálisis)

diabetes insulinodependiente cetoacidosis diabética o coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

VAGLIM no está indicado para su utilización en combinación con metformina por lo que no debe izarse en triple terapia oral de diabetes.

A continuación se presenta la información disponible para AVAGLIM o las dos sustancias activas individuales (rosiglitazona y glimepirida).

Hipoglucemia

Los pacientes que reciban AVAGLIM pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente (ver sección 4.8). Se aconseja que los pacientes en tratamiento concomitante con rosiglitazona y clorpropamida no cambien a AVAGLIM debido a que clorpropamida tiene una semivida elevada que puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Si existen factores de riesgo asociados a hipoglucemia (incluyendo insuficiencia renal, poco peso corporal, malnutrición, co-administración con determinados medicamentos (ver sección 4.5) o si cambia el tipo de vida del paciente) puede ser necesario volver a la terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida disminuyendo su dosis. Debe considerarse el cambio a un tratamiento con insulina en situaciones de estrés (por ejemplo, trauma, cirugía,

infecciones).

Combinación con insulina

En los ensayos clínicos se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se utiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadas con la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edema y podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo un control estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdica

Un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, indicó que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado a un aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica. Sin embargo, en su totalidad los datos disponibles sobre el riesgo de isquemia miocárdica no son concluyentes (ver sección 4.8). Existen datos limitados de ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello, como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes, particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)

onitorización de la función hepática En raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización de rosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona en pacientes con enzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Por tanto, se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con AVAGLIM y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico. No debe iniciarse el tratamiento con AVAGLIM en pacientes con niveles basales elevados de enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el límite superior

de la normalidad durante el tratamiento con AVAGLIM, se deben volver a evaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con AVAGLIM se debe basar en el juicio clínico hasta que se disponga de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe interrumpir el tratamiento.

Trastornos oculares

Durante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas, incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se ha establecido si existe una relación directa entre la administración de rosiglitazona y la aparición de edema macular, pero los médicos deben considerar el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes que notifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos se debe considerar una revisión apropiada por el oftalmólogo.

♦ rv

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min) pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4). Se aconseja una monitorización adecuada.

Mujeres anovulatorias premenopáusicas Durante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en los estudios preclínicos se observó un desequilibrio hormonal (ver sección 5.3), no se han detectado efectos adversos significativos asociados con trastornos menstruales. Como consecuencia de la potenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación en pacientes que presentan anovulación debida a la resistencia a la insulina. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo (ver sección 4.6).

Aumento de peso

En ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fue mayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarse rigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la retención de líquidos, que podría estar asociada a insuficiencia cardiaca.

Monitorización hematológica

El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con AVAGLIM.

aria la m tamiento c

tratamiento con sulfonilureas en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD puede producir a hemolítica. Puesto que glimepirida pertenece a la familia química de las sulfonilureas, se debe tuar con precaución en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD, debiendo considerar una lternativa terapéutica que no incluya sulfonilureas.

Trastornos óseos

Ensayos a largo plazo muestran un aumento de la incidencia de fracturas óseas en los pacientes, especialmente en las mujeres, tratados con rosiglitazona (ver sección 4.8). La mayoría de las fracturas han ocurrido en las extremidades superiores y en las extremidades distales inferiores. En mujeres, este aumento de la incidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y persistió durante tratamientos a largo plazo. Se debe tener en cuenta el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes tratados con rosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

Administración conjunta con otros medicamentos

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del CYP2C8 (ej. gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (ej. rifampicina). Glimepirida debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del CYP2C9 (ej. fluconazol) o inductores de esta enzima (ver sección 4.5). El control de la glucemia debe ser monitorizado estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVAGLIM de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.

Intolerancia a la lactosa

Los comprimidos de AVAGLIM contienen lactosa por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con AVAGLIM. Sin embargo, el uso concomitante de los principios activos en pacientes incluidos en estudios clínicos y en el empleo clínico generalizado, no ha dado lugar a ninguna interacción inesperada. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos por separado (rosiglitazona y glimepirida).

Rosiglitazona

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principa mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) tuvo como resultado un incremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencial aumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, puede ser necesaria una reducción de la dosis de rosiglitazona. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) tuvo como resultado una reducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado que otros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) también pueden afectar a la exposición a la rosiglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de rosiglitazona. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

La administración concomitante de rosiglitazona con los antidiabéticos orales como metformina, glimepirida, glibenclamida y acarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato del CYP2 C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona, después de la administración conjunta con rosiglitazona.

mepirida

a acción hipoglucemiante de la glimepirida puede verse incrementada o reducida de manera no deseada si se toma de manera simultánea con determinados medicamentos. Por este motivo cualquier otro medicamento sólo debe tomarse con el conocimiento o bajo prescripción del médico.

Glimepirida se metaboliza por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Su metabolismo está influido por la administración concomitante de inductores del CYP2C9 (ej. rifampicina) o inhibidores de esta enzima (ej. fluconazol).

Los resultados publicados de un estudio de interacción in vivo demuestran que la AUC de glimepirida se incrementa aproximadamente 2 veces por fluconazol, uno de los inhibidores más potentes del CYP2C9.

Se han comunicado las siguientes interacciones de acuerdo con la experiencia acumulada con glimepirida y otras sulfonilureas.

Atenuar el efecto de la disminución de glucosa en sangre y, por tanto, puede ocurrir un aumento de los niveles de glucosa en sangre cuando se toma alguno de los siguientes medicamentos, como por ejemplo:

estrógenos y progestágenos, saluréticos, diuréticos tiazídicos, agentes estimuladores del tiroides, glucocorticoides, derivados de la fenotiazina, clorpromazina, adrenalina y simpaticomiméticos,

ácido nicotínico (dosis elevadas) y derivados del ácido nicotínico, laxantes (uso prolongado), fenitoína, diazóxido, glucagón, barbitúricos y rifampicina, acetazolamida.

s signos de contrarregulación adrenérgica que aparecen en la hipoglucemiahipoglucemia pueden educidos o estar ausentes bajo la influencia de simpaticolíticos tales como betabloqueantes, idina, guanetidina y reserpina.

<o El consumo de alcohol puede potenciar o atenuar la acción hipoglucemiante de la glimepirida de una manera impredecible.

La glimepirida puede bien potenciar o atenuar los efectos de los derivados de cumarina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos preclínicos o clínicos sobre embarazos de riesgo o lactancia para AVAGLIM.

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. No existen datos suficientes sobre la utilización de cualquiera de los principios activos (rosiglitazona y glimepirida) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicos

Reacción adversa	Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento
	Rosiglitazona en monoterapia	Rosiglitazona con sulfonilurea
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
anemia	Frecuentes	Frecuentes
leucopenia		Frecuentes
trombocitopenia		Frecuentes
A
• • • Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipercolesterolemia1	Frecuentes	Frecuentes
hipertrigliceridemia	Frecuentes	Frecuentes
hiperlipidemia	Frecuentes	Frecuentes
aumento de peso	Frecuentes	Frecuentes
aumento de apetito	Frecuentes	Poco frecuentes
hipoglucemia		Muy frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
mareos*		Frecuentes
Trastornos cardiacos
insuficiencia cardiaca2		Frecuentes
isquemia cardiaca3*	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos gastrointestinales
estreñimiento	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
fracturas óseas4	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
edema	Frecuentes	Muy frecuentes

⁼ P

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placebo en los ensayos clínicos es “frecuentes”.

¹ Se notificó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona (monoterapia, doble o triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a un incremento tanto de LDL-colesterol (LDLc) como de HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente de colesterol total: HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estos incrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.

la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un 3,5% de los pacientes del grupo placebo.

³ En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, la incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los

regímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona (2,00 %), frente a los que incluían los grupos combinados de comparador activo y placebo (1,53%) [hazard ratio (HR) 1,30 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,004-1,69)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientos insulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémica conocida. En una actualización de este análisis retrospectivo que incluyó 10 estudios más que cumplían los criterios de inclusión, pero que no estaban disponibles en el momento del análisis original, la incidencia global de los eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona (2,21%) a los que incluían los grupos combinados de comparador activo y placebo (2,08%) [HR 1,098 (IC 95% 0,809-1,354)]. En un estudio prospectivo de eventos cardiovasculares (seguimiento medio de 5,5 años) la variable primaria de muerte y hospitalización de causa cardiovascular fue similar en el grupo de rosiglitazona y en el grupo de los comparadores activos [HR 0,99 (IC 95% 0,85-1,16)].Otros dos ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados (9.620 pacientes, duración de cada estudio > 3 años), en los que se comparó rosiglitazona frente a otros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido el potencial riesgo de isquemia cardiaca. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia cardiaca no son concluyentes.

⁴ Estudios a largo plazo muestran un aumento en la incidencia de fractura ósea en pacientes, especialmente mujeres, en tratamiento con rosiglitazona. En un estudio en monoterapia, la incidencia en mujeres tratadas con rosiglitazona fue un 9,3% (2,7 pacientes por cada 100 pacientes-año) frente a un 5,1% (1,5 pacientes por cada 100 pacientes-año) con metformina o un 3,5% (1,3 pacientes por cada 100 pacientes-año) con glibenclamida. En otro estudio a largo plazo, hubo un aumento de la incidencia de fractura ósea en los pacientes del grupo de combinación con rosiglitazona respecto al comparador activo [8,3% vs 5,3%, razón de riesgos 1,57 (IC 95% 1,26-1,97)]. El riesgo de fractura pareció ser mayor en mujeres en relación al control [11,5% vs 6,3%, razón de riesgos 1,82 (95% IC 1,37-2,41)], que en varones en relación al control [5,3% vs 4,3%, razón de riesgos 1,23 (95% IC 0,85-1,77)]. Se necesitan más datos para determinar si existe un aumento de riesgo de fractura en varones tras un periodo largo de seguimiento. La mayoría de las fracturas ocurrieron en las extremidades superiores y las extremidades distales inferiores (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menor que con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todos los acontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.

⁵ Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se han notificado casos muy raros con un desenlace fatal.

Glimepirida

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia basadas en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas).

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para glimepirida en los datos de los ensayos clínicos y en los datos post-comercialización

Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
agranulocitosis	Raras
granulocitopenia	Raras
pancitopenia	Raras
anemia hemolítica	Raras
trombocitopenia	Raras
leucopenia	Raras
eritrocitopenia	Raras
Trastornos del sistema inmunológico6
vasculitis alérgica	Muy raras
reacciones de hipersensibilidad7	Muy raras
(r
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipogluccmiei8	Muy frecuentes
y
Trastornos gastrointestinales
vómitos	Muy raras
diarreas	Muy raras
náuseas	Muy raras
distensión abdominal	Muy raras
dolor abdominal	Muy raras
malestar abdominal	Muy raras

Pueden ocurrir reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias

relacionadas.

⁷ Las reacciones de hipersensibilidad leves pueden evolucionar a reacciones serias con disi descenso brusco de la tensión arterial y algunas veces shock.

⁸ De acuerdo con lo que se conoce sobre otras sulfonilureas la hipoglucemia puede ser duradera. Raramente pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas de manera inmediata, pudiendo ser graves y no

siempre faciles de corregir.

⁹    Puede aparecer una elevación de las enzimas hepáticas.

¹⁰    La Hepatitis puede llevar a fallo hepático.

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de la piel tales como prurito, exantema y urticaria.

Pueden ocurrir trastornos visuales transitorios, especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVAGLIM.

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

La sobredosis con sulfonilureas, incluyendo glimepirida puede ocasionar hipoglucemia potencialmente mortal con una duración de 12 a 72 horas, la cual puede repetirse después de una recuperación aparente. Los síntomas pueden retrasarse hasta 24 horas después de la toma. Se debe considerar la hospitalización cuando se estime oportuno.

AVAGLIM combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidindionas y glimepirida, perteneciente a la clase de las sulfonilureas.

Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las sulfonilureas actúan principalmente estimulando la liberación de insulina por las células B pancreáticas operativas. En un estudio en el que se comparó AVAGLIM frente a la monoterapia con rosiglitazona o glimepirida, la combinación a dosis fijas demostró un beneficio mayor en el control de la glucemia frente a las monoterapias. No se observaron aspectos nuevos de seguridad. En el desarrollo clínico soporte de esta combinación a dosis fijas sólo se comparó rosiglitazona y glimepirida frente a la monoterapia con glimepirida y no frente a la monoterapia con otras sulfonilureas.

Rosiglitazona

Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPARy (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas. Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.

El efecto antidiabético de rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetes tipo 2. Además, rosiglitazona preserva la función de células B, como lo revela el aumento en la masa de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en los modelos animales de diabetes tipo 2. Rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina ni induce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato) con gran afinidad por el PPARy humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo de tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no ha sido aclarada completamente.

En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento. La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones en la glucosa en ayunas y post-prandial.    *cr

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudios mecanísticos, se observó que el incremento de peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasa visceral e intrahepática.    'O

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona redujo la resistencia a la insulina y mejoró la

descensos significativos en los ácidos grasos libres. Como consecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamiento combinado de rosiglitazona con una sulfonilurea o metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2.

En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día en doble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbAlc). Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue más pronunciado en pacientes obesos. No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventos clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría del control glucémico.

rico con una duración de 4 a 6 años (duración media 4 años) en el que se comparó el iento con rosiglitazona (4 a 8 mg/día) frente a metformina (500 mg a 2.000 mg/día) y ibenclamida (2,5 a 15 mg/día) en 4.351 pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico (< 3 años) sin tratamiento previo. El tratamiento con rosiglitazona redujo significativamente el riesgo de fracaso de la monoterapia (glucosa plasmática en ayunas > 10,0 mmol/l) un 63% comparado con glibenclamida [razón de riesgos (hazard ratio) 0,37, intervalo de confianza 0,30-0,45] y un 32% comparado con metformina [razón de riesgos (hazard ratio) 0,68, intervalo de confianza 0,55-0,85] durante el curso del estudio (hasta 72 meses de tratamiento). Esto se traduce en una incidencia acumulada de fracaso en el tratamiento del 10,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona, 14,8% de los tratados con metformina y 23,3% de los tratados con glibenclamida. En general, el 43%, 47% y 42% de los pacientes que recibieron rosiglitazona, glibenclamida y metformina, respectivamente, abandonó el estudio por causas distintas al fracaso de la monoterapia. No se conoce como afectan

estos resultados al progreso de la enfermedad o a los resultados microvasculares o macrovasculares. Los acontecimientos adversos observados en este estudio concuerdan con los perfiles de acontecimientos adversos conocidos para cada uno de los tratamientos, incluyendo el aumento continuado de peso con rosiglitazona. Adicionalmente, se observó un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona (ver secciones 4.4 y 4.8).

El estudio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) fue un ensayo clínico amplio (4.447 sujetos), abierto, prospectivo, controlado (media de seguimiento de 5,5 años), en el que los pacientes con diabetes tipo 2 con un control inadecuado con metformina o sulfonilurea fueron aleatorizados para añadir rosiglitazona o metformina o sulfonilurea. La duración media de la diabetes en esos pacientes era aproximadamente de 7 años. La variable principal adjudicada fue la hospitalización por motivos cardiovasculares (que incluía hospitalizació: por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. Las dosis medias al final del tratamiento aleatorizado se muestran en la siguiente tabla:

Tratamiento aleatorizadof	Dosis media (DM) al final del tratamiento aleatorizado
Rosiglitazona (SU o metformina)	6,7 (1,9) mg
Sulfonilurea (tratamiento previo metformina)
Glimepirida*	3,6 (1,8) mg
Metformina (tratamiento previo sulfonilurea)	1995,5 (682,6) mg

*Dosis efectiva relativa similar (por ej. aproximadamente la mitad de la dosis máxima) para otras sulfonilureas (glibenclamida y glicazida).

fPacientes que tomaron los tratamientos designados de forma aleatoria en combinación con el tratamiento previo correcto y con datos evaluables.

No hubo diferencias en el número de eventos de la variable principal adjudicada para rosiglitazona (321/2.220) vs el control activo (323/2.227) (HR 0,99, IC 0,85-1,16), alcanzando el criterio de no inferioridad predefinido de 1,20 (p de no inferioridad = 0,02). HR e IC para las variables secundarias fueron: muerte por cualquier causa (HR 0,86, IC 0,68-1,08), MACE (Eventos Cardiacos Adversos Mayores - muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus) (HR 0,93, IC 0,74-1,15), muerte cardiovascular (HR 0,84, IC 0,59-1,18), infarto agudo de miocardio (HR 1,14, IC 0,80-1,63) e ictus (HR 0,72, IC 0,49-1,06). En un sub-estudio a los 18 meses del tratamiento con rosiglitazona en doble terapia con metformina o sulfonilurea, la reducción de HbA1c fue “no inferior” a la del tratamiento combinado de sulfonilurea y metformina. En el análisis final a los 5 años, se observó una reducción media ajustada al valor basal de HbA1c del 0,14% en pacientes tratados con metformina a los que se les añadió rosiglitazona durante el tratamiento aleatorizado a doble terapia combinada, vs un incremento del 0,17% en pacientes que tomaban metformina y se les añadió sulfonilurea (p<0,0001 para diferencia de tratamientos). Se observó una reducción media ajustada de HbA1c del 0,24% en pacientes tratados con sulfonilurea a los que se les añadió rosiglitazona, vs una reducción de HbA1c del 0,10% para pacientes que tomaban sulfonilurea y se les añadió metformina (p=0,0083 para la diferencia entre tratamientos). Hubo un incremento significativo de insuficiencia cardiaca (mortal y no mortal) (HR 2,10, IC 1,35-3,27) y fracturas óseas (razón de riesgos 1,57, IC 1,26-1,97) en tratamientos que contenían rosiglitazona comparados con el control activo (ver secciones 4.4 y 4.8). Se retiraron un total de 564 pacientes por causas cardiovasculares que representaban el 12,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 13% de los pacientes control; lo cual supone el 7,2% de pacientes-año perdidos para seguimiento de eventos cardiovasculares y el 2,0% de pacientes-año perdidos para seguimiento de mortalidad por cualquier causa.

Glimepirida

Glimepirida es un principio activo con actividad hipoglucemiante por vía oral que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas. Como ocurre con otras sulfonilureas, este efecto es consecuencia de una mejora en la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, glimepirida parece tener otros efectos extrapancreáticos acusados, también propuestos para otras sulfonilureas.

Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio dependientes de ATP que se encuentran en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio conlleva la despolarización de la célula beta que a su vez ocasiona que los canales de calcio se abran y permitan la entrada en la célula de calcio. Esto conlleva la liberación de insulina por exocitosis.

Glimepirida se une con una velocidad de intercambio elevada a la proteína de la membrana de la célula beta que está asociada con el canal de potasio sensible a ATP, pero que difiere del sitio de unión habitual para las sulfonilureas.

Los efectos extrapancréaticos incluyen una mejora de la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos y una reducción en la captación de insulina por el hígado.

Glimepirida aumenta muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas en las membranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, resultando en una estimulación de la captación de glucosa.

Glimepirida aumenta la actividad de la glicosil-fosfatidilinositol-fosfolipasa C específica que puede estar asociada a lipogénesis y glucogénesis en células aisladas de tejido muscular y adiposo. Glimepirida inhibe la producción de glucosa hepática al aumentar la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

La dosis oral mínima efectiva es de aproximadamente 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. Durante el tratamiento con glimepirida se mantiene la reducción en la secreción de insulina que ocurre como respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso.

No hubo diferencia significativa en el efecto del farmaco independientemente de que éste se tomara 30 minutos antes, o imediatamente después de una comida. Con una dosis única diaria se consigue el control metabólico adecuado de los pacientes diabéticos durante 24 horas.

El metabolito hidroxi de glimepirida causa una pequeña aunque significativa reducción de la glucosa sérica, si bien esta constituye sólo una parte menor del efecto total del medicamento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AVAGLIM

Dosis únicas orales de glimepirida en 14 individuos adultos sanos no mostraron efecto clínico significativo en el estado de equilibrio farmacocinético de rosiglitazona. No se observó reducción significativa de la AUC y Cmax de glimepirida despues de que individuos adultos sanos recibieran dosis repetidas de rosiglitazona durante ocho días.

En un estudio de bioequivalencia en ayunas, la AUC y la Cmax de rosiglitazona y la AUC de glimepirida fueron bioequivalentes al comparar la administración de una dosis única de un comprimido de combinación 4 mg/4 mg con la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.

Con la administración de alimento, la tasa y grado de absorción de la combinación rosiglitazona-glimepirida 4 mg/4 mg fue equivalente a la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida. Cuando se administra la combinación de 4 mg/4 mg con alimentos, se produce aumento en la exposición a glimepirida comparado con lo observado en la administración en ias. Los valores de AUC_0-t, AUC₀._inf y C_max para glimepirida aumentaron de media un 30%, 19% y %, respectivamente. Los valores de Cmax para rosiglitazona disminuyeron aproximadamente un 32% on alimentos.

Los valores de AUC y Cmax para glimepirida aumentaron de manera proporcional a la dosis despues de la administración de rosiglitazona-glimepirida 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg.

A continuación se recogen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de AVAGLIM.

Rosiglitazona

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzan aproximadamente 1 h después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamente proporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 con una contribución menor de el CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4A del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazona mostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (CI₅₀ 18 pM) y baja del CYP2C9 (CI₅₀ 5 0 pM) (ver sección 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona no interacciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida de eliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h. No existe evidencia de acumulación inesperada de rosiglitazona, después de administrarse una o dos veces al día. La vía principal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por esta vía, mientras que la eliminación fecal representa un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina o heces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente de 130 h ando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera una acumulación de metabolitos plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.

Glimepirida

Absorción

Despues de la administración oral, glimepirida se absorve completamente (100%) en el tracto gastrointestinal. Los estudios realizados en sujetos sanos con dosis únicas orales y en pacients con diabetes mellitus tipo 2 con dosis multiples orales, han mostrado absorción significativa de glimepirida en 1 h despues de su administración y Cmax en aproximadamente 2,5 h. Existe una relación lineal entre dosis y ambas C_max y AUC.

Distribución

El volumen de distribución de glimepirida fue de 8,8 l (113 ml/kg) y el aclaramiento total fue de 47,8 mg ml/min tras la administración intravenosa en sujetos sanos. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo

Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa tras la administración por vía intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxil metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). CYP2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En un modelo animal, M1 per no M2, tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con la molecula originaria. No esta clara la relevancia clínica del efecto que M1 tiene en la disminución de los niveles de glucosa.

Eliminación

La vida media de eliminación de glimepirida es aproximadamente de 5 a 8 h. Cuando se administro por vía oral ¹⁴C-glimepirida, en siete días se recupero en orina aproximadamente el 60% de la radiactividad total de la cual M1 (principalmente) y M2 constituyeron del 80 al 90% de la radiactividad recuperada en orina. Aproximadamente el 40% de la radicatividad total se recuperó en heces y M1 y M2 (principalmente) constituyeron entorno al 70% de la radiactividad recuperada en heces. Ni en la orina ni en las heces se encontró restos del compuesto original. No se encontro excreción biliar de glimepirida o su metabolito M1 tras su admninitración intravenosa en pacientes.

Poblaciones especiales:    <s^v

Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona o glimepirida entre ambos sexos.

Pacientes de edad avanzada: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona o glimepirida.

Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la C_max libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales. Se observó una gran variabilidad inter-individuo, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor de AUC libre. No se han realizado estudios farmacocinéticos adecuados con glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática funcional. Por ello, no debe usarse en AVAGLIM en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosiglitazona entre enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica. No hay datos disponibles sobre el uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.3).

En un ensayo de ajuste de dosis con glimepirida realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal en el que se utilizaron dosis de 1 a 8 mg diarios durante tres meses, se demostró que todos los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 22 ml/min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa únicamente con el regimen posológico de 1 mg diario (ver sección

4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con AVAGLIM. Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.

Rosiglitazona

Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros de la serie roja y un aumento en el peso del corazón. También se observaron aumentos en el peso del hígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observado efectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la fase intermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad (ver sección 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazon dosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tu: colon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promoví diferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon. Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies de roedores, realizados durante toda la vida del animal.

Glimepirida

Los efectos preclínicos se observaron sólo a concentraciones consideradas muy por encima de la exposición máxima en humanos lo que supone poca relevancia clínica o fueron causados por el efecto farmacodinámico (hipoglucemia) del principio activo. Estos se basan en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad. Estudios sobre el desarrollo embrio fetal y desarrollo pre- y postnatal mostraron malformaciones oculares, anomalias esqueléticas, abortos y un aumento en la tasa de muerte fetal.

Los resultados de los estudios sobre toxicología reproductiva pueden estar asociados a la acción farmacodinámica de la glimepirida. Glimepirida se excreta en la leche de ratas lactantes. Dosis elevadas administradas a las ratas madre provocaron hipoglucemia en las ratas jovenes en periodo de lactancia (ver sección 4.6)

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

4/4

Núcleo del comprimido: Carboximetilalmidón sódico (tipo A) Hipromelosa (E464)

Celulosa microcristalina (E460) Lactosa monohidrato Estearato de magnesio.

la cubierta:

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters opacos (PVC/PVdC/aluminio). Envases de 14, 28, 56, 84 ó 112 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/349/001-004

EU/1/06/349/009

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

27 junio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.ema.europa.eu/

O

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene maleato de rosiglitazona correspondiente a 8 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.

Excipientes

Contiene lactosa (aproximadamente 235 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AVAGLIM debe individualizarse. Antes de iniciar el tratamiento con AVAGLIM se debe realizar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo de que el paciente desarrolle hipoglucemia (ver sección 4.4).

AVAGLIM debe tomarse una vez al día, poco antes o durante una comida (normalmente la primera comida important s del día). Si se olvida una dosis, la siguiente dosis no se debe incrementar.

Para pacientes insuficientemente controlados con glimepirida en monoterapia (normalmente con 4 mg). Debe considerarse la administración concomitante antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVAGLIM. Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con glimepirida en monoterapia a AVAGLIM. La posología inicial es de 4 mg/día de rosiglitazona más 4 mg/día de glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

<o concomitantemente rosiglitazona 4 mg junto con la dosis de sulfonilurea que ya se esté tomando. Una vez que el control glucémico sea estable a estas dosis, se podrá introducir AVAGLIM a una posología de inicio de 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirida, una vez al día.

AVAGLIM se puede utilizar para sustituir el uso concomitante de una sulfonilurea y rosiglitazona en doble terapia oral establecida siempre y cuando el paciente haya alcanzado al menos la mitad de la dosis máxima de la sulfonilurea.

La dosis de rosiglitazona puede incrementarse después de 8 semanas si fuera necesario. La dosis máxima diaria recomendada es de 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 8 mg/4 mg, una vez al día). Un incremento en la posología de rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Si aparecen síntomas de hipoglucemia, el paciente debe volver a la terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida de manera adecuada.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la disminución potencial de la función renal, el inicio y mantenimiento del tratamiento con AVAGLIM en pacientes de edad avanzada debe estar bajo supervisión médica estrecha debido a un aumento en la predisposición a hipoglucemia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min):

- Los pacientes que cambien el tratamiento de una sulfonilurea distinta de glimepirida por

AVAGLIM pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver sección 4.4). Se recomienda un seguimiento adecuado.

AVAGLIM esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepática

AVAGLIM está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de AVAGLIM en niños y adolescentes menores de 18 años al no disponer de datos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de AVAGLIM está contraindicada en pacientes con:

hipersensibilidad a rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes

insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (clases I a IV NYHA) un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4) insuficiencia hepática

insuficiencia renal grave, por ejemplo, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (incluyendo diálisis)

diabetes insulinodependiente cetoacidosis diabética o coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

VAGLIM no está indicado para su utilización en combinación con metformina por lo que no debe izarse en triple terapia oral de diabetes.

A continuación se presenta la información disponible para AVAGLIM o las dos sustancias activas individuales (rosiglitazona y glimepirida).

Hipoglucemia

Los pacientes que reciban AVAGLIM pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente (ver sección 4.8). Se aconseja que los pacientes en tratamiento concomitante con rosiglitazona y clorpropamida no cambien a AVAGLIM debido a que clorpropamida tiene una semivida elevada que puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Si existen factores de riesgo asociados a hipoglucemia (incluyendo insuficiencia renal, poco peso corporal, malnutrición, co-administración con determinados medicamentos (ver sección 4.5) o si cambia el tipo de vida del paciente) puede ser necesario volver a la terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida disminuyendo su dosis. Debe considerarse el cambio a un tratamiento con insulina en situaciones de estrés (por ejemplo, trauma, cirugía,

infecciones).

Combinación con insulina

En los ensayos clínicos se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se utiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadas con la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edema y podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo un control estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdica

Un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, indicó que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado a un aumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica. Sin embargo, en su totalidad, los datos disponibles sobre el riesgo de isquemia miocárdica no son concluyentes (ver sección 4.8). Existen datos limitados de ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello, como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes, particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)

onitorización de la función hepática En raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización de rosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona en pacientes con enzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Por tanto, se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con AVAGLIM y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico. No debe iniciarse el tratamiento con AVAGLIM en pacientes con niveles basales elevados de enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el límite superior

de la normalidad durante el tratamiento con AVAGLIM, se deben volver a evaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con AVAGLIM se debe basar en el juicio clínico hasta que se disponga de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe interrumpir el tratamiento.

Trastornos oculares

Durante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas, incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se ha establecido si existe una relación directa entre la administración de rosiglitazona y la aparición de edema macular, pero los médicos deben considerar el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes que notifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos se debe considerar la revisión apropiada por el oftalmólogo.

♦ rv

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min) pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4). Se aconseja una monitorización adecuada.

Mujeres anovulatorias premenopáusicas Durante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en los estudios preclínicos se observó un desequilibrio hormonal (ver sección 5.3), no se han detectado efectos adversos significativos asociados con trastornos menstruales. Como consecuencia de la potenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación en pacientes que presentan anovulación debida a la resistencia a la insulina. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo (ver sección 4.6).

Aumento de peso

En ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fue mayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarse rigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la retención de líquidos, que podría estar asociada a insuficiencia cardiaca.

Monitorización hematológica

El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con AVAGLIM.

aria la m tamiento c

tratamiento con sulfonilureas en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD puede producir a hemolítica. Puesto que glimepirida pertenece a la familia química de las sulfonilureas, se debe tuar con precaución en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD, debiendo considerar una lternativa terapéutica que no incluya sulfonilureas.

Trastornos óseos

Ensayos a largo plazo muestran un aumento de la incidencia de fracturas óseas en los pacientes, especialmente en las mujeres, tratados con rosiglitazona (ver sección 4.8). La mayoría de las fracturas han ocurrido en las extremidades superiores y en las extremidades distales inferiores. En mujeres, este aumento de la incidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y persistió durante tratamientos a largo plazo. Se debe tener en cuenta el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes tratados con rosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

Administración conjunta con otros medicamentos

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del CYP2C8 (ej. gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (ej. rifampicina). Glimepirida debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del CYP2C9 (ej. fluconazol) o inductores de esta enzima (ver sección 4.5). El control de la glucemia debe ser monitorizado estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVAGLIM de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.

Intolerancia a la lactosa

Los comprimidos de AVAGLIM contienen lactosa por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con AVAGLIM. Sin embargo, el uso concomitante de los principios activos en pacientes incluidos en estudios clínicos y en el empleo clínico generalizado, no ha dado lugar a ninguna interacción inesperada. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos por separado (rosiglitazona y glimepirida).

Rosiglitazona

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principa mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) tuvo como resultado un incremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencial aumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, puede ser necesaria una reducción de la dosis de rosiglitazona. Se debe considerar la rigurosa monitorización la glucemia (ver sección 4.4).

La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) tuvo como resultado una reducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado que otros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) también pueden afectar a la exposición a la rosiglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de rosiglitazona. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

La administración concomitante de rosiglitazona con los antidiabéticos orales como metformina, glimepirida, glibenclamida y acarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato del CYP2 C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona, después de la administración conjunta con rosiglitazona.

mepirida

a acción hipoglucemiante de la glimepirida puede verse incrementada o reducida de manera no deseada si se toma de manera simultanea con determinados medicamentos. Por este motivo cualquier otro medicamento sólo debe tomarse con el conocimiento o bajo prescripción del médico.

Glimepirida se metaboliza por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Su metabolismo está influido por la administración concomitante de inductores del CYP2C9 (ej rifampicina) o inhibidores de esta enzima (ej fluconazol).

Los resultados publicados de un estudio de interacción in vivo demuestran que la AUC de glimepirida se incrementa aproximadamente 2 veces por fluconazol, uno de los inhibidores más potentes del CYP2C9.

Se han comunicado las siguientes interacciones de acuerdo con la experiencia acumulada con glimepirida y otras sulfonilureas.

Atenuar el efecto de la disminución de glucosa en sangre y, por tanto, puede ocurrir un aumento de los niveles de glucosa en sangre cuando se toma alguno de los siguientes medicamentos, como por ejemplo:

estrógenos y progestágenos, saluréticos, diuréticos tiazídicos, agentes estimuladores del tiroides, glucocorticoides, derivados de la fenotiazina, clorpromazina, adrenalina y simpaticomiméticos,

ácido nicotínico (dosis elevadas) y derivados del ácido nicotínico, laxantes (uso prolongado), fenitoina, diazoxido, glucagon, barbitúricos y rifampicina, acetazolamida.

os signos de contrarregulación adrenérgica que aparecen en la hipoglucemia pueden verse reducidos ■ ausentes bajo la influencia de simpaticolíticos tales como betabloqueantes, clonidina, anetidina y reserpina.

O El consumo de alcohol puede potenciar o atenuar la acción hipoglucemiante de la glimepirida de una manera impredecible.

La glimepirida puede bien potenciar o atenuar los efectos de los derivados de cumarina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos preclínicos o clínicos sobre embarazos de riesgo o lactancia para AVAGLIM.

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. No existen datos suficientes sobre la utilización de cualquiera de los principios activos (rosiglitazona y glimepirida) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Los datos de estudios doble ciego confirman que el perfil de seguridad de rosiglitazona y glimepirida en uso concomitante es equivalente a la suma de los perfiles de reacciones adversas de los dos medicamentos. Los pocos datos disponibles con AVAGLIM coinciden con este perfil combinado de reacciones adversas.

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuencia se refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factores como la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales del paciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con la experiencia de los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reacciones adversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), y poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100).

abla 1 recoge las reacciones adversas identificadas durante la revisión de los ensayos clínicos en os que han participado más de 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento en monoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placebo en los ensayos clínicos es “frecuentes”.

¹ Se notificó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona (monoterapia, doble o triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a un incremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente de colesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estos incrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.

a observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadió siglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral), siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayo doble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. La incidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapia establecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.

Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clases I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un 3,5% de los pacientes del grupo placebo.

³ En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, la incidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en los regímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona (2,00 %), frente a los que incluían los grupos combinados de comparador activo y placebo (1,53%) [hazard ratio (HR) 1,30 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,004-1,69)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientos insulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémica conocida. En una actualización de este análisis retrospectivo que incluyó 10 estudios más que cumplían los criterios de inclusión, pero que no estaban disponibles en el momento del análisis original, la incidencia global de los eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca no fue

a los que incluían los grupos combinados de comparador activo y placebo (2,08%) [HR 1,098 (IC 95 0,809-1,354)]. En un estudio prospectivo de eventos cardiovasculares (seguimiento medio de 5,5 años) la variable primaria de muerte y hospitalización de causa cardiovascular fue similar en el grupo de rosiglitazona y en el grupo de los comparadores activos [HR 0,99 (IC 95% 0,85-1,16)].Otros dos ensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados (9.620 pacientes, duración de cada estudio > 3 años), en los que se comparó rosiglitazona frente a otros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido el potencial riesgo de isquemia cardiaca. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia cardiaca no son concluyentes.

⁴ Estudios a largo plazo muestran un aumento en la incidencia de fractura ósea en pacientes, especialmente mujeres, en tratamiento con rosiglitazona. En un estudio en monoterapia, la incidencia en mujeres tratadas con rosiglitazona fue un 9,3% (2,7 pacientes por cada 100 pacientes-año) frente a un 5,1% (1,5 pacientes por cada 100 pacientes-año) con metformina o un 3,5% (1,3 pacientes por cada 100 pacientes-año) con glibenclamida. En otro estudio a largo plazo, hubo un aumento de la incidencia de fractura ósea en los pacientes del grupo de combinación con rosiglitazona respecto al comparador activo [8,3% vs 5,3%, razón de riesgos 1,57 (IC 95% 1,26-1,97)]. El riesgo de fractura pareció ser mayor en mujeres en relación al control [11,5% vs 6,3%, razón de riesgos 1,82 (95% IC 1,37-2,41)], que en varones en relación al control [5,3% vs 4,3%, razón de riesgos 1,23 (95% IC 0,85-1,77)]. Se necesitan más datos para determinar si existe un aumento de riesgo de fractura en varones tras un periodo largo de seguimiento. La mayoría de las fracturas ocurrieron en las extremidades superiores y las extremidades distales inferiores (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menor que con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todos los acontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.

Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. notificado casos muy raros con un desenlace fatal.

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización

La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia basadas en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas).

&

⁶    Pueden ocurrir reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.

⁷    Las reacciones de hipersensibilidad leves pueden evolucionar a reacciones serias con disne descenso brusco de la tensión arterial y algunas veces shock.

⁸    De acuerdo con lo que se conoce sobre otras sulfonilureas la hipoglucemia puede ser duradera. Raramente pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas de manera inmediata, pudiendo ser graves y no

er siempre faciles de corregir.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVAGLIM

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudios mecanísticos, se observó que el incremento de peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasa visceral e intrahepática.

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona redujo la resistencia a la insulina y mejoró la función de las células B pancreáticas. La mejoría del control glucémico se asoció también con descensos significativos en los ácidos grasos libres. Como consecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamiento combinado de rosiglitazona con una sulfonilurea o metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2.

En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día en doble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbAlc). Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue más pronunciado en pacientes obesos. No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre ev clínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mej control glucémico.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progresión Trial) fue un ensayo clínico controlado, doble ciego y multicéntrico con una duración de 4 a 6 años (duración media 4 años) en el que se comparó el tratamiento con rosiglitazona (4 a 8 mg/día) frente a metformina (500 mg a 2.000 mg/día) y glibenclamida (2,5 a 15 mg/día) en 4.351 pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico (< 3 años) sin tratamiento previo. El tratamiento con rosiglitazona redujo significativamente el riesgo de fracaso de la monoterapia (glucosa plasmática en ayunas > 10,0 mmol/l) un 63% comparado con glibenclamida [razón de riesgos (hazard ratio) 0,37, intervalo de confianza 0,30-0,45] y un 32% comparado con metformina [razón de riesgos (hazard ratio) 0,68, intervalo de confianza 0,55-0,85] durante el curso del estudio (hasta 72 meses de tratamiento). Esto se traduce en una incidencia acumulada de fracaso en el tratamiento del 10,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona, 14,8% de los tratados con metformina y 23,3% de los tratados con glibenclamida. En general, el 43%, 47% y 42% de los pacientes que recibieron rosiglitazona, glibenclamida y metformina, respectivamente, abandonó el estudio por causas distintas al fracaso de la monoterapia. No se conoce como afectan estos resultados al progreso de la enfermedad o a los resultados microvasculares o macrovasculares. Los acontecimientos adversos observados en este estudio concuerdan con los perfiles de acontecimientos adversos conocidos para cada uno de los tratamientos, incluyendo el aumento continuado de peso con rosiglitazona. Adicionalmente, se observó un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona (ver secciones 4.4 y 4.8).

El estudio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) fue un ensayo clínico amplio (4.447 sujetos), abierto, prospectivo, controlado (media de seguimiento de 5,5 años), en el que los pacientes con diabetes tipo 2 con un control inadecuado con metformina o sulfonilurea fueron aleatorizados para añadir rosiglitazona o metformina o sulfonilurea. La duración media de la diabetes en esos pacientes era aproximadamente de 7 años. La variable principal adjudicada fue la hospitalización por motivos cardiovasculares (que incluía hospitalización por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. Las dosis medias al final del tratamiento aleatorizado se muestran en la siguiente tabla:

Tratamiento aleatorizadof w	Dosis media (DM) al final del tratamiento aleatorizado
Rosiglitazona (SU o metformina)	6,7 (1,9) mg
Sulfonilurea (tratamiento previo metformina)
Glimepirida*	3,6 (1,8) mg
Metformina (tratamiento previo sulfonilurea)	1995,5 (682,6) mg

*Dosis efectiva relativa similar (por ej. aproximadamente la mitad de la dosis máxima) para otras sulfonilureas (glibenclamida y glicazida).

fPacientes que tomaron los tratamientos designados de forma aleatoria en combinación con el tratamiento previo correcto y con datos evaluables.

No hubo diferencias en el número de eventos de la variable principal adjudicada para rosiglitazona (321/2.220) vs el control activo (323/2.227) (HR 0,99, IC 0,85-1,16), alcanzando el criterio de no inferioridad predefinido de 1,20 (p de no inferioridad = 0,02). HR e IC para las variables secundarias fueron: muerte por cualquier causa (HR 0,86, IC 0,68-1,08), MACE (Eventos Cardiacos Adversos Mayores - muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus) (HR 0,93, IC 0,74-1,15), muerte cardiovascular (HR 0,84, IC 0,59-1,18), infarto agudo de miocardio (HR 1,14, IC 0,80-1,63) e ictus (HR 0,72, IC 0,49-1,06). En un sub-estudio a los 18 meses del tratamiento con rosiglitazona en doble terapia con metformina o sulfonilurea, la reducción de HbA1c fue “no inferior” a la del tratamiento combinado de sulfonilurea y metformina. En el análisis final a los 5 años, se observó una reducción media ajustada al valor basal de HbA1c del 0,14% en pacientes tratados con metformina a los que se les añadió rosiglitazona durante el tratamiento aleatorizado a doble terapia combinada, vs un incremento del 0,17% en pacientes que tomaban metformina y se les añadió sulfonilurea (p<0,0001 para diferencia de tratamientos). Se observó una reducción media ajustada de HbA1c del 0,24% en pacientes tratados con sulfonilurea a los que se les añadió rosiglitazona, vs una reducción de HbA1c del 0,10% para pacientes que tomaban sulfonilurea y se les añadió metformina (p=0,0083 para la diferencia entre tratamientos). Hubo un incremento significativo de insuficiencia cardiaca (mortal y no mortal) (HR 2,10, IC 1,35-3,27) y fracturas óseas (razón de riesgos 1,57, IC 1,26-1,97) en tratamientos que contenían rosiglitazona comparados con el control activo (ver secciones 4.4 y 4.8). Se retiraron un total de 564 pacientes por causas cardiovasculares que representaban el 12,3% de los pacientes tratados con rosiglitazona y el 13% de los pacientes control; lo cual supone el 7,2% de pacientes-año perdidos para seguimiento de eventos cardiovasculares y el 2,0% de pacientes-año perdidos para

Glimepirida

Glimepirida es un principio activo con actividad hipoglucemiante por vía oral que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas. Como ocurre con otras sulfonilureas, este efecto es consecuencia de una mejora en la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, glimepirida parece tener otros efectos extrapancreáticos acusados, también propuestos para otras sulfonilureas.

Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio dependientes de ATP que se encuentran en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio conlleva la despolarización de la célula beta que a su vez ocasiona que los canales de calcio se abran y permitan la entrada en la célula de calcio. Esto conlleva la liberación de insulina por exocitosis.

Glimepirida se une con una velocidad de intercambio elevada a la proteína de la membrana de la célula beta que está asociada con el canal de potasio sensible a ATP, pero que difiere del sitio de unión habitual para las sulfonilureas.

Los efectos extrapancréaticos incluyen una mejora de la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos y una reducción en la captación de insulina por el hígado.

Glimepirida aumenta muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas en las membranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, resultando en una estimulación de la captación de glucosa.

imepirida aumenta la actividad de la glicosil-fosfatidilinositol-fosfolipasa C específica que puede r asociada a lipogénesis y glucogénesis en células aisladas de tejido muscular y adiposo. epirida inhibe la producción de glucosa hepática al aumentar la concentración intracelular de ructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

La dosis oral mínima efectiva es de aproximadamente 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. Durante el tratamiento con glimepirida se mantiene la reducción en la secreción de insulina que ocurre como respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso.

No hubo diferencia significativa en el efecto del farmaco independientemente de que éste se tomara 30 minutos antes, o imediatamente después de una comida. Con una dosis única diaria se consigue el control metabólico adecuado de los pacientes diabéticos durante 24 horas.

El metabolito hidroxi de glimepirida causa una pequeña aunque significativa reducción de la glucosa sérica, si bien esta constituye sólo una parte menor del efecto total del medicamento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AVAGLIM

Dosis únicas orales de glimepirida en 14 individuos adultos sanos no mostraron efecto clínico significativo en el estado de equilibrio farmacocinético de rosiglitazona. No se observó reducción significativa de la AUC y Cmax de glimepirida despues de que individuos adultos sanos recibieran dosis repetidas de rosiglitazona durante ocho días.

En un estudio de bioequivalencia en ayunas, la AUC y la Cmax de rosiglitazona y la AUC de glimepirida fueron bioequivalentes al comparar la administración de una dosis única de un comprimido de combinación 4 mg/4 mg con la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida.

Con la administración de alimento, la tasa y grado de absorción de la combinación rosiglitazona-glimepirida 4 mg/4 mg fue equivalente a la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y 4 mg de glimepirida. Cuando se administra la combinación de 4 mg/4 mg con alimentos, se produce un aumento en la exposición a glimepirida comparado con lo observado en la administración en ayunas. Los valores de AUC_0-t, AUC_0-inf y C_max para glimepirida aumentaron de media un 30%, 19% y 55%, respectivamente. Los valores de C_max para rosiglitazona disminuyeron aproximadamente un 32%

con alimentos.

Los valores de AUC y Cmax para glimepirida aumentaron de manera proporcional a la dosis despues de la administración de rosiglitazona-glimepirida 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg.

Rosiglitazona

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzan aproximadamente 1 h después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamente proporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), pero disminuye ligeramente la C_max (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el t_max (aproximadamente 1,75 h) en relación con la administración en ayunas. Estos ligeros cambios no tienen ninguna relevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto en relación con las comidas. El incremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.

Distribución

El volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l en voluntarios sanos. La unión de glitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99,8%) sin que se observe una influencia de la icentración o la edad. La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muy alta (> 99,99%).

Metabolismo

Rosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de su transformación. Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. La contribución del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente dilucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad. Sin embargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en

situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayos clínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 con una contribución menor de el CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4A del citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interacciones significativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazona mostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (CI₅₀ 18 pM) y baja del CYP2C9 (CI₅₀ 5 0 pM) (ver sección 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona interacciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida de eliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h. No existe evidencia de acumulación inesperada de rosiglitazona, después de administrarse una o dos veces al día. La vía principal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por esta vía, mientras que la eliminación fecal representa un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina o heces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente de 130 h indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera una acumulación de metabolitos en plasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior.

Glimepirida

Absorción

Despues de la administración oral, glimepirida se absorve completamente (100%) en el tracto gastrointestinal. Los estudios realizados en sujetos sanos con dosis únicas orales y en pacients con diabetes mellitus tipo 2 con dosis multiples orales, han mostrado absorción significativa de glimepirida en 1 h despues de su administración y Cmax en aproximadamente 2,5 h. Existe una relación lineal entre dosis y ambas C_max y AUC.

Distribución

El volumen de distribución de glimepirida fue de 8,8 l (113 ml/kg) y el aclaramiento total fue de 47,8 mg ml/min tras la administración intravenosa en sujetos sanos. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo

Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa tras la administración por vía intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxil metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). CYP2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En un modelo animal, M1 pero no M2, tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con la molecula originaria. No esta clara la relevancia clínica del efecto que M1 tiene en la disminución de los niveles

de glucosa.

inación

Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtieron diferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona o glimepirida entre ambos sexos.

Pacientes de edad avanzada: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se apreció que la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona o glimepirida.

Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la C_max libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales. Se observó una gran variabilidad inter-individuo, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor de AUC libre. No se han realizado estudios farmacocinéticos adecuados con glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática funcional. Por ello, no debe usarse en AVAGLIM en pacientes con

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocn de rosiglitazona entre enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometido diálisis crónica. No hay datos disponibles sobre el uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.3).

En un ensayo de ajuste de dosis con glimepirida realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal en el que se utilizaron dosis de 1 a 8 mg diarios durante tres meses, se demostró que todos los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 22 ml/min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa únicamente con el regimen posológico de 1 mg diario (ver sección

4.2    y 4.4).

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con AVAGLIM. Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.

Rosiglitazona    <ir

Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetros de la serie roja y un aumento en el peso del corazón. También se observaron aumentos en el peso del hígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observado efectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la fase intermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además, rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad (ver sección 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a una dosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en el colon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promovió la

e diferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon. Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies de roedores, realizados durante toda la vida del animal.

Glimepirida

Los efectos preclínicos se observaron sólo a concentraciones consideradas muy por encima de la exposición máxima en humanos lo que supone poca relevancia clínica o fueron causados por el efecto farmacodinámico (hipoglucemia) del principio activo. Estos se basan en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

27 junio 2006 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.ema.europa.eu/