Atovacuona/Hidrocloruro De Proguanil Sandoz 62,5 Mg/25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
Información obsoleta, busque otroFICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Atovacuona/Hidrocloruro de proguanil Sandoz Pediátrico 62,5 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 62,5 mg de atovacuona y 25 mg de hidrocloruro de proguanil.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película de color rosa, redondos, biconvexos, y marcados en una cara con “I” y “11” en la otra.
El grosor del comprimido es de 3,00 mm (± 0,30) y el diámetro de 7,40 mm ((± 0,20).
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en individuos entre 11 y 40 kg de peso.
• Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por P. falciparum en niños de peso = 5 y < 11 kg de peso.
Se deberán tener en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalencia de resistencias a medicamentos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluirán las directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis para la profilaxis y tratamiento de paludismo agudo, no complicado, causado por P. falciparum en niños, está basada en el peso corporal.
PROFILAXIS
Dosis en individuos que pesan entre 11 y 40 kg
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Dosis/día | |||
|
Intervalo de peso corporal (kg) |
Atovacuona (mg) |
H i d r o c l o r u r o de proguanil (mg) |
No de comprimidos |
|
11-20 |
62,5 |
25 |
Un comprimido de atovacuona/hidrocloruro de proguanil |
|
21-30 |
125 |
50 |
Dos comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil |
|
31-40 |
187,5 |
75 |
Tres comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil |
|
>40 |
250 |
100 |
Sujetos de >40 kg deben recibir un comprimido una vez al día con 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil |
La seguridad y eficacia de atovacuona/hidrocloruro de proguanil para la profilaxis de la malaria en niños que pesen menos de 11 kg no ha sido establecida.
La profilaxis debería:
• Iniciarse 24 ó 48 horas antes de entrar en una zona geográfica donde el paludismo sea endémico,
• Continuar durante el período de estancia,
• Continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona.
En residentes (personas parcialmente inmunizadas) de áreas endémicas, la seguridad y eficacia de atovacuona/hidrocloruro de proguanil ha sido establecida en estudios de hasta 12 semanas (ver sección 5.1).
En personas no inmunes, la duración media de la exposición en estudios clínicos fue de 27 días.
TRATAMIENTO
Dosis en individuos que pesan entre 5 y 11 kg
|
Dosis/día | |||
|
Intervalo de Peso corporal (kg) |
Atovacuona (mg) |
H i drocloruro d e proguanil(mg) |
Régimen de Dosis |
|
5-8 |
125 |
50 |
Dos comprimidos diarios de atovacuona/hidrocloruro de proguanil, tres días consecutivos. |
|
9-10 |
187,5 |
75 |
Tres comprimidos diarios de atovacuona/hidrocloruro de proguanil, tres días consecutivos. |
No se ha establecido la seguridad y eficacia de atovacuona/hidrocloruro de proguanil en el tratamiento del paludismo en niños con menos de 5 kg de peso.
Para individuos adultos o niños que pesen 11 kg o más, la primera elección para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por P. falciparum es de 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil. Consulte la Ficha Técnica de la dosis de 250 mg/100mg comprimidos respecto a la posología recomendada para este rango de peso. Estos comprimidos alternativos comprimidos tiene una concentración cuatro veces superior a los de Atovacuona/Hidrocloruro de proguanil Sandoz Pediátrico 62,5 mg/25 mg.
En circunstancias donde no haya disponibilidad de comprimidos de 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil, entonces puede utilizarse Atovacuona/Hidrocloruro de proguanil Sandoz Pediátrico 62,5 mg/25 mg.
Posología en caso de insuficiencia hepática
No hay estudios farmacocinéticos en niños con insuficiencia hepática. Sin embargo, un estudio farmacocinético en adultos indica que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con
insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precauciones especiales o ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Posología en caso de insuficiencia renal
No hay estudios farmacocinéticos en niños con insuficiencia renal. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos en adultos señalan que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Debido a la falta de información en relación con la dosis adecuada, atovacuona/hidrocloruro de proguanil está contraindicado para la profilaxis del paludismo en adultos y niños con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min. Ver sección 4.3 y sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Atovacuona/Hidrocloruro de proguanil está contraindicado para la profilaxis del paludismo por P.falciparum en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/ min).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las personas que toman atovacuona/hidrocloruro de proguanil para profilaxis o tratamiento del paludismo deberán tomar una dosis repetida si se producen vómitos durante la primera hora tras la administración. En caso de diarrea debe continuarse con la dosificación normal. La absorción de atovacuona se puede reducir en pacientes con diarrea o vómitos, pero la diarrea y los vómitos no se asocian con una reducción de la eficacia en ensayos clínicos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil para la profilaxis del paludismo. Sin embargo, al igual que con otros agentes antipalúdicos, se debe recomendar a las personas con diarrea o vómitos que continúen ajustándose a las medidas de protección personal para la prevención de la malaria (repelentes, mosquiteras).
En pacientes con paludismo agudo que presenten diarrea o vómitos, se deben considerar tratamientos alternativos. Si atovacuona/hidrocloruro de proguanil se emplea para tratar el paludismo en estos pacientes, la parasitemia y la condición clínica del paciente se deben controlar estrechamente.
No se ha estudiado atovacuona/hidrocloruro de proguanil para el tratamiento de paludismo cerebral u otras manifestaciones graves de paludismo complicado que incluyan hiperparasitemia, edema pulmonar o fallo renal.
Ocasionalmente se han notificado reacciones alérgicas graves (incluyendo anafilaxia) en pacientes en tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil. Si un paciente presenta una reacción alérgica (ver sección 4.8), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil e iniciar el tratamiento adecuado.
Atovacuona/hidrocloruro de proguanil ha demostrado no tener eficacia contra los hipnozoítos de Plasmodium vivax ya que fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólo con atovacuona/hidrocloruro de proguanil. Los viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así como aquellos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán un tratamiento adicional con un medicamento que sea activo frente a los hipnozoítos.
En caso de reactivación de infecciones debidas a P. falciparum tras el tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil o fracaso de la quimioprofilaxis con atovacuona/hidrocloruro de proguanil, los pacientes se deben tratar con un esquizonticida sanguíneo diferente ya que dichas reactivaciones pueden reflejar una resistencia del parásito.
La parasitemia debe ser estrechamente controlada en pacientes que reciban simultáneamente tetraciclina (ver sección 4.5).
Siempre que sea posible se debe evitar la administración concomitante de atovacuona/hidrocloruro de proguanil y efavirenz o inhibidores de la proteasa potenciados (ver sección 4.5).
No se recomienda la administración concomitante de atovacuona/hidrocloruro de proguanil y rifampicina o rifabutina (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de metoclopramida. Se debe administrar otro tratamiento antiemético (ver sección 4.5).
Se aconseja tener precaución al iniciar o suspender la profilaxis o tratamiento de la malaria con atovacuona/hidrocloruro de proguanil en pacientes en tratamiento contínuo con warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos (ver sección 4.5).
Atovacuona puede aumentar los niveles de etopósido y su metabolito (ver sección 4.5).
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), siempre que sea posible, se recomienda la administración de un tratamiento alternativo a atovacuona/hidrocloruro de proguanil para el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
No se ha establecido la seguridad y eficacia de atovacuona/hidrocloruro de proguanil para profilaxis del paludismo en pacientes que pesen menos de 11 kg y en el tratamiento del paludismo en pacientes pediátricos con un peso inferior a 5 kg.
Atovacuona/hidrocloruro de proguanil no está indicado para el tratamiento de paludismo agudo no complicado por P. falciparum en individuos de 11 a 40 kg de peso. En estos individuos deben utilizarse los comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil (comprimidos de 250 mg de atovacuona/100 mg de hidrocloruro de proguanil) (ver sección 4.2).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se recomienda la administración concomitante de rifampicina o rifabutina ya que se sabe que reducen las concentraciones plasmáticas en niveles de atovacuona en torno a un 50% y a un 34% respectivamente (ver sección 4.4).
El tratamiento concomitante con metoclopramida se ha asociado con un descenso importante (en torno al 50%) en las concentraciones plasmáticas de atovacuona (ver sección 4.4). Se debe administrar otro tratamiento antiemético.
Aunque algunos niños recibieron concomitantemente atovacuona/hidrocloruro de proguanil y metoclopramida en ensayos clínicos sin ninguna evidencia de disminución en la protección frente al paludismo, la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos no puede descartarse.
Se ha observado que cuando se administra efavirenz o inhibidores de la proteasa potenciados, las concentraciones de atovacuona descienden hasta un 75%. Siempre que sea posible se debe evitar esta combinación (ver sección 4.4).
La administración concomitante de atovacuona e indinavir no resulta en una modificación del estado estacionario AUC y Cmax de indinavir pero produce un decrecimiento en la Cmin de indinavir (23% de decrecimiento: 90% CI 8-35%). Debe tenerse precaución cuando se prescribe atovacuona con indinavir debido al decrecimiento en los niveles de indinavir.
Hidrocloruro de proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. El mecanismo de esta potencial interacción farmacológica no ha sido determinado todavía. Se recomienda tener precaución al iniciar o retirar la profilaxis o el tratamiento del paludismo con atovacuona/hidrocloruro de proguanil en pacientes en
puede tener que ser de la suspensión del
las concentraciones
tratamiento continuo con anticoagulantes orales. La dosis del anticoagulante oral ajustada durante el tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil o después mismo, basándose en los resultados del INR.
El tratamiento concomitante con tetraciclina se ha asociado con descensos en plasmáticas de atovacuona.
Se ha demostrado que la coadministración de atovacuona a dosis de 45 mg/kg/día en niños (n=9) con leucemia linfoblástica aguda para la profilaxis de PCP aumentan las concentraciones plasmáticas (AUC) de etopósido y su metabolito etopósido catecol con una mediana de 8,6% (P=0,055) y 28,4% (P=0,031) (respectivamente comparando la coadministración de etopósido y trimetoprim/sulfametoxazol). Se debe tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con etopósido (ver sección 4.4).
Hidrocloruro de proguanil se metaboliza principalmente por el CYP2C19. Sin embargo no se conocen las posibles interacciones farmacocinéticas con otros sustratos, inhibidores (ej: moclobemida, fluvoxamina) o inductores (ej.: artemisina, carbamazepina) del CYP2C19 (ver sección 5.2).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando se administran conjuntamente en embarazadas y el riesgo potencial en el hombre es desconocido.
Estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación.
Los componentes individuales no han mostrado efectos sobre el parto ni el desarrollo pre y postnatal. Se observó embriotoxicidad cuando hubo toxicidad materna en conejos preñados tratados con atovacuona (ver sección 5.3).
La utilización de atovacuona/hidrocloruro de proguanil durante el embarazo solamente debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.
Hidrocloruro de proguanil actúa inhibiendo la dihidrofolato-reductasa del parásito.
No hay datos clínicos que indiquen que la administración de un suplemento de folato disminuya la eficacia del medicamento. En mujeres en edad fértil que reciban suplementos de folato para prevenir los defectos congénitos del tubo neural, se debería continuar la administración de tales suplementos mientras estén en tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil.
Lactancia
Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30% de las concentraciones de atovacuona determinadas en el plasma materno. No se sabe si atovacuona se excreta en leche humana.
Hidrocloruro de proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.
Las mujeres en periodo de lactancia no deben tomar atovacuona/hidrocloruro de proguanil.
Fertilidad
No existen datos disponibles sobre los efectos de la combinación en la fertilidad, pero en estudios animales los componentes individuales atovacuona e hidrocloruro de proguanil no mostraron efectos en la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Aunque no se han realizado estudios para determinar el efecto de atovacuona/hidrocloruro de proguanil sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, no se prevé un efecto perjudicial sobre tales actividades en función de la farmacología de los componentes.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil para el tratamiento del paludismo, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: dolor abdominal, cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos.
En los ensayos clínicos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil para la profilaxis del paludismo, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea.
La siguiente tabla incluye un resumen de las reacciones adversas que han sido notificadas por tener una sospecha de relación causal (al menos posible) con el tratamiento con atovacuona/hidrocloruro de proguanil durante los ensayos clínicos y en comunicaciones espontáneas postcomercialización. Para la clasificación de frecuencias se ha empleado el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Clasificación de órganos del sistema |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Frecuencia no conocida2 |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia Neutropenia1 |
Pancitopenia | ||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Reacciones alérgicas |
Angioedema3 Anafilaxis (ver sección 4.4) Vasculitis3 | ||
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hiponatremia1 Anorexia |
Niveles de amilasa elevados1 | ||
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Trastornos psiquiátricos |
Sueños anormales Depresión |
Ansiedad |
Ataques de pánico Llanto Alucinaciones Pesadillas | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Dolor de cabeza |
Insomnio Mareo |
Convulsiones | |
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Trastornos cardiacos |
Palpitaciones |
Taquicardia |
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Trastornos gastrointestinales |
Náuseas1 Vómitos Diarrea Dolor abdominal |
Estomatitis |
Intolerancia 3 gástrica Ulceración oral3 | |
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Trastornos hepatobiliares |
Niveles de enzimas hepaticas elevados1 |
Hepatitis Colestasis3 | ||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito Erupción |
Pérdida de pelo Urticaria |
Síndrome de Stevens- Johnson Eritema multiforme2 | |
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Ampolla Exfoliación de la piel Reacciones de fotosensibilidad | ||||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Fiebre | |||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos |
1. Frecuencia obtenida de la documentación de atovacuona. Los pacientes que participaron en ensayos clínicos con atovacuona han recibido dosis más altas y han tenido a menudo complicaciones de una infección avanzada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Estos acontecimientos pueden haberse visto en una frecuencia menor o no en todos los ensayos clínicos con atovacuona-hidrocloruro de proguanil.
2. Observadas de notificaciones espontáneas postcomercialización y por lo tanto la frecuencia es desconocida.
3. Observadas con hidrocloruro de proguanil.
Población pediátrica
En los ensayos clínicos con comprimidos que contienen 62,5 mg de atovacuona/25 mg de hidrocloruro de proguanil para la profilaxis de la malaria, 357 niños o adolescentes de 11 a = 40 kg de peso corporal recibieron atovacuona/hidrocloruro de proguanil. La mayoría de ellos eran residentes de áreas endémicas y tomaron los comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil durante aproximadamente 12 semanas. El resto habían viajado a zonas endémicas, y la mayoría tomó atovacuona/hidrocloruro de proguanil durante 2-4 semanas.
Los estudios clínicos abiertos que investigan el tratamiento de los niños que pesan entre = 5 kg y <11 kg han indicado que el perfil de seguridad es similar a la de los niños que pesen entre 11 kg y 40 kg y adultos.
Existen datos de seguridad a largo plazo limitados en niños En particular, no se han estudiado los efectos a largo plazo de atovacuona/proguanil en el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.
La notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
No hay suficiente experiencia para predecir las consecuencias de una sobredosis de atovacuona/hidrocloruro de proguanil o sugerir una actuación específica. Sin embargo, en los casos notificados de sobredosis de atovacuona, los efectos observados fueron acordes a las reacciones adversas conocidas del medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado y proporcionarle el tratamiento de apoyo estándar.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipalúdicos Código ATC: P01B B51
Mecanismo de acción
Atovacuona/Hidrocloruro de proguanil es una combinado de dosis fija de atovacuona e hidrocloruro de proguanil, que actúa como un esquizonte sanguíneo y también tiene actividad contra los esquizontes hepáticos de Plasmodium falciparum. Atovacuona e hidrocloruro de proguanil interfieren con dos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis de pirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos. El mecanismo de acción de atovacuona frente a P. falciparum es vía inhibición del transporte electrónico mitocondrial, a nivel del complejo del citocromo bc1, y el colapso del potencial de membrana mitocondrial. Uno de los mecanismos de acción de hidrocloruro de proguanil, a través de su metabolito cicloguanil, es la inhibición de la dihidrofolato-reductasa, que interrumpe la síntesis del deoxitimidilato. Hidrocloruro de proguanil tiene también una actividad antipalúdica independiente de su metabolización a cicloguanil. Hidrocloruro de proguanil, pero no cicloguanil, es capaz de potenciar la capacidad de atovacuona para colapsar el potencial de membrana mitocondrial en los parásitos del paludismo. Este último mecanismo puede explicar el sinergismo observado cuando atovacuona e hidrocloruro de proguanil se utilizan en combinación.
Microbiología
Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P.falciparum 0,231,43 ng/ml).
Resistencia
En estudios in vitro con más de 30 aislados de P. falciparum, se detectó resistenciafrente a cloroquina (41% de los aislados), quinina (32% de los aislados), mefloquina (29% de los aislados), y halofantrina (48% de los aislados) y no contra atovacuona (0% aislados).
Sin embargo, con respecto a los datos in vivo, se han publicado los casos de la falta de respuesta a atovacuona/hidrocloruro de proguanil asociada con la resistencia de las cepas de P. falciparum. El mecanismo de resistencia no se ha dilucidado por completo. Se puede incluir la participación de mutaciones puntuales en el gen diana de atovacuona, el citocromo mitocondria b P. falciparum.
La prevalencia de resistencia puede variar geográficamente y en el tiempo. La información de la resistencia se puede obtener tanto de las Guías Oficiales como de las autoridades sanitarias y guías de la OMS.
Eficacia clínica
Profilaxis
La eficacia en viajeros pediátricos no inmunes no ha sido establecida directamente, pero puede ser asumida por extrapolación de los resultados de seguridad y eficacia en un estudio de hasta 12 semanas en residentes pediátricos (semiinmunes) de áreas endémicas, y a partir de los resultados de seguridad y eficacia en adultos semiinmunes y no inmunes.
También están disponibles resultados en la población pediátrica a partir de dos ensayos que evaluaron en primer lugar la seguridad de los comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil en viajeros (no inmunes) a áreas endémicas. En estos ensayos, se les administró atovacuona/hidrocloruro de proguanil a un total de 93 viajeros que pesaban <40 kg y 93 recibieron otro régimen profiláctico antimalárico (81 cloroquina/hidrocloruro de proguanil y 12 mefloquina). La mayoría de los viajeros fueron a África y la media de duración de la estancia estaba entre 2-3 semanas. No se registraron casos de malaria en ningún sujeto que se incluyó en estos estudios.
Tratamiento
En Gabón fue realizado un ensayo abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, en 200 niños de peso = 5 kg y < 11 kg con paludismo confirmado, no complicado, causado por P. falciparum. El tratamiento fue con atovacuona/hidrocloruro de proguanil o amodiaquina suspensión. En la población por intención de tratar, la tasa de curación a los 28 días fue del 87% en el grupo de atovacuona/hidrocloruro de proguanil (87/100 sujetos). En la población por-protocolo, la tasa de curación a los 28 días fue del 95% en el grupo de atovacuona/hidrocloruro de proguanil (87/92 sujetos). Las tasas de curación parasitológicas para el grupo de atovacuona/hidrocloruro de proguanil fueron del 88% y 95% para las poblaciones por intención de tratar y por-protocolo, respectivamente.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No hay interacciones farmacocinéticas entre atovacuona e hidrocloruro de proguanil a la dosis recomendada.
En los ensayos clínicos de profilaxis, los niveles mínimos de atovacuona, hidrocloruro de proguanil y cicloguanil en niños (que pesaban 11-40 kg) estaban dentro del rango eficaz observado en adultos después del ajuste de dosis por peso corporal (ver la tabla siguiente).
Concentraciones Plasmáticas Mínimas [Media ± DS, (rango)] de Atovacuona, hidrocloruro de proguanil y Cicloguanil durante la Profilaxis con atovacuona/hidrocloruro de proguanil en Niños * y Adultos
|
62,5 mg/25 mg |
125 mg/50 mg |
187,5 mg/75 mg |
250mg/100 mg | |
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[Categoría de peso] |
[11-20 kg] |
[21-30 kg] |
[31-40 kg] |
Adulto (>40 kg) |
|
Atovacuona |
2,2 ± 1,1 |
3,2 ± 1,8 |
4,1 ± 1,8 |
2,1 + 1,2 |
|
( Pg/ml) |
(0,2-5,8) |
(0,2-10,9) |
(0,7-8,8) |
(0,1-5,7) |
|
No. Sujetos |
n=87 |
n=88 |
n=76 |
n=100 |
|
Hidrocloruro de proguanil |
12,3 ± 14,4 |
18,8 ± 11,2 |
26,8 ± 17,1 |
26,8 + 14,0 |
|
(ng/ml) |
(<5,0-14,3) |
(<5,0-87,0) |
(5,1-55,9) |
(5,2-73,2) |
|
No. Sujetos |
n=72 |
n=83 |
n=75 |
n=95 |
|
Cicloguanil |
7,7 ± 7,2 |
8,1 ± 6,3 |
8,7 ± 7,3 |
10,9 + 5,6 |
|
(ng/ml) |
(<5,0-43,5) |
(<5,0-44,1) |
(6,4-17,0) |
(5,0-37,8) |
|
No. Sujetos |
n=58 |
n=69 |
n=66 |
n=95 |
* Datos de los dos estudios
Absorción
Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. Aunque no hay datos de biodisponibilidad de atovacuona en sujetos sanos, en pacientes infectados por el VIH la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de comprimidos de atovacuona ingerida con alimentos es del 21% (IC del 90%: 17-27%).
La grasa alimentaria ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitud de la absorción, aumentando en 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respecto al valor en ayunas. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos de atovacuona/hidrocloruro de proguanil con alimentos o con una bebida láctea (ver sección 4.2).
Hidrocloruro de proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de la ingestión de alimento. Distribución
El volumen aparente de distribución de atovacuona e hidrocloruro de proguanil está en función del peso corporal.
Atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza in vitro a otros medicamentos con un alto grado de unión, indicando que no es probable que seproduzcan interacciones farmacológicas importantes derivadas del desplazamiento.
Después de la administración oral, el volumen de distribución de atovacuona en adultos y niños es aproximadamente 8,8 l/kg.
La unión a proteínas de hidrocloruro de proguanil es del 75%. Después de la administración oral, el volumen de distribución de hidrocloruro de proguanil en adultos y niños (>5 kg) está dentro del rango de 20 a 79 l/kg.
En plasma humano no se vio afectada la unión de atovacuona por la presencia de hidrocloruro de proguanil ni viceversa.
Biotransformación
No se tiene evidencia de que atovacuona se metabolice, siendo la excreción de atovacuona en orina insignificante y eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente (>90%) en las heces.
Hidrocloruro de proguanil es metabolizado parcialmente por la isoenzima 2C19 del citocromo P450 polimórfico principalmente, con una excreción urinaria del producto sin modificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanil y 4-clorofenilbiguanida también se excretan en orina.
Durante la administración de atovacuona/hidrocloruro de proguanil a las dosis recomendadas, la capacidad de metabolización de proguanil del paciente parece no tener implicaciones para el tratamiento o profilaxis del paludismo.
Eliminación
La semivida de eliminación de atovacuona es de 1-2 días en niños.
Los valores de semividas de eliminación de hidrocloruro de proguanil y cicloguanil se encuentran entre 1215 horas en niños.
El aclaramiento oral de atovacuona e hidrocloruro de proguanil aumenta al aumentar el peso corporal y es aproximadamente un 70% mayor en un sujeto de 40 kg en relación a un sujeto de 20 kg. El aclaramiento medio tras la administración oral en pacientes que pesan de 5 a 40 kg está dentro del rango de 0,5 a 6,3 l/h para atovacuona y de 8,7 a 64 l/h para hidrocloruro de proguanil.
Farmacocinética en caso de insuficiencia renal
No hay estudios en niños con insuficiencia renal.
En pacientes adultos con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramiento oral y/o AUC de atovacuona, hidrocloruro de proguanil y cicloguanil están dentro del intervalo de valores observados en pacientes con función renal normal.
La Cmáx y el AUC de atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54% respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml/min/1,73m2).
En pacientes adultos con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación del hidrocloruro de proguanil (tJ/2 39 h) y cicloguanil (tJ/2 37 h) se alargan como consecuencia de la potencial acumulación de medicamento tras la administración de dosis repetidas (ver secciones 4.2 y 4.4).
Farmacocinética en caso de insuficiencia hepática No hay estudios en niños con insuficiencia hepática.
No hay cambios clínicamente significativos en pacientes adultos con insuficiencia hepática de leve a moderada expuestos a atovacuona cuando se comparan con pacientes sanos.
En pacientes adultos con insuficiencia hepática de leve a moderada se observa un incremento del 85% en el AUC del hidrocloruro de proguanil sin que se modifique la semivida de eliminación, así como una disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC de cicloguanil.
No se dispone de datos en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad con dosis repetidas
Los hallazgos encontrados de los estudios a dosis repetidas con la combinación atovacuona/hidrocloruro de proguanil estuvieron enteramente asociados a proguanil y se observaron a dosis que no alcanzan un margen terapéutico significativo de exposición en comparación con la exposición clínica esperada. Como hidrocloruro de proguanil ha sido empleado ampliamente y de forma segura en el tratamiento y profilaxis del paludismo a dosis similares a aquellas empleadas en la combinación, estos hallazgos se consideran de poca relevancia para la práctica clínica.
Estudios de toxicidad para la reproducción
No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos.
No hay datos disponibles respecto a los efectos de la combinación sobre la fertilidad o el desarrollo pre y post-natal, pero estudios sobre los componentes individuales de atovacuona/hidrocloruro de proguanil no han mostrado efectos en estos parámetros. En conejos, atovacuona causó toxicidad materna a concentraciones plasmáticas que eran aproximadamente de 0,6 a 1,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria. Se observaron efectos adversos fetales en conejos, incluyendo la disminución de longitud del cuerpo del feto, aumento de principios de resorciones y pérdidas postimplantación, sólo en presencia de toxicidad materna.
En conejos, la combinación de atovacuona e hidrocloruro de proguanil no fue teratogénica ni embriotóxica para fetos de conejo a concentraciones plasmáticas de hasta 0,34 y 0,82 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria.
Mutagenicidad
Una amplia variedad de ensayos de mutagenicidad no han mostrado evidencia de que atovacuona o hidrocloruro de proguanil tuvieran actividad mutagénica por separado.
No se han realizado estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación con hidrocloruro de proguanil.
Cicloguanil, el metabolito activo de hidrocloruro de proguanil, dio también resultado negativo en el test de Ames, pero dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronucleo de ratón. Estos
efectos positivos con cicloguanil (un dihidrofolato antagonista) se redujeron de forma significativa o se eliminaron con suplementos de ácido folínico.
Carcinogenicidad
Los estudios de oncogenicidad realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no se observaron en ratas y los ensayos de mutagenicidad fueron negativos. Parece que estos hallazgos se deben a la sensibilidad innata de los ratones a atovacuona y no se consideran relevantes para la práctica clínica.
Los estudios de oncogenicidad con proguanil sólo no mostraron evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones.
No se han realizado estudios de oncogenicidad con hidrocloruro de proguanil en combinación con atovacuona.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo
Polaxámero
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución Povidona K30
Carboximetilalmidón de sodio (tipo A)
Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra
Recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Óxido de hierro rojo (E172)
6.2 Incompatibilidades No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster Al/Al de 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 comprimidos recubiertos.
Blíster transparente de PVC-Al: 3, 6, 9, 12, 18, 24,36, 48 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo de 2013
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu /.
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