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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atoris 30 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 30 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).

Excipiente: lactosa monohidrato 175 mg/comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos blancos o casi blancos, redondos, ligeramente convexo, comprimidos recubiertos con película, borde biselado, diámetro del comprimido 9 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Atoris está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apoproteina B y los triglicéridos en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con una dieta especial u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.

Atoris también está indicado en la reducción del colesterol total y del colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homozigótica, como tratamiento adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si estos tratamientos no están disponibles.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

Prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes adultos con un elevado riesgo estimado de sufrir un primer acontecimiento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Antes de empezar el tratamiento con Atoris, el paciente debe llevar una dieta estándar baja en colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con Atoris.

Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los valores basales del colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe hacerse en intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

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Hipercolesterolemia _primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)

La dosis inicial de Atoris es de 10 mg al día. La respuesta se hace evidente a las 2 semanas, y habitualmente se alcanza la respuesta máxima a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia_ familiar heterozigótica

La dosis inicial de Atoris es de 10 mg al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse a intervalos de 4 semanas hasta 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o pueden combinarse 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrarte de ácidos biliares.

Hipercolesterolemia_ familiar homozigótica

Se dispone únicamente de datos limitados (ver sección 5.1).

La dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica es de 10-80 mg al día (ver sección 5.1.). Atoris debe usarse como tratamiento co-adyudante de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En los ensayos en prevención primaria la dosis fue de 10 mg al día. Pueden necesitarse dosis mayores para alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

Atoris debe utlizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2).

Atoris está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Ancianos

La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en los adultos.

Población pediátrica

Hipercolesterolemia:

El uso en pediatría debe realizarse bajo control de médicos especialistas en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser re-evaluados regularmente para evaluar la evolución.

Para pacientes mayores de 10 años la dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg al día con monitorización hasta 20 mg al día. En pacientes pediátricos, la monitorización debe realizarse según la respuesta individual y la tolerancia presentada. La información sobre seguridad en pacientes pediátricos tratados con dosis superiores a 20 mg, correspondiente a unos 0,5 mg/kg, es limitada.

La experiencia en la población pediátrica de entre 6 y 10 años es limitada (ver sección 5.1). No se recomienda el tratamiento con Atorvastatina para pacientes menores de 10 años.

Pueden ser más apropiadas otras formas farmacéuticas/dosis para este grupo de población.

Forma de administración

Atoris se administra por vía oral. La dosis oral de atorvastatina se da en una sola toma a cualquier hora del día con o sin comida.

4.3    Contraindicaciones

Atoris está contraindicado en:

•    Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de los niveles de transaminasas plasmáticas que superen el triple del valor máximo normal

•    Embarazo, lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y con posterioridad de forma periódica. Si se observan signos o síntomas de posible daño hepático deben realizarse pruebas de función hepática. Debe monitorizarse a los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas hasta que éstos se corrijan. En caso de que el aumento de los niveles de transaminasas supere el triple del valor máximo de normalidad, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Atoris (ver sección 4.8).

Atoris debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención de ictus mediante Reducción Agresiva de los Niveles de Colesterol Un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que recientemente habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), demostró una mayor incidencia de ictus hemorrágico en pacientes tratados con 80 mg de Atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar al inicio del ensayo. No se ha establecido la relación beneficio/riesgo de la dosis de 80 de atorvastatina en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico (ver sección 5.1).

Efectos sobre el músculo esquelético

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Atorvastatina puede afectar raramente al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, patología potencialmente mortal caracterizada por valores elevados de CPK (superiores a 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden producir insuficiencia renal.

Antes del inicio del tratamiento

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiolisis. Deben determinarse los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento con estatinas en las siguientes

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo

•    Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato

•    Antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo de cantidades importantes de alcohol

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•    En ancianos (> 70 años), la necesidad de estas determinaciones debe valorarse dependiendo de la presencia de otros factores que predispongan al desarrollo de rabdomiolisis.

•    Situaciones en las que pueda producirse un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y en poblaciones especiales incluidas subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2)

En estas situaciones, debe valorarse cuidadosamente el riesgo del tratamiento frente a los posibles beneficios, recomendándose la monitorización clínica.

Si los niveles de CPK son significativamente elevados, superiores a 5 veces el valor máximo de normalidad, no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación de la creatinfosfoqainasa (CPK)

La CPK no debe determinarse después de realizar ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si el valor de CPK es significativamente elevado (5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación debe repetirse 5 ó 7 días después, para confirmar estos resultados.

Durante el tratamiento

•    Debe indicarse a los pacientes la importancia de notificar inmediatamente la aparición de mialgia, calambres o fatiga, especialmente si van acompañados de malestar y fiebre.

•    Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con Atorvastatina, deben determinarse los valores de CPK, y si éstos son superiores a cinco veces el valor máximo de normalidad debe interrumpirse el tratamiento.

•    Si los síntomas musculares son graves o causan molestias diarias, debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso si los niveles de CPK no son superiores a cinco veces el valor máximo de normalidad.

•    Si los síntomas desaparecen y los valores de CPK se normalizan, puede valorarse el tratamiento con Atorvastatina u otras estatinas, con la dosis menor y bajo estrecha vigilancia.

•    Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación significativa de los valores de CPK (superiores a diez veces el valor máximo de normalidad) o si aparece o se sospecha rabdomiolisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de atorvastatina como inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas de transporte (p. ej.: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritovanir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). También puede aumentar el riesgo de miopatía, durante la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del acido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimibe. Si fuera posible, debe considerarse un tratamiento alternativo (que no interaccione).

Cuando sea necesario el tratamiento concomitante de atorvastatina con estos medicamentos, debe valorarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo del tratamiento. Durante el tratamiento

concomitante con medicamentos que aumentan la concentración plasmática de

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atorvastatina, se recomienda una dosis de inicial de atorvastatina menor. Durante el uso concomitante de atorvastatina e inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerase el uso de una dosis inicial menor y realizar el seguimiento clínico de estos pacientes de forma adecuada (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con ácido fusídico, por lo que se aconseja la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina (ver sección 4.5).

Enfermedad Pulmonar Intersticial

Se ha notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos crónicos (ver sección 4.8) incluyendo síntomas como disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad en población pediátrica (ver sección 4.8). Diabetes Mellitus

Algunas pruebas sugieren que las estatinas como clase aumentan la glucosa sanguínea y en algunos pacientes, con riesgo elevado de diabetes futura, pueden producir un nivel de hiperglucemia donde es apropiado el control formal de la diabetes. Este riesgo, sin embargo, es superado por la reducción del riesgo vascular con estatinas y por tanto no debería ser una razón para detener el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser monitorizados tanto clínicamente como bioquímicamente de acuerdo a las recomendaciones nacionales.

Excipientes:

Atoris contine glucosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia Lapp lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de medicamentos co-administrados sobre la atorvastatina

Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato para proteínas de transporte, por ejemplo del transportador de captación hepática OATP1B1. El uso concomitante de medicamentos que inhiban el CYP3A4 o el transporte de proteínas puede llevar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y a un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo puede también aumentar con la administración concomitante de atorvastatina y otros medicamentos que tengan potencial de inducción de miopatía como los derivados del ácido fíbrico y la ezetimiba (ver sección 4.4).

Inhibidores del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4 han demostrado aumentar de forma significativa

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las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica mostrada a continuación). La coadministración de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ciclosporina, telitromicina, claritromcina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH tales como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) deb evitarse en lo posible. En caso de que no se pueda prescindir de la coadministración de estos medicamentos con atorvastatina deberán considerarse dosis de inicio y máximas menores así como un control clínico adecuado del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ej. eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar los niveles plasmáticas de atorvastatina (ver tabla 1). Se ha observado un riesgo aumentado de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han llevado a cabo estudios de interacción evaluando los efectos de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se conoce la inhibición de la actividad del CYP3A4 por parte de la amiodarona y del verapamilo, por lo que la coadministración con atorvastatina puede resultar en un aumento de exposición a la atorvastatina. Por tanto, deberá considerarse la dosis máxima más baja y se recomienda un control clínico del paciente cuando se use de forma concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4.

Se recomienda un control clínico apropiado cuando se inicia el tratamiento o tras el ajuste de dosis del inhibidor.

Inductores del citocromo CYP3A4

La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo efavirenz, rifampicina, fenitoína o hierba de San Juan) puede disminuir de forma variable la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A e inhibición de la proteína transportadora OATP1B1 en los hepatocitos), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. El efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos es, sin embargo, desconocido y sien caso de no poder evitar la administración concomitante, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados en cuanto a la eficacia del fármaco.

Inhibidores de las proteínas transportadoras

Los inhibidores de las proteínas de transportes (ej. ciclosporina) pueden aumentar las exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación hepática sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta, se recomienda una reducción de la dosis y el control clínico de la eficacia (ver tabla 1).

Gemfibrozilo/fibratos

La administración de fibratos en monoterapia está ocasionalmente asociada con efectos sobre la musculatura incluido rabdomiolisis. El riesgo de estos efectos puede aumentar con la administración conjunta de fibratos y atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta, se recomienda la dosis de atorvastatina más baja posible para alcanzar el objetivo terapéutico y el control apropiado de los pacientes (ver

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sección 4.4).

Ezetimibe

La administración de ezetimibe en monoterapia está asociada con efectos sobre la musculatura incluido rabdomiolisis. El riesgo de estos efectos puede aumentar con la administración concomitante de ezetimibe y atorvastatina. Se recomienda el control apropiado de los pacientes.

Colestipol

Cuando se administra colestipol junto con atorvastatina disminuyeron las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos (en un 25% aprox.). Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol, que cuando se administraron individualmente.

Acido fusídico

No se han llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. La experiencia post marketing ha revelado efectos musculares, incluida rabdomiolisis con la administración concomitante de atorvastatinas u otras estatinas y ácido fusídico. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Los pacientes deberían ser cuidadosamente controlados y la suspensión temporal de atorvastatina podría ser apropiada.

Efecto de la atorvastatina sobre otros medicamentos coadministrados

Digoxina

La administración de dosis múltiples repetidas de digoxina y 10 mg de atorvastatina, aumentó ligeramente la concentración plasmática de digoxina en el estado de equilibrio. Los pacientes tratados con digoxina deben ser cuidadosamente monitorizados.

Anticonceptivos orales

El uso concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales incrementó la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina

En un ensayo clínico en pacientes que recibían terapia con warfarina de forma crónica, la administración conjunta de atorvastatina de 80 mg al día y warfarina produjo una pequeña reducción del tiempo de protrombina de alrededor de 7 segundos durante los 4 primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de tratamiento. Aunque solo en casos muy raros se ha observado interacciones clínicamente significativas relevantes con anticoagulantes, el tiempo de protrombina debería determinarse antes de empezar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que tomen anticoagulantes cumarínicos de forma frecuente al principio de la terapia para asegurar que no se produzcan alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez se obtenga un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden monitorizarse a los intervalos usualmente recomendados para pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de atorvastatina se modifica o se interrumpe, deberá repetirse el mismo procedimiento. La terapia de atorvastatina no se ha asociado a sangrado o a cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no

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tomen anticoagulantes.

Tabla 1: Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina

Medicamento coadministrado y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambio en AUC&	Recomendación clínica
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21)	40 mg el día 1, 10 mg el día 20	t 9.4 veces	En casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, no exceder de los 10 mg de atorvastatina. Se recomienda el control clínico de los pacientes
Ciclosporina 5.2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg OD durante 28 días	t 8.7 veces
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días	20 mg OD durante 4 días	t 5.9 veces	En casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomienda la dosis de mantenimiento mas baja. A dosis de atorvastatina de 20 mg diarios se recomienda el control clínico de los pacientes.
Claritromicina 500 mg BID, 9 días	80 mg OD durante 8 días	t 4.4 veces
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID desde los días 5-7, aumentando a 400 mg BID el día 8), días 5-	40 mg OD durante 4 días	t 3.9 veces	En casos en los que sea necesaria la coadministración con atorvastatina, se recomienda la dosis de mantenimiento más

18, 30 min después de dosificar atorvastatina			baja. A dosis de atorvastatina de 40 mg diarios se recomienda el control clínico de los pacientes.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días	10 mg OD durante 4 días	t 3.3 veces
Itraconazol 200 mg OD, 4 días	40 mg SD	t 3.3 veces
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días	10 mg OD durante 4 días	t 2.5 veces
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días	10 mg OD durante 4 días	t 2.3 veces
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días	10 mg OD durante 28 días	t 1.7 veces A	Sin recomendación especifica.
Zumo de pomelo, 240 mL OD *	40 mg, SD	t 37%	No se recomienda tomar grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina.
Diltiazem 240 mg OD, 28 días	40 mg, SD	t 51%	Tras el inicio o después de ajustes de dosis en la continuación de diltiazem, se recomienda un control clínico adecuado.
Eritromicina 500 mg QID, 7 días	10 mg, SD	t 33%A	Se recomienda la dosis máxima inferior y el control clínico de estos pacientes.

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plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. La toma de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también resulto en un descenso del AUC de 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Cantidades elevadas de zumo de pomelo (sobre 1,2 l diarios durante 5 días) aumentaba en 2,5 veces el AUC de activos (atorvastatina y metabolito).

^A Actividad equivalente de atorvastatina total.

El aumento se indica como “t” y el descenso como “j”

OD = una vez al día; DU = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día

Tabla 2: Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados

Atorvastatina y régimen de dosificación	Medicamento coadministrado
	Medicamento/Dosis (mg)	Cambio en el AUC&	Recomendación clínica
80 mg OD durante 10 días	Digoxina 0,25 mg OD, 20 días	t 15%	Los pacientes que tomen digoxina deberán ser monitorizados adecuadamente.
40 mg OD durante 22 días	Anticonceptivo oral OD, 2 meses -    noretindrona 1 mg -    etinil estradiol 35 pg	t 28% t 19%	Sin recomendación especifica

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80 mg OD durante 15 días

Fenazona, 600 mg SD*

t 3%

Sin recomendación especifica

& Los datos dados como % de cambio representa el % de diferencia en relación a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

• La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona muestra un efecto ligero o no detectable sobre el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica como “t” y el descenso como “j” OD = una vez al día;

DU = dosis única

Población pediátrica

Los estudios de interacción fármaco-fármaco se han realizado únicamente en adultos. Se desconoce el grado de interacción en la población pediátrica. Las interacciones arriba mencionadas y las advertencias de la sección 4.4 deberán tenerse en cuenta en la población pediátrica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres fértiles

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento (ver sección 4.3).

Embarazo

Atoris está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han registrado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores a la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).

El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, precursor de la biosíntesis del colesterol. La ateroesclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de medicamentos que disminuyan los lípidos durante el embarazo no debería tener prácticamente impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemias primaria.

Por este motivo, Atoris no debería usarse en mujeres embarazadas, o que estén intentando quedarse o que se sospeche que se han quedados. El tratamiento con Atoris debería suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que no está embarazada (ver sección 4.3.)

Lactancia

Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan por la leche materna. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos son similares a las de la leche (ver sección 5.3). Debido a la posibilidad de que aparezcan efectos adversos graves, las mujeres que tomen Atoris no deberán amamantar (ver sección 4.3). La atorvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Fertilidad

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En estudios en animales la atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Atoris sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignifican

4.8    Reacciones adversas

En la base de datos del ensayo clínico controlado frente a placebo sobre 16.066 (8.755 con atorvastatina vs 7.311 frente a placebo) pacientes tratados durante un periodo medio de 53 semanas, 5,2% de los pacientes bajo atorvastatina discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos comparado con el 4,0% de pacientes bajo placebo.

En base a los datos de los ensayos clínicos y a la extensa experiencia pos-marketing, la tabla siguiente muestra el perfil de efectos adversos de atorvastatina.

La frecuencia estimada de los acontecimientos es la siguiente:

Frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1/1,000 a <1/100); raras (>1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000).

Infecciones e infestaciones Frecuente: nasofaríngitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raros: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones alérgicas.

Muy raras: anafilaxia.

Metabolismo y trastornos de la

alimentación Frecuentes: hiperglucemia

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza

Poco frecuentes: mareo, parestesia, hipoestesia, alteraciones del gusto, amnesia Raras: neuropatía periférica

Trastornos oculares Poco frecuentes: visión borrosa. Raras: alteración visual.

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: acúfenos.

Muy raros: pérdida de audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispesia, nauseas, diarrea. Poco frecuentes: vómitos, malestar abdominal, eructos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliar es Poco frecuente: hepatitis.

Raras:

colestásis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia.

Raras: edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares,

inflamación de las articulaciones, dolor de espalda

Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular

Raras: miopatía, miositis, rabdomiolisis, tendinopatía, a veces complicada con rotura

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy raras: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: malestar, astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga, pirexia

Exploraciones complementarias

Comunes: análisis de función hepática anormales, aumento de la creatinkinasa en sangre Poco comunes: glóbulos blancos en orina positivo.

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en los niveles de transaminasas plasmáticas en pacientes en tratamiento con atorvastatina. Estas alteraciones fueron normalmente leves y transitorias, y no requirieron la interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina, se produjeron aumentos clínicamente significativos de las transaminasas plasmáticas (el triple del valor máximo de normalidad). Estas elevaciones fueron dependientes de la dosis y desaparecieron en todos los pacientes.

En ensayos clínicos, un 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina presentaron

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niveles plasmáticos aumentados de creatinfosfoquinasa (CPK) (el triple del valor máximo de normalidad), que es similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En un 0,4% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina se observaron valores diez veces superiores al valor máximo de normalidad (ver sección 4.4).

Efectos de clase

•    Disfunción sexual.

•    Depresión.

•    Casos excepcionales    de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con

tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4)

•    Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa sanguínea en ayunas >5,6 mmol/L, IMC>30 kg/m², aumento de triglicéridos, historial de hipertensión).

Población pediátrica

La base de los datos de seguridad clínica incluyen datos de seguridad de 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, entre los cuales 7 pacientes eran menores 6 años,

14 estaban en el intervalo entre 6 a 9 años y 228 pacientes estaban en el intervalo de 10 a 17 años.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: dolor abdominal

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, creatinfosfoquinasa elevada en sangre

En base a los datos disponibles, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sea igual a la de los adultos. Actualmente, la experiencia sobre la seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada.

4.9 Sobredosis

No se dispone de un tratamiento específico para la sobredosis por Atoris. En caso de sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario.

Debe monitorizarse la función hepática y los valores plasmáticos de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: CIO AA05.

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteróles, incluyendo el colesterol. En el hígado, los

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triglicéridos y el colesterol se incorporan a la VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y se liberan a la sangre para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se originan a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (Receptores LDL).

Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y los niveles de lipoproteínas inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado. Atorvastatina también aumenta el número de receptores hepáticos para LDL en la superficie de las células hepáticas, dando lugar a un incremento de la absorción y catabolismo de las LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las partículas LDL circulantes. Atorvastatina reduce significativamente el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, una población que no ha respondido habitualmente al tratamiento médico hipolipemiante.

En estudios de dosis respuesta, atorvastatina ha demostrado reducir el colesterol total (30-46%), el colesterol- LDL (41-61%), la apolipoproteína B (34-50%) y los triglicéridos (14-33%), y producir aumentos variables en el colesterol-HDL y en la apolipoproteína A1. Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hipercolesterolemia no familiar e hiperlipidemia mixtas, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B han demostrado reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En un estudio de uso en compasivo abierto multicéntrico de 8 semanas de duración. Con una extensión de fase opcional de duración variable, se incluyeron 335 pacientes, de los cuales 89 fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. De estos 89 pacientes, el porcentaje de reducción media en el colesterol LDL fue de aproximadamente el 20%. La atorvastatina se administró a dosis de hasta 80 mg/día.

Aterosclerosis

En el estudio REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria diagnosticada mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253) no hubo progresión de la aterosclerosis.

El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma (variable principal del estudio) respecto a los valores basales fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se compararon con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (por. ej., necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de atorvastatina, el colesterol-LDL se redujo a un valor medio de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de pravastatina, el colesterol LDL se redujo a un valor medio de 2,85 mmol/±0,7 (110 mg/dl ±26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ± 26) (p< 0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total (CT) en un 34,1 % (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG en un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) y los niveles medios de apolipoproteína B en un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina aumentó la media de colesterol-HDL en un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). La media de reducción de la proteína c- reactiva (PCR) fue del 36,4% en el grupo de atorvastatina en comparación con la reducción del 5,2% del grupo de pravastatina (p<0,0001).

Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg de atorvastatina y, por tanto, no pueden extrapolarse a dosis menores.

Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.

En este estudio no se investigó el efecto hipolipemiante intensivo con atorvastatina sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Por tanto, se desconoce el significado clínico de estos resultados en relación a la prevención primaria y secundaria de acontecimientos cardiovasculares.

Síndrome coronario agudo

En el estudio MIRACL, se evaluó la atorvastatina 80 mg en 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (IM sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras el ingreso hospitalario y duró 16 semanas. El tratamiento con atorvastatina 80 mg al día aumentó el tiempo de aparición de la variable final combinada definida como muerte por cualquier causa, IM no fatal, paro cardíaco resucitado o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que requiriese hospitalización, indicando una reducción del riesgo de un 16% (p=0,048). Ello fue esencialmente debido a una reducción del 26% de la hospitalización de nuevo por angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica (p=0,018). La otra variable final secundaria no alcanzó significancia estadística por sí misma (globalmente: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con el descrito en la sección 4.8.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal. Los pacientes eran hipertensos, con edades comprendidas entre 40-79 años, sin antecedentes previos de infarto de miocardio ni de angina tratada, y con niveles de CT 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad ^55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de primer grado, CT: Colesterol-HDL> 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia del ventrículo izquierdo, accidente cerebrovascular previo, anomalía específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer acontecimiento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (régimen basado en amlodipino o atenolol) y con 10 mg de atorvastatina una vez al día (n=5.168) o placebo (n=5.137).

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

Acontecimientos	Reducción del riesgo relativo (en %)	N° de acontecimientos (Atorvastatina vs Placebo)	Reducción del riesgo absoluto1 (en %)	Valor p
CC mortal más IM no mortal	36	100 vs. 154	1,1	0,0005
Acontecimientos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización	20	389 vs. 483	1,9	0,0008
Acontecimientos coronarios totales	29	178 vs 247	1,4	0,0006

'Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos durante un periodo

medio de seguimiento de 3,3 años

CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 acontecimientos, p=0,17 y 74 vs. 82 acontecimientos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19% mujeres), se observó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres, pero no pudo establecerse en las mujeres, posiblemente debido a la baja incidencia de acontecimientos en este subgrupo. La mortalidad total y cardiovascular, fueron numéricamente superiores en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero no de forma estadísticamente significativa. Hubo una interacción significativa por el tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal e IM no mortal) en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no el grupo tratado con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en un ensayo aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, denominado Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), en pacientes con diabetes tipo 2, con edades comprendidas entre 40 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con colesterol-LDL 4,14 mmol/l (160 mg/dl) y TG 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg de atorvastatina al día (n=1.428) o con placebo (n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

	Reducción del	N° de	Reducción
	riesgo relativo	acontecimientos	del riesgo	Valor p
Acontecimiento	(%)	(Atorvastatina vs placebo)	absoluto1 (%)

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'Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos durante un periodo medio de seguimiento de 3,9 años.

IAM= infarto agudo de miocardio; CABG= injerto de derivación de arteria coronaria; CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de miocardio; PTCA= angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento con respecto al sexo del paciente, edad o nivel de LDL-colesterol basal. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo de placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).

Ictus recurrente

En el estudio “Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)”, se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o placebo, en 4.731 pacientes sin antecedentes de cardiopatía coronaria (CC), que habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores. El 60% de los pacientes eran hombres con edades comprendidas entre los 21-92 años (edad media: 63 años) con unos valores medios de colesterol-LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl) al inicio del tratamiento. El nivel medio de colesterol-LDL fue de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) en el grupo de atorvastatina y de 3,3 mmol/l (129 mg/dl) en el grupo de placebo. La media de seguimiento fue de 4,9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal (HR 0,85%; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 ó 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 tras el ajuste de algunos factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad total (por todas las causas) fue del 9,1%

(216/2.365) para atorvastatina en comparación con el 8,9% (211/2.366) de placebo.

En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg demostró reducir la incidencia de ictus isquémico (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) y aumentar la incidencia de ictus hemorrágico (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) en comparación con placebo.

•    El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con antecedentes de ictus hemorrágico (7/45 en el grupo de atorvastatina en comparación con 2/48 en el grupo de placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar en ambos grupos (3/45 para atorvastatina en comparación con 2/48 para placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27-9,82).

•    El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con

antecedentes de infarto lacunar (20/708 en el grupo de atorvastatina en comparación con 4/701 en el grupo de placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,17-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también se redujo en estos pacientes (79/708 para atorvastatina en comparación con 102/701 del grupo de placebo; HR 0,76; 95% IC; 0,57- 1,02). Es posible que el riesgo total de ictus esté aumentado en pacientes con antecedentes de infarto lacunar en tratamiento con 80 mg de atorvastatina al día.

La mortalidad total (por todas las causas) fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente al 10,4% (5/48) para el grupo de placebo, en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico. En el subgrupo de pacientes con antecedentes de infarto lacunar, la mortalidad total fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) para placebo.

Población pediátrica

Hipercolesterolemia_ familiar heterocigótica en _pacientes _pediátricos de 6-17 años

Se llevó a cabo un estudio abierto de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica confirmada y colesterol-LDL basal > 4 mmol/L. Se incluyeron un total de 39 niños y adolescentes entre 6 y 17 años. La Cohorte A incluía 15 niños de 6 a 12 años en el Estadio Scanner 1 y la Cohorte B, 24 niños entre 10 y 17 años en Estadio Scanner >2.

La dosis inicial de atorvastatina en la Cohorte A fue de 5 mg diarios como comprimidos masticables de 5 y de 10 mg diarios de una formulación comprimidos en la Cohorte B. La dosis se podía duplicar si el paciente no alcanzaba el nivel de < 3,35 mmol/l en la semana 4 y si la atorvastatina se toleraba bien.

Los niveles de colesterol LDL, colesterol total, colesterol VLDL y Apo B descendieron a la semana 2 en todos los pacientes. Para los pacientes a los que se dobló la dosis, se observaron descensos adicionales a la semana 2, tras la primera determinación tras el escalado de dosis. El porcentaje medio de descenso en los parámetros lipídicos fueron similares para ambas cohortes, independientemente de si los pacientes se mantenían en su dosis inicial o doblaban la dosis. En la semana 8, el porcentaje promedio respecto del valor basal en el colesterol-LDL y en el colesterol total fue de aproximadamente 40 y 30% respectivamente en el rango de exposición.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido de una fase abierta, se aleatorizaron 187 niños y niñas post-menárquicas de 10-17 años (edad media: 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HF) o hipercolesterolemia grave, a atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas, y entonces, todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La inclusión en el estudio requirió: 1) un nivel basal de colesterol-LDL ³ 4,91 mmol/l, ó 2) un nivel basal de colesterol- LDL ³ 4,14 mmol/l y antecedentes familiares positivos de HF, o enfermedad cardiovascular prematura documentada en un familiar de primer o segundo grado. El valor basal medio de colesterol-LDL fue 5,65 mmol/l (intervalo: 3,58-9,96 mmol/l) en el grupo de atorvastatina, en comparación con 5,95 mmol/l en el grupo placebo (intervalo: 4,14-8,39 mmol/l). La dosis de atorvastatina (una vez al día)fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se aumentó hasta 20 mg si el nivel de colesterol-LDL fue > 3,36 mmol/l. El número de pacientes tratados con atorvastatina que requirieron aumentar la dosis hasta 20 mg después de la 4^a semana durante la fase doble ciego, fue de 80 (57,1%). Atorvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas. El valor

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medio de colesterol-LDL conseguido fue 3,38 mmol/l (intervalo: 1,81-6,26 mmol/l) en el grupo de atorvastatina en comparación con 5,91 mmol/l (intervalo: 3,93-9,96 mmol/l) en el grupo placebo durante la fase doble ciego de 26 semanas.

Un estudio pediátrico adicional de atorvastatina versus colestipol en pacientes con hipercolesterolemia de 10-18 años demostró que la atorvastatina (N=25) provocó una reducción significativa del Colesterol-LDL en la semana 26 (p<0,05) en comparación colestipol (N=31).

Un estudio en compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluido hipercolesterolemia homocigótica) incluyo 46 pacientes pediátricos tratados con atorvastatina en función de la respuesta (algunos sujetos recibieron 80 mg de atorvastatina al día). El estudio duró 3 años: el colesterol LDL disminuyó en un 36%.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con atorvastatina en niños en la reducción de la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con atorvastatina en niños de 0 a 6 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigótica y en niños de 0 a 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, hipercolesterolemia (mixta) combinada, hipercolesterolemia primaria y en la prevención de los eventos cardiovasculares (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza a las 1-2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, los comprimidos recubiertos con película de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95-99% en comparación con la biodisponibilidad de las soluciones de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta es, aproximadamente, del 12%, y la disponibilidad sistémica del inhibidor activo de la HMG-CoA reductasa es de un 30%, aproximadamente. La disponibilidad sistémica baja se debe a la aclaración presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo de primer paso hepático.

Distribución

El volumen medio de distribución de atorvastatina es de 381 L aproximadamente. Atorvastatina se une a proteínas plasmáticas en > 98%.

Metabolismo

Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y parahidroxilados y a varios productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos compuestos se metabolizan posteriormente por glucuronidación. In Vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación

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Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el medicamento no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales

Ancianos: la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos en plasma es mayor en ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos son comparables en ambos grupos.

Niños: En un estudio abierto de 8 semanas, pacientes pediátricos (entre 6 y 17) Estadio Tanner 1 (N=15) y EstadioTanner > 2 (N=24) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y Colesterol-LDL basal > 4 mmol/L fueron tratados con comprimidos masticables de 5 o 10 mg o comprimidos recubiertos de 10 o 20 mg de atorvastatina una vez al día, respectivamente. El peso corporal era la única covariable significativa en el modelo farmacocinético de población. El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en sujetos pediátricos pareció ser similar al de los adultos cuando se hacia un escalado alométrico por peso corporal. Se observaron descensos consistentes en el colesterol LDL y total en el rango de exposición a atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina.

Sexo: las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos activos es diferente en mujeres (la concentración plasmática máxima es de, aproximadamente, un 20% mayor y el AUC un 10 % inferior) que en hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante, y tampoco es significativa la diferencia en los efectos sobre los lípidos entre los hombres y las mujeres.

Insuficiencia renal: las enfermedades renales no afectan ni a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.

Insuficiencia hepática: la concentración plasmática de atorvastatina y de sus metabolitos activos aumentan significativamente (aproximadamente, 16 veces la Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLCOIBI: en la captación hepática de todos los inductores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, interviene el transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLCOIBI hay un riesgo de aumento a la exposición de atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de exposición a la atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en la codificación genética de OATP1B1 (SLCOIBI c.521CC) se ha asociado a una exposición a la atorvastatina (AUC) 2,4 veces mayor que en un pacientes sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible que haya una captación hepática de atorvastatina limitada en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias sobre la eficacia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro estudios in vitro realizados con o sin activación metabólica, y en un estudio in vivo. Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas, pero dosis elevadas en ratones (6-11 veces el AUC(0-24) alcanzado en humanos a la dosis máxima recomendada) mostró adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras.

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Existe evidencia de estudios experimentales en animales que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede afectar el desarrollo de los embriones o fetos. En ratas, conejos y perros la atorvastatina no mostró efecto sobre la reproducción y no fue teratógeno, sin embargo a dosis maternalmente tóxicas se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de la descendencia se retrasó y la supervivencia post natal se redujo durante la exposición de las hembras a dosis elevadas de atorvastatina. En ratas existe evidencia de transferencia a través de la placenta. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las de la leche. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Hidróxido de sodio Hidroxipropil celulosa (E463)

Lactosa

monohidrato

Celulosa

microcristalina

(E460)

Croscarmelosa de sodio

Crospovidona tipo A Polisorbato 80 Estearato de magnesio (E171)

Recubrimiento pelicular:

Opadry II Blanco 85F28751 contiene: Polivinil alcohol Dióxido de titanio (E171) Macrogol 3000

Talco (E553b)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

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6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters (OPA/Al/PVC-folio de aluminio): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película en una caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74684

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2012

22 de 22