FICHA TECNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Asasantin® Retará

200/25 mg cápsulas duras de liberación modificada

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol y 25 mg de ácido acetilsalicílico.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Cápsulas duras de liberación modificada.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria del ictus isquémico y de los accidentes isquémicos transitorios.

4.2    Posología y forma de administración Adultos

La dosis recomendada es de una cápsula dos veces al día, por lo general una por la mañana y otra por la noche.

Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar, con o sin alimento.

No existen datos sobre la utilización de Asasantin Retard en niños, por lo que no se recomienda su administración.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes, a los salicilatos o a los antiinflamatorios no esteroideos.

Pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos hemorrágicos.

Pacientes con antecedentes de hemorragia o perforación gástrica tras el tratamiento con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos Pacientes asmáticos.

Durante el tercer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).

Niños menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela, ya que en estos casos la ingesta de ácido acetilsalicílico se ha asociado con la aparición del Síndrome de Reye.

Insuficiencia renal o hepática grave

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Debido a su acción vasodilatadora, el dipiridamol puede producir un secuestro de sangre de áreas isquémicas cardíacas que pudiera agravar una angina de pecho preexistente o desencadenarla por primera vez en pacientes con coronarias arterioscleróticas. Debe utilizarse, por tanto, con precaución en pacientes con arteriopatía coronaria grave, incluyendo angina inestable e infarto de miocardio reciente, obstrucción del flujo ventricular izquierdo, inestabilidad hemodinámica (p.ej., insuficiencia cardíaca descompensada) o estenosis aórtica subvalvular.

El riesgo de hemorragia y perforación gastrointestinal aumenta en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico. Este riesgo es mayor conforme aumenta la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes con historia previa de úlcera gastrointestinal, especialmente si se acompañó de hemorragia o perforación, por lo que se deberá tener precaución cuando se administre Asasantin Retard a este grupo de pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que contacten con su médico e interrumpan el tratamiento si aparecen síntomas/signos de hemorragia gastrointestinal.

También deberá tenerse precaución cuando se administre Asasantin Retard junto con otros antiiflamatorios no esteroideos, ya que aumenta el riesgo de hemorragias gastrointestinales (ver apartado

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los pacientes tratados con dosis orales regulares de Asasantin Retard, no deben recibir dipiridamol intravenoso adicionalmente.

Asasantin Retard debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión, ya que puede producir vasodilatación periférica.

En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesario un ajuste del tratamiento tras cambios en las dosis del dipiridamol (ver apartado 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se ha descrito en un reducido número de casos, la incorporación del dipiridamol no conjugado a los cálculos biliares en un grado variable (hasta un 70% por peso seco del cálculo). Todos los pacientes eran de edad avanzada, presentaban evidencias de colangiitis ascendente y habían sido tratados con dipiridamol oral durante años. No existe evidencia de que el dipiridamol fuese el factor desencadenante de la formación de los cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que la deglucuronización bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis, pudiera ser el mecanismo responsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos (ver apartado 4.8 Reacciones adversas).

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones.

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos se asocia con la aparición de hemorragia, ulceración y perforación del tramo digestivo alto. Estos episodios pueden aparecer en cualquier momento a lo largo del tratamiento, sin síntomas previos y en pacientes sin antecedentes de trastornos gástricos. El riesgo aumenta con la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes con antecedentes de úlcera gástrica, especialmente si se complicó con hemorragia o perforación. Se debe de advertir de estos riesgos a los pacientes, instruyéndoles de que acudan a su médico en caso de aparición de melenas, hematemesis, astenia acusada o cualquier otro signo o síntoma sugerente de hemorragia gástrica. Si aparece cualquiera de estos episodios, el tratamiento debe de interrumpirse inmediatamente.

Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

Además, este medicamento deberá administrarse bajo estrecha supervisión médica en caso de:

-    hipersensibilidad a otros antiinflamatorios/antirreumáticos

-    deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

-    urticaria

-    rinitis

-    hipertensión    arterial

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La adición de dipiridamol a ácido acetilsalicílico, no aumenta la incidencia de episodios hemorrágicos.

Adenosina: El dipiridamol eleva los niveles plasmáticos y potencia los efectos cardiovasculares de la adenosina. Debe considerarse la necesidad de ajuste de la dosis de adenosina.

Warfarina: Con la administración simultánea de dipiridamol y warfarina, la frecuencia o gravedad de hemorragias no es superior a la observada con la administración de warfarina sola.

Hipotensores: El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos que reducen la presión arterial.

Inhibidores de la colinesterasa: El dipiridamol puede contrarrestar el efecto anticolinesterásico de los inhibidores de la colinesterasa, agravando potencialmente la miastenia gravis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Interacciones debidas al ácido acetilsalicílico:

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS:

• Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): la administración simultanea de varios AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con otros AINEs.

•    Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

•    Diuréticos: los AINEs pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función renal al iniciar el tratamiento.

•    Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben evitarse en lo posible su uso concomitante.

•    Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

monitorización cuidadosa del INR (International Normalized Ratio) (ver Apdo. 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

•    Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

•    Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINEs y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador.

•    Otros antihipertensivos (fi-bloqueantes): el tratamiento con AINEs puede disminuir el efecto antihipertensivo de los fi-bloqueantes debido a una inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador.

•    Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

•    Ciclosporina: los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

•    Vancomicina: el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de otoxicidad de la vancomicina.

•    Interferón a: el ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-a

•    Alcohol: la administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

•    Litio: se ha demostrado que los AINEs disminuyen la excreción de litio, aumentando los niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

•    Metotrexato: los AINEs disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato.

También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEs en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento.

•    Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos además de una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del ácido acetilsalicilico alcanzándose niveles plasmáticos más altos.

•    Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina.

•    Digoxina: los AINEs incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

•    Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos.

•    Zidovudina: el ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en tratamiento crónico, combinado con zidovudina.

•    Ácido valproico: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y ácido valproico produce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición del metabolismo de ácido valproico.

•    Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína. Interacciones con pruebas de laboratorio:

El ácido acetilsalicílico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, colesterol, creatina kinasa, creatinina, digoxina, tiroxina libre, lactato deshidrogenasa (LDH), globulina de unión a la tiroxina, triglicéridos, ácido úrico y ácido valproico; aumento (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales; reducción (bilógica) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, TSH, TSH-RH, tiroxina, triglicéridos, triiodotironina, ácido úrico y del aclaramiento de creatinina; reducción (interferencia analítica) de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatina kinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.

Orina: Reducción (biológica) de estriol; reducción (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-indolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoxi-mandélico, estrógenos totales y glucosa.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existe evidencia suficiente de la seguridad durante el embarazo con respecto al dipiridamol y al ácido acetilsalicílico administrado a dosis bajas. Los estudios preclínicos no han mostrado riesgos (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Sin embargo, Asasantin Retará únicamente debe administrarse al principio del embarazo si se considera imprescindible por el médico en términos de beneficio/riesgo. Está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia

El dipiridamol y el ácido acetilsalicílico se excretan en la leche materna.

Asasantin Retard únicamente debe administrarse durante la lactancia si se considera imprescindible por el médico.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras.

Trastornos del sistema sanguíneo

Frecuentes (> 1 %, < 10 %): prolongación del tiempo de sangrado, anemia ferropénica

Raros (> 0,01%, < 0,1%): aumento del sangrado durante o después de intervenciones quirúrgicas,

trombocitopenia, hemorragia cerebral, subaracnoidea e intracraneal

Trastornos auditivos

Raros (>0,01%, <0,1%): tinitus, sordera

Trastornos cardiovasculares

Frecuentes (> 1 %, < 10 %): hipotensión

Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): sofocos, taquicardia

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): se ha informado de un empeoramiento de los síntomas de la cardiopatía coronaria, incluyendo dolor torácico/angina de pecho, infarto de miocardio, alteraciones electrocardiográficas (cambios ST-T), arritmias (p.ej. bloqueo cardíaco, bradicardia, fibrilación, paro cardíaco) e insuficiencia cardíaca.

Muy raros (< 0,01 %): en casos aislados, se han observado angina de pecho e infarto de miocardio, incluyendo muerte. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de arteriopatía coronaria grave (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos respiratorios

Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): rinitis, asma Trastornos gastrointestinales

Frecuentes (> 1 %, < 10 %): nauseas, vómitos, dispepsia Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): diarrea

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): úlcera, hemorragia gastrointestinal severa

Trastornos hepatobiliares

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): aumento de enzimas hepáticas, se ha demostrado que el dipiridamol se incorpora a los cálculos biliares (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos musculosqueléticos

Raros (> 0,01 %, < 0,1 %): mialgia

Trastornos generales

Frecuentes (> 1 %, < 10 %): mareos, cefalea

Poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %): reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo grave y angioedema

4.9 Sobredosificación

Síntomas

Debido a la proporción de dipiridamol respecto al ácido acetilsalicílico, la sobredosificación probablemente estará dominada por signos y síntomas debidos a la sobredosis de dipiridamol.

Debido al reducido número de casos, la experiencia por lo que respecta a la sobredosificación de dipiridamol es limitada. Pueden esperarse síntomas tales como sensación de calor, sofocos, sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y molestias anginosas. Podría observarse un descenso de la presión arterial y taquicardia.

Los signos y síntomas de una sobredosificación aguda leve de ácido acetilsalicílico, consisten en hiperventilación, zumbido de oídos, náuseas, vómitos, deterioro de la visión y de la audición, mareos y estados de confusión.

Especialmente en pacientes ancianos, la aparición de mareos y zumbido de oídos puede ser síntoma de sobredosificación.

Tratamiento

Se recomienda tratamiento sintomático. Debe considerarse la necesidad de aplicar un lavado gástrico. La administración de derivados de la xantina (p.ej. aminofilina), puede contrarrestar los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a los tejidos y a su eliminación predominantemente hepática, los procedimientos favorecedores de la eliminación no son apropiados.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, código ATC: B01AC30

La actividad antitrombótica de la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico se basa en los diferentes mecanismos bioquímicos involucrados.

El ácido acetilsalicílico inactiva el enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando la formación de tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

El dipiridamol inhibe la recaptación de adenosina por los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales in vitro e in vivo; la inhibición alcanza un máximo del 80% y se produce de forma dosis-dependiente a concentraciones terapéuticas (0,5 - 2 pg/ml). Por consiguiente, se produce un aumento de la concentración de adenosina localmente que actúa sobre el receptor A2 plaquetario, estimulando la adenil-ciclasa plaquetaria y, por tanto, aumentando los niveles de AMPc plaquetario. Por ello, se inhibe la agregación plaquetaria en respuesta a diversos estímulos tales como PAF, colágeno y ADP. La agregación plaquetaria reducida, disminuye el consumo de plaquetas hasta niveles normales. Además, la adenosina posee un efecto vasodilatador y éste es uno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce la vasodilatación.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición del AMPc-PDE es débil, los niveles terapéuticos inhiben el GMPc-PDE aumentando, por tanto, el incremento del GMPc producido por el EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como NO).

El dipiridamol estimula, además, la biosíntesis y liberación de prostaciclina por el endotelio.

Reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales mediante el aumento de la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).

Mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe únicamente la agregación plaquetaria, el dipiridamol, además, inhibe la activación y la adhesión plaquetarias. Por tanto, es de esperar un beneficio adicional en la asociación de ambos fármacos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El dipiridamol en forma de cápsulas de liberación modificada, formulado en forma de pellets, se desarrolló para el tratamiento a largo plazo. La solubilidad del dipiridamol pH-dependiente, que evita la disolución en las partes inferiores del tracto gastrointestinal (donde las preparaciones de liberación sostenida deben todavía liberar el principio activo), se solucionó mediante la combinación con ácido tartárico. La liberación retardada se consigue mediante una membrana de difusión, pulverizada sobre los pellets.

Varios estudios cinéticos en estado estacionario, demostraron que todos los parámetros farmacocinéticos, adecuados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones de liberación modificada, son equivalentes o ligeramente mejores para las cápsulas de liberación modificada de dipiridamol administradas dos veces al día, en comparación con las grageas de dipiridamol administradas 3 ó 4 veces al día: la biodisponibilidad es ligeramente superior, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones mínimas son considerablemente más altas y la fluctuación entre concentraciones máximas y mínimas es menor.

No existe una interacción farmacocinética notable entre los pellets de dipiridamol de liberación prolongada y el ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, la farmacocinética de Asasantin Retard queda determinada por la farmacocinética de los componentes individuales.

Dipiridamol

La mayoría de los datos farmacocinéticos disponibles corresponden a voluntarios sanos.

Existe linealidad de dosis para todas las dosis de dipiridamol utilizadas en terapéutica.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 70 %. Debido a que en el primer paso se elimina aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, puede asumirse que la absorción del dipiridamol es casi completa.

Las concentraciones plasmáticas máximas de dipiridamol a dosis diarias de 400 mg (200 mg dos veces al día) se alcanzan aproximadamente 2 - 3 h después de la administración. Las concentraciones máximas medias en el estado estacionario son de 1,98 qg/ml (intervalo de 1,01 - 3,99 qg/ml) y las concentraciones mínimas son de 0,53 qg/ml (intervalo de 0,18 - 1,01 qg/ml). No existe efecto clínicamente relevante del alimento sobre la farmacocinética de Asasantin Retard.

Distribución

Debido a su elevada lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol/NaOH 0,1N), el dipiridamol es distribuido a numerosos órganos.

En animales, el dipiridamol se distribuye principalmente al hígado, después a los pulmones, riñones, bazo y corazón.

La fase de distribución rápida, observada después de la administración intravenosa, no puede observarse después de la administración oral.

El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es de aproximadamente 5 l (similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 l, reflejando una distribución a diversos compartimentos.

El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en una cantidad significativa.

La transferencia placentaria del dipiridamol es muy baja. Se detectó dipiridamol en la leche materna de una mujer, en aproximadamente 1/17 de la concentración plasmática.

El dipiridamol se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97-99%, principalmente a la alfa 1-glicoproteína ácida y a la albúmina.

Metabolismo

El metabolismo del dipiridamol se produce en el hígado. Se metaboliza en primer lugar por conjugación con ácido glucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólo pequeñas cantidades de diglucurónido. Aproximadamente el 80% de la cantidad total está presente en plasma como compuesto inalterado y el 20% de la cantidad total como monoglucurónido. La actividad farmacodinámica de los glucurónidos es considerablemente más baja que la del dipiridamol.

Eliminación

La excreción renal del compuesto inicial es despreciable (< 0,5%). La excreción urinaria del metabolito glucurónido es baja (5%), los metabolitos son mayoritariamente (aproximadamente 95%) excretados por vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación entero-hepática.

El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml/min y el tiempo medio de residencia es de aproximadamente 11 horas (como resultado de un TMR intrínseco de aproximadamente 6,4 h y un tiempo medio de absorción de 4,6 h).

La vida media dominante tras la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, al igual que tras la administración intravenosa.

Al igual que con la administración intravenosa, se observa un tiempo de vida media de eliminación terminal prolongado, de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminación terminal tiene una importancia relativamente menor, ya que representa una pequeña proporción de la AUC total, tal como demostró el hecho de que el estado estacionario se alcanza al cabo de 2 días, con un régimen de dosificación de cápsulas de liberación modificada dos veces al día. No existe acumulación significativa del fármaco a dosis repetidas.

Cinética en pacientes ancianos

Las concentraciones plasmáticas de dipiridamol (determinadas como AUC) en pacientes ancianos (> 65 años) fueron aproximadamente un 50% mayores para el tratamiento con grageas y aproximadamente un 30% mayores con dipiridamol cápsulas de liberación modificada, que en los jóvenes (< 55 años). La diferencia es debida principalmente a un aclaramiento reducido; la absorción parece ser similar. En el estudio ESPS2 se observó un incremento de las concentraciones plasmáticas similar en pacientes ancianos.

Cinética en pacientes con insuficiencia renal

Debido a que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan alteraciones de la farmacocinética en caso de insuficiencia renal. En el estudio ESPS2, no se observaron alteraciones en la farmacocinética del dipiridamol o su metabolito glucurónido, en pacientes con aclaramiento de creatinina entre

aproximadamente 15 ml/min y más de 100 ml/min, corrigiendo los datos en función de la diferencia de edad.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran alteraciones en las concentraciones plasmáticas de dipiridamol, sino un incremento de glucurónidos (farmacodinámicamente poco activos). Se recomienda dosificar el dipiridamol sin restricciones, siempre que no exista evidencia clínica de fallo hepático.

Acido acetilsalicílico

Absorción

El ácido acetilsalicílico se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas tras la administración de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico como Asasantin Retard (administrada como 25 mg dos veces al día), se alcanzaron al cabo de 30 minutos y las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario fueron de 319 ng/ml (intervalo 175 - 463). Las concentraciones plasmáticas máximas de ácido salicílico se alcanzaron al cabo de 60 - 90 minutos.

El 30 - 40% de la dosis de ácido acetilsalicílico es sometido a metabolismo de primer paso, siendo la transformación en ácido salicílico la vía principal.

No existe un efecto relevante del alimento sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico en Asasantin Retard.

Distribución

El ácido acetilsalicílico se une a proteínas en baja proporción y su volumen de distribución aparente es bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une en elevada proporción a las proteínas plasmáticas, pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A bajas concentraciones (< 100 pg/ml), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente a todos los tejidos y líquidos del organismo, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y tejidos fetales.

Metabolismo

El ácido acetilsalicílico se metaboliza rápidamente a ácido salicílico, por esterasas inespecíficas en el hígado y, en menor cantidad, en el estómago y, posteriormente, a ácido hidroxihipúrico mediante reacción con glicina.

Eliminación

El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15 - 20 minutos; el metabolito principal, el ácido salicílico, tiene una vida media de eliminación de 2 - 3 horas, que puede alcanzar hasta 5 - 18 horas a dosis altas (> 3 g), debido a saturación enzimática.

Aproximadamente el 90% del ácido acetilsalicílico se elimina en forma de metabolitos por vía renal. Cinética en pacientes con insuficiencia renal

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia renal grave (filtración glomerular inferior a 10 ml/min).

En pacientes con enfermedades renales se ha descrito una prolongación de la vida media, en un factor de 2 - 3.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepática

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico a pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis única, después de la administración oral de la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico, la toxicidad aguda fue de varios gramos por kg en roedores y de 900 mg/kg en el perro. Éstos correspondían a la cantidad de ácido acetilsalicílico contenida en la asociación. No se detectó que la cantidad de dipiridamol tuviera un efecto aditivo o sinérgico, independientemente de la proporción real (dipiridamol: ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ó 1:4 hasta 1:6). No se detectaron órganos diana y se consideró el fallo cardíaco como la causa de la muerte.

En estudios con administración repetida en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1:4 hasta 1:5 durante 6 meses como máximo, se utilizaron en ratas y perros dosis de hasta 400 mg/kg. Las ratas toleraron estas dosis sin signos notables de intoxicación. En los perros, dosis de 200 mg/kg o superiores tuvieron efectos tóxicos, produciendo alteraciones gastrointestinales, debidas a la porción de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico y trastornos miocárdicos y endocárdicos, así como nefritis, debido a la porción de 40 mg/kg de dipiridamol. Con los componentes individuales, a dosis comparables, se observaron también alteraciones similares. Por lo tanto, puede concluirse que la asociación no produjo ningún signo que sugiera efectos tóxicos aditivos o potenciadores.

Se llevaron a cabo estudios de teratogénesis en ratas y conejos con dosis que alcanzaron las maternotóxicas en una proporción de dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1:5,4. En paralelo, a la dosis más alta también se realizaron estudios con un grupo sólo de aspirina a la dosis correspondiente. De forma secundaria a la toxicidad materna en las dosis de asociación altas (405 mg/kg en ratas, 135 mg/kg en conejos), se detectó un índice de reabsorción superior que alcanzó el 100% en las ratas y una reducción del peso de la camada. Se observaron malformaciones exclusivamente en los grupos tratados sólo con ácido acetilsalicílico pero no en los grupos de dipiridamol/ácido acetilsalicílico.

Los estudios de fertilidad y los estudios del período peri-postnatal, se llevaron a cabo únicamente con los componentes individuales. No se observaron alteraciones de la fertilidad. Debido a los efectos conocidos del ácido acetilsalicílico en el tratamiento durante la última fase del embarazo, el tratamiento con la asociación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico sólo se recomienda en caso de verdadera necesidad. Especialmente durante los 3 últimos meses, el tratamiento con la asociación está contraindicado. Debido a que ambos componentes de la asociación pasan a la leche materna, no se recomienda el tratamiento durante la lactancia, a pesar de las bajas concentraciones detectadas en la leche.

Los estudios completos in vitro e in vivo no revelaron evidencias de potencial mutagénico.

El potencial tumorígeno se investigó en ratas y ratones a dosis máximas de 450 mg/kg, correspondientes a 75 mg/kg de dipiridamol y 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. No apareció ningún indicio de potencial tumorígeno.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Acido tartárico (E334)

Povidona Eudragit S 100 Talco

Goma arábiga Ftalato de hipromelosa Hipromelosa (E 464)

Triacetina Dimeticona 350 Acido esteárico Lactosa

Estearato de aluminio Sílice coloidal Almidón de maíz Celulosa microcristalina Dióxido de titanio (E171)

Sacarosa.

Componentes de las cápsulas de gelatina: Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Oxidos de hierro rojo y amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Tubos de polipropileno blanco con tapones de polietileno de baja densidad que contienen agente desecante.

Envases conteniendo 60 cápsulas.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Boehringer Ingelheim España, S.A.

Prat de la Riba s/n

Sector Turó de Can Matas

08190 Sant Cugat del Valles (Barcelona)

8. NUMERO DE REGISTRO: 63.802

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios