PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Apresolin 25 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 dragerad tablett innehåller: Hydralazinhydroklorid 25 mg.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Hypertoni

Behandling av hypertoni som tillägg till etablerad kombinationsbehandling mot högt blodtryck då denna ej haft tillfredsställande effekt (se avsnitt 5.1).

Kronisk hjärtsvikt

I kombination med långtidsverkande nitrater vid måttlig till allvarlig kronisk hjärtsvikt hos patienter:

• där konventionell behandling inte haft tillräcklig effekt

• vid intolerans mot ACE-hämmare och Angiotensin-II-receptorblockerare

4.2 Dosering och administreringssätt

Hypertoni:Apresolin bör användas i kombination med andra blodtryckssänkande medel, i första hand betablockerare eller diuretika.
Behandlingen bör inledas med låga doser Apresolin, exempelvis 25 mg en till två gånger dagligen under en vecka, varefter dosen ökas till 25 mg tre gånger dagligen eller 50 mg två gånger dagligen under andra veckan. Därefter ökas dosen vid behov tills adekvat blodtryckssänkning erhållits. Vid tillfredsställande blodtryckssänkning reduceras dosen till lägsta möjliga underhållsdos.
Hjärtsvikt:Apresolin bör ges som tillägg till konventionell terapi med digitalis och diuretika, efter det att ACE-hämmare prövats. Vid hjärtsvikt ges Apresolin i kombination med isosorbiddinitrat till patienter som inte kan tolerera ACE-hämmare eller Angiotensin-II-receptorblockerare . Initialt rekommenderas 25 mg tre gånger dagligen. Vid behov ökas därefter dosen gradvis, förslagsvis med en veckas mellanrum, upp till 75 mg tre gånger dagligen, dvs 225 mg. Vid systoliskt blodtryck < 95 mm Hg och/eller hjärtfrekvens > 110 slag/minut och/eller icke tolerabla biverkningar reduceras dosen till närmast lägre nivå.
Behandlingskontroll
Under långtidsbehandling med Apresolin är det tillrådligt med bestämning av antinukleär faktor (ANF) halvårsvis. Vid utveckling av positiv ANF skall ANF-titern följas upp fortlöpande.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot hydralazin eller mot något hjälpämne. SLE. Symtomgivande takykardi. Dissekerande aortaaneurysm.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid andra autoimmuna sjukdomar än SLE, bloddyskrasier, uttalad arterioskleros, uttalad myokardsjukdom och nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance < 10 ml/min/1,73 m²) bör dosreduktion alternativt förlängning av dosintervallet genomföras med tanke på risk för ackumulation.

Vid hjärtsvikt orsakad av mekaniska hinder (t ex aorta- eller mitralisstenos eller konstriktiv perikardit) eller extrakardiella faktorer (t ex tyreotoxikos, anemi). Vid isolerad högerkammarsvikt på grund av pulmonalishypertension. Liksom andra potenta antihypertensiva medel skall Apresolin användas med försiktighet vid cerebrovaskulär sjukdom.

Vid långtidsbehandling (vanligtvis mer än 6 månader) kan hydralazin framkalla ett tillstånd liknande systemisk lupus erythematosus (SLE), speciellt när dagsdoser över 100 mg används. I sin mildare form liknar syndromet reumatoid artrit (artralgi, vanligen förknippad med feber, anemi, leukopeni, trombocytopeni och hudutslag) och är reversibelt vid utsättandet av läkemedlet. In sin allvarligare form liknar tillståndet akut SLE (liknande hudmanifestationer som i den mildare formen fast även pleurit, pleural utgjutning och perikardit kan förekomma; påverkan på nervsystemet och njurarna är dock mer sällsynt än i idiopatisk lupus). Tidig upptäckt och diagnos samt lämplig behandling (dvs. utsättning av läkemedlet och möjligen långtidsbehandling med kortikosteroider) är av yttersta vikt för detta livshotande tillstånd och för att förhindra allvarliga komplikationer som kan bli fatala.

Symtom från njurarna är inte lika frekvent förekommande som vid idiopatisk SLE men pleuropulmonära symtom och perikardit är vanligare. Risken för dessa reaktioner ökar med ökande dos och behandlingstid samt är vanligare hos långsamma acetylerare. Därför rekommenderas den lägsta effektiva dosen vid underhållsbehandling. Om 100 mg inte ger önskad klinisk effekt bör patientens acetyleringsstatus bestämmas.

Det hydralazininducerade SLE-syndromet är också vanligare bland kvinnor. Hos långsamma acetylerare och kvinnor bör därför dagsdosen Apresolin ej överstiga 100 mg samtidigt som förekomst av kliniska tecken på SLE-liknande symtom noggrant iakttagas.

Hos snabba acetylerare som svarar dåligt på doser upp till 100 mg kan dosökning göras utan ökad risk för immunologiska biverkningar.

Om kliniska symtom på hydralazininducerad SLE uppträder skall Apresolin sättas ut omgående.
Perifer neuropati p g a påverkan på metabolismen av vitamin B₆(pyridoxin) kan förekomma.
Reflektorisk stimulering av hjärtfrekvensen vid behandling med Apresolin kan framkalla eller försvåra angina pectoris.

Patienter med fastställd eller misstänkt koronar hjärtsjukdom skall därför endast behandlas med Apresolin i kombination med betablockerare. Betablockerarbehandlingen skall insättas några dagar före påbörjad behandling med Apresolin. Patienter med genomgången hjärtinfarkt bör inte behandlas med Apresolin innan cirkulatorisk stabilitet erhållits.

Vid hjärtsvikt med hypotoni skall särskild försiktighet iakttagas. Apresolin-behandling vid hjärtsvikt bör inledas på sjukhus och tills vidare begränsas till kliniker med särskild erfarenhet av hjärtsjukdomar. Om möjlighet finns kan hemodynamisk utvärdering rekommenderas, varvid patienter med låg hjärtminutvolym och normalt eller måttligt förhöjt fyllnadstryck i vänster kammare i första hand rekommenderas för behandling med Apresolin.

Apresolin innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör därför inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombination med indometacin kan kräva dosanpassning.

Samtidig administrering med andra vasodilaterare, kalciumantagonister, ACE-hämmare, diuretika, antihypertensiva, tricykliska antidepressiva, lugnande medel, samt alkohol kan förstärka den blodtrycks­sänkande effekten.

MAO-hämmare ska användas med försiktighet hos patienter som står på Apresolin.

Samtidigt administrering av Apresolin och beta-blockerare ökar biotillgängligheten hos betablockerarna. Dosjustering kan därför vara nödvändig.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet. Data från ett begränsat antal (128) graviditeter tyder inte på skadliga effekter av hydralazin på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. Hydralazin passerar placenta och djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Betydelsen av dessa för människa är okänd. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.

Amning. Hydralazin passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Apresolin kan, speciellt i början av behandlingen, försämra reaktionsförmågan t.ex. vid bilkörning eller vid hantering av maskiner.

4.8 Biverkningar

Hos cirka 25% av de behandlade patienterna kan biverkningar uppstå. De flesta av biverkningarna förekommer vid behandlingens början eller vid dosökning och beror på vasodilatation. Dessa är framförallt huvudvärk, hjärtklappning samt förhöjd hjärtfrekvens och försvinner i regel efter någon veckas behandling.

Frekvensindelning: Mycket vanliga ≥ 1/10, Vanliga ≥ 1/100 - < 1/10, Mindre vanliga ≥ 1/1000 - <1/100, sällsynta ≥ 1/10 000 <1/1000, Mycket sällsynta < 1/10 000

Hjärtat
Mycket vanliga:	Förhöjd hjärtfrekvens, hjärtklappning
Vanliga:	Ansiktsrodnad, hypotension, anginösa besvär
Mindre vanliga:	Vätskeretention, hjärtinsufficiens
Mycket sällsynta:	Paradoxal blodtryckshöjande reaktion
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk
Mindre vanliga:	Yrsel
Mycket sällsynta:	Domningar och krypningar i extremiteterna, parestesier, tremor
Muskuloskeletala systemet och, bindväv
Vanliga:	Ledvärk, ledsvullnad, muskelvärk
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga:	Överkänslighetreaktioner
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Proteinuri, ökat plasma-kreatinin, hematuri, ibland tillsammans med glomerulonefrit,
Mycket sällsynta:	Akut glomerulonefrit, urinretention
Magtarmkanalen
Vanliga:	Illamående, kräkningar, diarré, mag-tarmbesvär
Lever och gallvägar
Mindre vanliga:	Leverförstoring, leverfunktionsnedsättning, hepatit
Mycket sällsynta:	Paralytisk ileus
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga:	Anemi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni med eller utan purpura
Mycket sällsynta:	Hemolytisk anemi, leukocytos, lymfadenopati, pancytopeni, splenomegali, agranulocytos
Psykiska störningar
Mindre vanliga:	Agitation, anorexi, ångest
Sällsynta:	Depression
Mycket sällsynta:	Hallucinationer
Ögon
Mindre vanliga:	Tårflöde, konjunktivit
Mycket sällsynta:	Exoftalmus
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga:	Nästäppa, dyspné, pleural smärta
Immunsystemet
Vanliga:	Positiv test på ANF, SLE-liknande symtom (ibland med fatal utgång, se avsnitt 4.4)
Mindre vanliga:	Överkänslighetsreaktioner såsom klåda, nässelutslag, vaskulit, eosinofili, hepatit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga:	Feber, viktförlust, illamående- och olustkänsla

Vid långtidsbehandling (vanligtvis mer än 6 månader) kan Apresolin framkalla ett tillstånd liknande lupus erythematosus, speciellt när dagsdoser över 100 mg används. I sin mildare form liknar syndromet en reumatoid sjukdomsbild med ledvärk, feber och hudutslag och är reversibelt vid utsättande av preparatet. I sin svårare form liknar tillståndet en akut SLE och längre tids behandling med kortikosteroider kan behövas för fullständig förbättring. Risken för dessa reaktioner ökar med ökande dos och behandlingstid. Det är därför viktigt att lägsta effektiva underhållsdos används. Se vidare under Varningar och försiktighet.

4.9 Överdosering

Överdosering. Huvudsakliga symptom är kardiovaskulära biverkningar t.ex. uttalad takykardi och hypotension, vilka medför illamående, yrsel och svettningar, vilka i sin tur kan orsaka cirkulatorisk kollaps. Andra tänkbara symptom är myokardischemi med angina pectoris och hjärtarytmier. Andra tecken och symptom på överdos kan omfatta sänkt medvetandenivå, huvudvärk, kräkningar såväl som tremor, konvulsioner, oliguri och hypotermi.

Behandling. Eftersom ingen specifik antidot finns bör - tillsammans med ventrikeltömning och kol - understödjande behandling ges i form av plasmaexpanderare eller i.v. vätsketillförsel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Perifer vasodilaterare

ATC-kod: C02DB02.

Hydralazin (Apresolin) är en arterioselektiv perifer kärlvidgare. Hydralazin dilaterar resistenskärl genom att minska myogen tonus. Verkningsmekanismen på det cellulära planet är ofullständigt känd.
Hypertoni:Dilatationen av resistenskärlen medför att totala perifera kärlmotståndet och blodtrycket sänks.
Hydralazin har egenskapen att samtidigt med blodtryckssänkningen öka eller vidmakthålla njur- och hjärngenomblödningen. Genom homeostatiska regulationsmekanismer med ökning av hjärtfrekvensen och hjärtminutvolymen ger hydralazin som monoterapi endast en relativt måttlig blodtryckssänkning vid peroral långtidsbehandling. Hydralazin bör därför alltid kombineras med betablockerare och/eller diuretika.
Hjärtsvikt:Dilatationen av resistenskärlen medför att hjärtminutvolymen ökar på grund av slagvolymsökning medan inga eller måttliga förändringar av systemblodtrycket, vänster kammares fyllnadstryck eller hjärtfrekvensen uppträder. Till följd av ökningen i hjärtminutvolymen ökar bl a det renala blodflödet, med förbättrad njurfunktion som följd. Den hemodynamiska effekten av hydralazin vid kronisk hjärtsvikt är mest uttalad efter 2-3 timmar med en duration av minst 6-8 timmar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hydralazin absorberas snabbt och till minst 85%. Biotillgängligheten är beroende på patientens acetyleringsstatus och är således 10-20% hos snabba acetylerare och 30-40% hos långsamma acetylerare. Maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka 1 timma. Hydralazin fördelas snabbt och visar speciell affinitet till muskelvävnad i den arteriella kärlväggen. Distributionsvolymen Vd är ungefär 6 l/kg och bindningsgraden till plasmaproteiner 88-90%. Hydralazin metaboliseras i stor utsträckning, främst genom acetylering. Huvudmetaboliten är N-acetyl-hydrazinophthalazinon. Av

given dos utsöndras 80% i urinen inom 24 timmar, cirka 5% som konjugerat eller okonjugerat hydralazin.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Teratogenicitet

Hydralazin är teratogent hos möss och orsakar munspalt och deformation av ansiktsben och kranium vid doser 20-30 gånger den maximala humandosen (200-300 mg).

Hydralazin är inte teratogent hos råtta och hos kanin.

Mutagenicitet

Hydralazin i celltoxiska koncentrationer inducerar genmutationer i bakterie-, jäst och Drosophila celler och i däggdjursceller in vitro.

Inga tydliga mutagena effekter eller kromosomala avvikelser har upptäckts in vivopå ett stort antal testsystem.

Under in vitro-förhållanden bildas reaktiva metaboliter och intermediat som kan orsaka DNA-skada. In vivo, d.v.s. under normala metabola förhållanden, sker en intensiv detoxifiering av eventuella toxiska intermediat. Således uppskattas genotoxisk/mutagen risk som mycket liten hos människa.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier hos möss och råttor visade att hydralazin gav liten men statistiskt signifikant ökning i antal av vissa typer av tumörer som i viss mån dock är vanligt förekommande hos äldre gnagare.

Karcinogenicitetsstudier med hydralazin på gnagare visar inte på någon särskild karcingen risk vid terapeutiska doser.

Många års klinisk erfarenhet har inte visat att användning av hydralazin skulle ha samband med cancer hos människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat, kopovidon, hypromellos, makrogol, talk, sackaros, propylenglykol, shellak, järnoxid (E 172) och titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Plastburk. 100 dragerade tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amdipharm Limited

Temple Chambers

3 Burlington Road

Dublin 4

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5404

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 1957-10-03

Datum för förnyat godkännande: 2007-12-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2010-04-29