ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ANDROGEL 50 mg, gel en sobres

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un sobre de 5 g contiene 50 mg de testosterona.

Lista de excipientes, en 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Gel en sobres.

Androgel es un gel transparente o ligeramente opalescente e incoloro que se presenta en sobres.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia sustitutiva con testosterona para el hipogonadismo masculino cuando el cuadro clínico y las pruebas bioquímicas confirman el déficit de testosterona (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.2 Posología y forma de administración Uso tópico.

Hombres adultos y ancianos.

La dosis recomendada es de 5 g de gel (es decir, 50 mg de testosterona), aplicado una vez al día, aproximadamente a la misma hora y preferentemente por la mañana. El médico debe ajustar la dosis diaria en función de la respuesta clínica o de laboratorio de cada paciente, sin sobrepasar los 10 g de gel al día. El ajuste de la posología se debe lograr con dosis escalonadas de 2,5 g de gel.

La aplicación la debe realizar el propio paciente. Ésta debe efectuarse sobre una zona de piel limpia, seca y sana de ambos hombros, ambos brazos o el abdomen.

Tras abrir el sobre, se debe extraer todo su contenido y aplicarse de inmediato sobre la piel. El gel simplemente debe esparcirse con suavidad sobre la piel formando una capa fina. No es necesaria la fricción. Dejar secar durante al menos 3-5 minutos antes de vestirse. Lavarse las manos con agua y jabón después de la aplicación.

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No debe aplicarse sobre el área genital porque su alto contenido de alcohol puede causar irritación local.

La concentracion plasmática de testosterona en equilibrio estable se alcanza aproximadamente al 2° día de tratamiento con Androgel. Para ajustar la dosis de testosterona, se determinará la concentración sérica de testosterona por la mañana antes de la aplicación a partir del 3° día del inicio del tratamiento (una semana parece razonable). Si la concentración plasmática aumenta por encima del nivel deseado se puede reducir la posología. Si la concentración de testosterona es baja, la posología puede aumentarse, sin sobrepasar los 10 g de gel al día.

Niños

Androgel no está indicado en niños y su uso en varones menores de 18 años no se ha evaluado clínicamente.

4.3    Contraindicaciones Androgel está contraindicado:

- En caso de sospecha o confirmación de carcinoma de mama o de carcinoma de próstata.

- En caso de hipersensibilidad confirmada a la testosterona o a alguno de los componentes del gel.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Androgel sólo se debe usar si se ha demostrado hipogonadismo (primario y secundario) y si antes de iniciar el tratamiento se ha excluido descartado cualquier otra etiología responsable de los síntomas. El déficit de testosterona debe manifestarse claramente por el cuadro clínico (regresión de los caracteres sexuales secundarios, cambio de la constitución corporal, astenia, disminución de la libido, disfunción eréctil, etc.) y confirmarse mediante 2 determinaciones separadas de la testosterona sanguínea. En la actualidad no existe consenso sobre los valores de referencia de testosterona específicos por edades. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las concentraciones fisiológicas de testosterona sérica son menores al aumentar la edad.

Debido a la variabilidad de los valores de laboratorio, todas las determinaciones de testosterona se deben realizar en el mismo laboratorio.

Androgel no está indicado en el tratamiento de la esterilidad masculina ni de la impotencia.

Antes de iniciar la administración de testosterona, todos los pacientes deben someterse a un examen minucioso para excluir el riesgo de un cáncer prostático preexistente. En los pacientes que reciben tratamiento con testosterona, se debe realizar un control cuidadoso y regular de la glándula prostática y de las mamas según los métodos recomendados (tacto rectal y determinación del PSA sérico) al menos una vez al año y dos veces al año, en los pacientes ancianos y en los pacientes de riesgo (aquellos con factores clínicos y familiares).

Los andrógenos pueden acelerar la evolución de un cáncer prostático subclínico y de la hiperplasia prostática benigna.

Androgel debe utilizarse con precaución en pacientes con cáncer en riesgo de hipercalcemia (e hipercalciuria asociada), secundaria a metástasis óseas. Se recomienda el control regular de la concentración sérica de calcio en estos pacientes.

En los pacientes que padecen insuficiencia cardiaca, hepática o renal grave, el tratamiento con Androgel puede causar complicaciones graves caracterizadas por edema, con o sin insuficiencia cardiaca congestiva. En tal caso, es preciso interrumpir el tratamiento de inmediato. Además, es posible que se requiera la administración de diuréticos.

Androgel se debe usar con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica.

La testosterona puede producir un aumento de la tensión arterial, razón por la cual Androgel se debe utilizar con precaución en los pacientes con hipertensión.

En los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con andrógenos, además de las pruebas de laboratorio para determinar las concentraciones de testosterona, se deben comprobar periódicamente los siguientes parámetros de laboratorio: hemoglobina, hematocrito (para detectar una posible policitemia) y pruebas de función hepática.

Androgel se debe usar con precaución en los pacientes con epilepsia y migraña porque estas dolencias podrían agravarse.

Existen informes en la literatura que indican que el tratamiento del hipogonadismo con ésteres de testosterona aumenta el riesgo de apnea del sueño en algunos pacientes, especialmente en aquellos con factores de riesgo como obesidad o patología respiratoria crónica.

Se puede observar una mejoría de la sensibilidad a la insulina en los pacientes tratados con andrógenos que presentan niveles plasmáticos normales de testosterona con el tratamiento sustitutivo.

Ciertos signos clínicos como irritabilidad, nerviosismo, aumento de peso, erecciones prolongadas o frecuentes pueden indicar una exposición excesiva al andrógeno que requiera un ajuste posológico.

Si el paciente desarrolla una reacción grave en la zona de aplicación, se debe revisar el tratamiento y, si fuera necesario, interrumpirse.

Los deportistas deben ser advertidos sobre el hecho de que esta especialidad farmacéutica contiene un principio activo (testosterona) que puede producir una reacción positiva en las pruebas antidopaje.

Las mujeres no deben usar Androgel, debido a sus posibles efectos virilizantes.

Posible transferencia de testosterona

Si no se toman precauciones, el gel de testosterona se puede transferir a otras personas mediante el contacto cutáneo estrecho piel con piel, y dar como resultado un aumento de las concentraciones séricas de testosterona y, posiblemente, reacciones adversas (por

ejemplo: crecimiento de vello facial o corporal, aparición de un tono de voz más grave, irregularidades del ciclo menstrual) en el caso de contactos repetidos (androgenización accidental).

El médico debe informar al paciente minuciosamente sobre el riesgo de transferencia de testosterona y sobre las instrucciones de seguridad (véase más abajo). Androgel no se debe prescribir a pacientes con riesgo elevado de incumplir las instrucciones de seguridad (por ejemplo: alcoholismo grave, abuso de drogas, trastornos psiquiátricos graves).

La transferencia se evita si el paciente se cubre el área de aplicación con ropa o se ducha antes del contacto.

Por tanto, se recomiendan las siguientes precauciones:

*    para el paciente:

-    Lavarse las manos con agua y jabón tras la aplicación del gel.

-    Cubrir la zona de aplicación con ropa una vez que el gel se haya secado.

-    Ducharse antes de que se produzca cualquier circunstancia en la que se prevea este tipo de contacto.

*    para las personas no tratadas con Androgel:

-    En caso de contacto con una zona de aplicación no lavada ni cubierta con ropa, lavar lo antes posible con agua y jabón la superficie cutánea sobre la que se ha podido producir una transferencia de testosterona.

-    Consultar ante la aparición de signos de una exposición excesiva al andrógeno como acné o modificación del pelo.

Según los estudios de absorción in vitro de la testosterona realizados con Androgel, es preferible que los pacientes respeten un intervalo de al menos 6 horas entre la aplicación del gel y el baño o la ducha. Sin embargo, los baños o las duchas ocasionales entre 1 y 6 horas tras la aplicación del gel no deben influir de manera significativa en el resultado del tratamiento.

Para garantizar la seguridad de la pareja del paciente se debe aconsejar a éste, por ejemplo, dejar un intervalo prolongado entre la aplicación de Androgel y el mantenimiento de relaciones sexuales, llevar una camiseta que cubra las zonas de aplicación durante el periodo de contacto o ducharse antes de mantener relaciones sexuales.

Además, se recomienda llevar una camiseta que cubra la zona de aplicación durante el periodo de contacto con niños, para evitar el riesgo de contaminación de la piel de los mismos.

Las mujeres embarazadas deben evitar cualquier contacto con las zonas de aplicación de Androgel. En el caso de embarazo de la pareja el paciente debe prestar mayor atención a las medias de precaución para el empleo (véase el apartado 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

+ Anticoagulantes orales

Variación del efecto anticoagulante (aumento del efecto del anticoagulante oral mediante modificación de la síntesis hepática de los factores de coagulación e inhibición competitiva de la unión a las proteínas plasmáticas):

Se recomienda aumentar la frecuencia de los controles del tiempo de protrombina y vigilar el INR (International Normalized Ratio). Los pacientes que reciben anti coagulantes orales requieren un control minucioso, en especial cuando se inicia o se suspende la administración de los andrógenos.

La administración concomitante de testosterona y ACTH o corticoides puede aumentar el riesgo de aparición de edemas. Por tanto, estos medicamentos se deben administrar con prudencia, sobre todo en aquellos pacientes que presentan cardiopatía, nefropatía o hepatopatía.

Interferencia con pruebas de laboratorio: los andrógenos pueden disminuir los niveles de la globulina fijadora de tiroxina, lo que puede originar una reducción de las concentraciones séricas de T₄ y un aumento de la captación por resina de T₃ y T₄. Sin embargo, las concentraciones de las hormonas tiroideas libres no se modifican y no hay evidencia clínica de insuficiencia tiroidea.

4.6 Embarazo y lactancia

Androgel sólo está destinado para su aplicación en el hombre.

Androgel no está indicado en mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia. No se han realizado ensayos clínicos con este tratamiento medicamento en mujeres.

Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con las zonas de aplicación de Androgel (véase el apartado 4.4). Este producto puede tener efectos adversos virilizantes sobre el feto. En caso de contacto, lavar con agua y jabón lo antes posible.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Androgel no influye sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Con la posología recomendada de 5 g de gel al día, las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son las cutáneas (10%): reacción en la zona de aplicación, eritema, acné, piel seca.

En la tabla siguiente se presenta una lista de las reacciones adversas al fármaco referidas por el 1 - <10% de los pacientes tratados con Androgel en los ensayos clínicos controlados:

Categoría del sistema orgánico	Reacciones adversas
Generales	Alteración de las pruebas de laboratorio (policitemia, lípidos), cefalea
Aparato genitourinario	Trastornos prostáticos, ginecomastia, mastodinia
Sistema nervioso central y periférico	Mareo, parestesia, amnesia, hiperestesia y trastornos del ánimo
Aparato cardiovascular	Hipertensión
Aparato digestivo	Diarrea
Piel y anexos	Alopecia

La ginecomastia -que puede ser persistente- es un hallazgo frecuente en los pacientes tratados por hipogonadismo.

Otras reacciones adversas conocidas de los tratamientos con testosterona por vía oral o parenteral son: trastornos prostáticos y progresión de un cáncer de próstata subclínico, obstrucción urinaria, prurito, vasodilatación arterial, náuseas, ictericia colestática, alteración de las pruebas de función hepática, aumento de la libido, depresión, nerviosismo, mialgia; y, durante tratamientos prolongados con dosis altas: alteraciones del equilibrio electrolítico (retención de sodio, potasio, calcio, fósforo inorgánico y agua), oligospermia y priapismo (erecciones frecuentes o prolongadas).

Debido a la presencia de alcohol en el producto, las aplicaciones frecuentes sobre la piel pueden provocar irritación y sequedad cutánea.

4.9 Sobredosis

Sólo se ha descrito en la literatura un caso de sobredosis aguda de testosterona, tras administración parenteral. Se trató de un caso de accidente cerebrovascular en un paciente que presentaba una concentración plasmática elevada de testosterona, 114 ng/ml (395 nmol/l). Es altamente improbable que el uso cutáneo pueda causar dichas concentraciones plasmáticas de testosterona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Andrógenos, código ATC: G03B A03

Los andrógenos endógenos, principalmente la testosterona, secretados por los testículos y su metabolito principal la DHT, son los responsables del desarrollo de los órganos genitales externos e internos y del mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios (estimulación del crecimiento del pelo, cambio a un timbre de voz más grave, aparición de la libido); de un efecto general sobre el anabolismo proteico; del desarrollo de la musculatura esquelética y de la distribución de la grasa corporal; de la reducción de la eliminación urinaria de nitrógeno, sodio, potasio, cloro, fósforo y agua.

La testosterona no produce desarrollo testicular: disminuye la secreción hipofisaria de gonadotropinas.

En algunos órganos sobre los que actúa, los efectos de la testosterona se observan después de la conversión periférica de testosterona a estradiol, que luego se une a los receptores estrogénicos en los núcleos de las células diana, por ejemplo, en las células de la hipófisis, adiposas, cerebrales, óseas y de Leydig testiculares.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La absorción percutánea de la testosterona varía entre aproximadamente el 9% y el 14% de la dosis aplicada.

Tras la absorción percutánea, la testosterona difunde a la circulación general a concentraciones relativamente constantes durante el ciclo de 24 horas.

Tras una aplicación, las concentraciones séricas de testosterona aumentan a partir de la primera hora hasta alcanzar el estado de equilibrio a partir del segundo día. Las variaciones diarias de las concentraciones de testosterona presentan entonces una amplitud similar a las observadas durante el ritmo circadiano de la testosterona endógena. Por tanto, la vía percutánea evita los picos de distribución sanguínea producidos por las inyecciones. No provoca concentraciones hepáticas suprafisiológicas del esteroide, al contrario que la androgenoterapia por vía oral.

La administración de 5 g de Androgel produce un aumento medio de la concentración de testosterona de aproximadamente 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) en el plasma.

Cuando se suspende el tratamiento, la disminución de la concentración de testosterona se inicia aproximadamente 24 h después de la última administración. Las concentraciones regresan a los niveles basales aproximadamente 72 a 96 horas después de la última administración.

Los principales metabolitos activos de la testosterona son la dihidrotestosterona y el estradiol.

La eliminación de la testosterona se realiza principalmente por vía urinaria y por vía fecal en forma de metabolitos conjugados de la testosterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La testosterona ha demostrado no presentar actividad mutagénica alguna in vitro con el modelo de las mutaciones reversibles (test de Ames) o de las células ováricas de hámster. En los estudios realizados en animales de laboratorio se ha observado una relación entre el tratamiento con andrógenos y ciertos tipos de cáncer. Los datos experimentales en ratas indican una mayor incidencia de cáncer de próstata después del tratamiento con testosterona.

Es conocido que las hormonas sexuales facilitan el desarrollo de ciertos tumores inducidos por agentes carcinogénicos conocidos. No se ha establecido la existencia de una correlación entre estos hallazgos y el riesgo existente para el hombre.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Carbómero 980 Miristato de isopropilo Etanol al 96%

Hidróxido de sodio Agua purificada

6.2    Incompatibilidades No aplicable.

6.3    Periodo de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

5 g en sobre (PET/Aluminio/PE).

Cajas de 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 ó 100 sobres. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación, y eliminación No requiere instrucciones especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratoires BESINS INTERNATIONAL

3, rue du Bourg l’Abbé 75003 PARÍS Francia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios