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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Anastrozol Placasod 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de anastrozol.

Excipientes(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 93 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película blanco, redondo y biconvexo, con la inscripción “ANA” y “1” en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Anastrozol Placasod está indicado para:

-    Tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.

-    Tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas que presenten cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo.

-    Tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas que presenten cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo, que hayan recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante un periodo de 2 a 3 años.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Anastrozol Placasod para adultos incluyendo pacientes de edad avanzada: es 1 comprimido de 1 mg, una vez al día.

En mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo, la duración recomendada del tratamiento adyuvante endocrino es de 5 años.

Poblaciones especiales Población pediátrica

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenc$a española óe medicamentos y Qroductos santeros

No se recomienda el uso de anastrozol en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la administración de anastrozol se debe realizar con precaución (ver sección 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Forma de administración

Anastrozol se debe tomar por vía oral.

4.3    Contraindicaciones

Anastrozol está contraindicado en:

-    Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

-    Pacientes con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Anastrozol no debe ser usado en mujeres premenopáusicas. La menopausia se debe definir bioquímicamente (hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), y/o niveles de estradiol) en pacientes en las que existan dudas sobre su estado menopáusico. No se dispone de datos que avalen el uso de anastrozol con análogos de LHRH.

Se debe evitar la co-administración de tamoxifeno o tratamientos que incluyan estrógeno con anastrozol, ya que esto puede disminuir su acción farmacológica (ver sección 4.5 y 5.1).

Efecto en la densidad mineral ósea

Debido a que anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulante, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea con un posible incremento en el riesgo de fractura (ver sección 4.8).

A mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les debe evaluar su densidad mineral ósea de forma protocolizada, al inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares.

El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis se deben iniciar cuando sea preciso y monitorizarse cuidadosamente. Se puede considerar que el uso de tratamientos específicos, e.j., bisfosfonatos, puede detener la pérdida mineral ósea adicional causada por anastrozol en mujeres postmenopáusicas (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

No se ha investigado el efecto de anastrozol en pacientes con cáncer de mama que presentan insuficiencia hepática moderada o grave. En pacientes con insuficiencia hepática, la exposición a anastrozol se puede ver aumentada (ver sección 5.2); la administración de

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anastrozol en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave se debe realizar con precaución (ver sección 4.2). El tratamiento se debe basar en una evaluación beneficio-riesgo para cada paciente.

Insuficiencia renal

No se ha investigado el efecto de anastrozol en pacientes con cáncer de mama que presentan insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal grave, la exposición a anastrozol no se incrementa (TFG<30 ml/min, ver sección 5.2); la administración de anastrozol en pacientes con insuficiencia renal grave se debe realizar con precaución (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de anastrozol en niños y adolescentes puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes (ver sección 5.1).

No se debe administrar anastrozol junto con un tratamiento de hormona de crecimiento a niños varones con deficiencia de dicha hormona. En el ensayo clínico pivotal, no se demostró la eficacia ni se estableció la seguridad (ver sección 5.1). Debido a que anastrozol reduce los niveles de estradiol, anastrozol no se debe emplear junto con un tratamiento de hormona de crecimiento en niñas con deficiencia de dicha hormona. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes.

Hipersensibilidad a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anastrozol inhibe los CYPs 1A2, 2C8/9 y 3A4 in vitro. Estudios clínicos con antipirina y warfarina mostraron que anastrozol a una dosis de 1 mg no inhibía significativamente el metabolismo de antipirina y R- y S-warfarina, indicando que es improbable que la coadministración de anastrozol con otros medicamentos resulte en interacciones medicamentosas clínicamente significativas reguladas por enzimas CYP.

Los enzimas que regulan el metabolismo de anastrozol no han sido identificadas. Cimetidina, un inhibidor débil e inespecífico de los enzimas CYP, no afectó a las concentraciones plasmáticas de anastrozol. El efecto de los inhibidores potentes de CYP no se conoce.

Una revisión de la base de datos de los ensayos clínicos sobre seguridad no reveló evidencia de interacción clínicamente significativa en pacientes tratadas con anastrozol que también recibían otros medicamentos prescritos de forma habitual. No hubo interacciones clínicamente significativas con los bisfosfonatos (ver sección 5.1).

Se debe evitar la co-administración de tamoxifeno o tratamientos que incluyan estrógeno con anastrozol, ya que esto puede disminuir su acción farmacológica (ver sección 4.4 y 5.1).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos relativos al uso de anastrozol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Anastrozol está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

No se dispone de datos relativos al uso de anastrozol durante la lactancia. Anastrozol está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de anastrozol en la fertilidad en humanos. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de anastrozol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se han notificado astenia y somnolencia durante el tratamiento con anastrozol, y se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas mientras tales síntomas persistan.

4.8    Reacciones adversas

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas de ensayos clínicos, estudios postcomercialización o notificaciones espontáneos. Las categorías de frecuencia, a menos que se especifique, se han calculado a partir del número de acontecimientos adversos notificados en un amplio estudio fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable y en tratamiento adyuvante durante 5 años (estudio ATAC).

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación están clasificadas de acuerdo a la frecuencia y a la clasificación por órgano y sistema (SOC). Los grupos de frecuencia se definen en base a la siguiente clasificación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron cefalea, sofocos, náuseas, erupción cutánea, artralgia, rigidez en las articulaciones, artritis y astenia.

Tabla 1 Reacciones adversas según la clasificación por órgano y sistema, y frecuencia

Reacciones adversas por SOC y frecuencia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Anorexia Hipercolesterolemia
	Poco frecuentes	Hipercalcemia (con o sin un aumento de la hormona paratiroidea)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Frecuentes	Somnolencia Síndrome del Túnel Carpiano*
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Sofocos
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas
	Frecuentes	Diarrea Vómitos
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Incrementos en fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa

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	Poco frecuentes	Incrementos en gamma-GT y bilirrubina Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción cutánea
	Frecuentes	Debilitamiento del cabello (alopecia) Reacciones alérgicas
	Poco frecuentes	Urticaria
	Raras	Eritema multiforme Reacción de tipo anafiláctico Vasculitis cutánea (incluyendo algunas notificaciones de púrpura de Henoch-Schonlein)* *
	Muy raras	Síndrome de Stevens-Johnson Angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Artralgia/rigidez en las articulaciones Artritis Osteoporosis
	Frecuentes	Dolor óseo Mialgia
	Poco frecuentes	Dedo en resorte
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Sequedad vaginal Hemorragia vaginal***
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Astenia

*    Se han notificado acontecimiento de Síndrome del Túnel Carpiano en pacientes en

tratamiento con anastrozol en ensayos clínicos, en mayor número que en aquellas que recibían tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, la mayoría de estos acontecimiento tuvieron lugar en pacientes con factores de riesgo identificables para el desarrollo de dicha enfermedad.

** Debido a que en el ATAC no se observó vasculitis cutánea ni púrpura de Henoch-Schonlein, la categoría de frecuencia para estos acontecimientos se puede considerar “Rara” (>0,01% a <0,1) en base al peor valor de la estimación puntual.

*** Se han notificado, frecuentemente, hemorragias vaginales, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal al tratamiento con anastrozol. Si la hemorragia persiste, se debe considerar una evaluación adicional.

En la siguiente tabla se presenta la frecuencia de los acontecimientos adversos predefinidos en el estudio ATAC tras una mediana de seguimiento de 68 meses, sin tener en cuenta las víctimas, notificados en pacientes que estaban recibiendo el tratamiento del ensayo y durante un periodo de hasta 14 días después de haber interrumpido dicho tratamiento.

Tabla 2 Acontecimientos adversos predefinidos en el estudio ATAC

Reacciones adversas	Anastrozol (N=3.092)	Tamoxifeno (N=3.094)
Sofocos	1.104 (35,7%)	1.264 (40,9%)

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No se ha determinado si las tasas de fractura y osteoporosis observadas en las pacientes del ATAC en tratamiento con anastrozol ponen de manifiesto un efecto protector de tamoxifeno, un efecto específico de anastrozol, o ambos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica acerca de sobredosis accidental es limitada. En estudios realizados en animales, anastrozol mostró baja toxicidad aguda. Se han realizado ensayos clínicos con varias dosis de anastrozol, hasta 60 mg en una dosis única administrada a voluntarios varones sanos y hasta 10 mg diarios a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrozol que produzca síntomas con riesgo para la vida. No existe antídoto específico en caso de sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

En el tratamiento de una sobredosis, se deberá considerar la posibilidad de que se hayan administrado agentes múltiples. Se puede inducir vómito si la paciente está consciente. La diálisis puede ser útil, ya que el anastrozol no presenta una alta unión a proteínas. Está indicada atención médica general de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signos vitales y la observación cuidadosa de la paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores enzimáticos, ATC código: L02B G03 Código ATC: L02B G03.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. En mujeres postmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversión de androstenodiona a estrona a través del complejo de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. Posteriormente la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. Empleando un método altamente sensible, anastrozol a una dosis de 1 mg/día originó en mujeres postmenopáusicas una supresión de estradiol superior al 80%.

Anastrozol no posee actividad progestágena, androgénica ni estrogénica.

Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ningún efecto sobre la secreción de cortisol ni de aldosterona, determinada antes o después del test estándar de estimulación de la hormona adenocorticotrópica (ACTH). Por lo que no se necesitan suplementos corticoides.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama avanzado

Terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado Se llevaron a cabo dos ensayos controlados, doble ciego, de diseño similar (Estudio 1033IL/0030 y Estudio 1033IL/0027) para evaluar la eficacia de anastrozol en comparación con tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal positivo o receptor hormonal desconocido. Un total de 1.021 pacientes fueron aleatorizadas para recibir 1 mg de anastrozol una vez al día o 20 mg de tamoxifeno una vez al día. En ambos ensayos, los parámetros principales de valoración fueron tiempo hasta la progresión tumoral, tasa de respuesta objetiva del tumor, y seguridad.

Para los parámetros principales de valoración, el estudio 1033IL/0030 mostró que anastrozol tenía una ventaja estadísticamente significativa sobre tamoxifeno en lo referente al tiempo hasta la progresión tumoral (“Hazard ratio” (HR) 1,42, Intervalo de Confianza (IC) al 95% (1,11, 1,82), Mediana de tiempo hasta la progresión 11,1 y 5,6 meses para anastrozol y tamoxifeno respectivamente, p=0,006); las tasas de respuesta objetiva del tumor fueron similares para anastrozol y tamoxifeno. El estudio 1033IL/0027 mostró que anastrozol y tamoxifeno tenían tasas de respuesta objetiva del tumor y tiempo hasta la progresión tumoral similares. Los resultados de los parámetros secundarios de valoración avalaron los resultados de los parámetros principales de valoración de eficacia. En ambos grupos de tratamiento hubo muy pocas muertes para extraer conclusiones sobre diferencias en cuanto a supervivencia global.

Terapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado Se estudió anastrozol en dos ensayos clínicos controlados (Estudio 0004 y Estudio 0005) en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado cuya enfermedad progresó tras tratamiento con tamoxifeno, tanto para cáncer de mama avanzado como en estadios iniciales. Se aleatorizaron un total de 764 pacientes para recibir una sola dosis diaria de 1 mg o 10 mg de anastrozol o 40 mg de acetato de megestrol cuatro veces al día. Los parámetros principales de valoración de eficacia fueron el tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta objetiva. También se calcularon la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas), la tasa de progresión y supervivencia. En ambos estudios no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros de eficacia.

Tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo

En un amplio estudio fase III realizado a 9.366 mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama operable en tratamiento durante 5 años (ver a continuación), anastrozol mostró ser estadísticamente superior a tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. En la población prospectivamente definida como con receptor hormonal positivo, el beneficio observado para la supervivencia libre de enfermedad con anastrozol frente a tamoxifeno fue aún de mayor magnitud.

Tabla 3 Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: análisis tras finalizar los 5 años de tratamiento

Parámetros de valoración de la eficacia	Número de acontecimientos (frecuencia)
	Población con intención de tratar		Estado del tumor receptor hormonal positivo
	Anastrozol (N=3.125)	Tamoxifeno (N=3.116)	Anastrozol (N=2.618)	Tamoxifeno (N=2.598)
Supervivencia libre de enfermedada	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Índice de riesgo	0,87		0,83
IC al 95% bilateral	0,78 a 0,97		0,73 a 0,94
Valor p	0,0127		0,0049
Supervivencia libre de enfermedad distanteb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Hazard ratio Índice de riesgo	0,94		0,93

b La supervivencia libre de enfermedad distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o fallecimiento (por cualquier causa). c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia distante o fallecimiento debido al cáncer de mama.

d El tiempo hasta la recurrencia distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o fallecimiento debido al cáncer de mama. e Número de pacientes fallecidas (%).

La combinación de anastrozol y tamoxifeno no demostró ningún beneficio en la eficacia en comparación con tamoxifeno en el total de pacientes, ni tampoco en la población con receptor hormonal positivo. Este grupo de tratamiento fue retirado del estudio.

Con un seguimiento actualizado a una mediana de 10 años, la comparación a largo plazo de los efectos del tratamiento con anastrozol en relación a tamoxifeno, fue consistente con análisis previos.

Tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal _positivo que han recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno

En un ensayo en fase III (“Austrian Breast and Colorectal Cáncer Study Group” (ABCSG) 8) realizado en 2.579 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales con receptor hormonal positivo, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia y sin

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quimioterapia (ver a continuación), el cambio de tratamiento a anastrozol tras 2 años de terapia adyuvante con tamoxifeno, mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.

Tabla 4 Parámetros de valoración de	ensayo ABCSG 8 y resumen de los resultados
Parámetros de valoración de la eficacia	Número de acontecimientos (frecuencia)
	Anastrozol (N=1.297)	Tamoxifeno (N=1.282)
Supervivencia libre de enfermedad	65 (5,0)	93 (7,3)
Índice de riesgo	0,67
IC al 95% bilateral	0,49 a 0,92
Valor p	0,014
Tiempo hasta cualquier recurrencia	36 (2,8)	66 (5,1)
Índice de riesgo	0,53
IC al 95% bilateral	0,35 a 0,79
Valor p	0,002
Tiempo hasta la recurrencia distante	22 (1,7)	41 (3,2)
Índice de riesgo	0,52
IC al 95% bilateral	0,31 to 0,88
Valor p	0,015
Nuevo cáncer de mama contralateral	7 (0,5)	15 (1,2)
Índice de probabilidad	0,46
IC al 95% bilateral	0,19 a 1,13
Valor p	0,090
Supervivencia global	43(3,3)	45 (3,5)
Índice de riesgo	0,96
IC al 95% bilateral	0,63 to 1,46
Valor p	0,840

Dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes fueron sometidas a cirugía y recibieron quimioterapia, así como un análisis combinado del ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, avalaron estos resultados.

En estos 3 estudios, el perfil de seguridad de anastrozol fue consistente con el perfil de seguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales con receptor hormonal positivo.

Densidad Mineral Ósea (DMO)

En el estudio en fase III/IV (“Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate” (SABRE)), 234 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo que iban a recibir tratamiento con 1 mg al día de anastrozol se dividieron de acuerdo a su riesgo existente de fractura por fragilidad, en grupos de riesgo bajo,

moderado y alto. El parámetro de eficacia principal fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar empleando escáner DEXA. Todas las pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de riesgo bajo recibieron sólo anastrozol (N=42), las del grupo de riesgo moderado fueron aleatorizadas a anastrozol y 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=77) o a anastrozol y placebo (N=77) y las del grupo de riesgo alto recibieron anastrozol y 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=38). El parámetro de valoración principal fue el cambio a los 12 meses en la densidad de masa ósea de la columna lumbar con respecto a la situación inicial.

El principal análisis a 12 meses ha mostrado que las pacientes que ya estaban en riesgo moderado a alto de fractura por fragilidad no presentaban un descenso en su densidad de masa ósea (evaluado mediante densidad mineral ósea de columna lumbar empleando escáner DEXA) cuando se trataron empleando 1 mg al día de anastrozol en combinación con 35 mg de risedronato una vez a la semana. Adicionalmente, se observó un descenso en la DMO que no fue estadísticamente significativo en el grupo de riesgo bajo en tratamiento con 1 mg al día de anastrozol. Estos hallazgos se vieron reflejados en la variable secundaria de eficacia de cambio en la DMO total de cadera a los 12 meses con respecto a la situación inicial. Este estudio proporciona evidencia de que el uso de bisfosfonatos podría ser considerado en el tratamiento de una posible pérdida mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales que van a recibir tratamiento con anastrozol.

Población pediátrica

Anastrozol no está indicado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas (ver a continuación). El número de niños tratados fue demasiado limitado para extraer conclusiones fiables en términos de seguridad. No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales a largo plazo del tratamiento con anastrozol en niños y adolescentes (ver también sección 5.3).

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con anastrozol en uno o varios subgrupos de población pediátrica con talla baja debido a deficiencia de hormona de crecimiento (GHD), testotoxicosis, ginecomastia, y síndrome de McCune-Albright (ver sección 4.2).

Talla baja debida a deficiencia de hormona de crecimiento (GDH)

Durante un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico se evaluaron 52 varones en la pubertad (de entre 11 y 16 años, ambos inclusive) con GHD que fueron tratados durante 12 a 36 meses con 1 mg al día de anastrozol o placebo en combinación con hormona de crecimiento. Sólo 14 de estos sujetos completaron los 36 meses de tratamiento con anastrozol.

No se ha observado una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo en los parámetros relacionados con el crecimiento tales como la predicción de talla adulta, talla, SDS (“Standard Deviation Score”) de la talla y velocidad de crecimiento. Los datos finales de talla no estaban disponibles. A pesar de que el número de niños tratados fue demasiado escaso para extraer conclusiones de seguridad fiables, se observó un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia hacia la reducción en la densidad mineral ósea en el grupo tratado con anastrozol respecto a placebo.

Testotoxicosis

En un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico se evaluaron 14 pacientes varones (de entre 2 y 9 años) con pubertad precoz familiar masculina, también conocida como testotoxicosis, que fueron tratados con una combinación de anastrozol y bicalutamida. El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de combinación durante

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12 meses. Trece de los 14 pacientes incluidos completaron los 12 meses de tratamiento combinado (en uno de los pacientes no se pudo finalizar el seguimiento). No se observó una diferencia significativa en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, con respecto a la tasa de crecimiento en los 6 meses anteriores al inicio del estudio.

Estudios en pacientes con ginecomastia

El ensayo 0006 era un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, en 82 varones en la pubertad (de edades entre 11 y 18 años ambas inclusive) con ginecomastia de más de 12 meses de duración en tratamiento con 1 mg al día de anastrozol o placebo diariamente, durante un periodo de hasta 6 meses. Tras los 6 meses de tratamiento, no se observó una diferencia significativa en el número de pacientes que presentaron una reducción del 50% o mayor en el volumen total de la mama entre el grupo en tratamiento con 1 mg de anastrozol y el grupo placebo.

El ensayo 0001 era un estudio abierto, de farmacocinética de dosis múltiples de 1 mg de anastrozol al día en 36 varones púberes con ginecomastia de menos de 12 meses de duración.

Los objetivos secundarios fueron evaluar la proporción de pacientes con al menos una reducción del 50% en el volumen calculado de ginecomastia de ambas mamas combinadas entre el día 1 y tras 6 meses de tratamiento, así como evaluar la tolerabilidad y la seguridad de los pacientes. Tras 6 meses, se observó una reducción del 50% o superior del volumen total mamario en el 56% (20/36) de estos varones.

Estudio del síndrome de McCune-Albright

El ensayo 0046 fue un estudio internacional, multicéntrico, abierto y exploratorio de anastrozol en 28 niñas (de 2 a <10 años de edad) con el síndrome de McCune-Albright (MAS).

El objetivo principal era evaluar la seguridad y eficacia de 1 mg al día de anastrozol en pacientes con MAS. La eficacia del tratamiento en estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplían con los criterios establecidos en relación a hemorragia vaginal, edad ósea y velocidad de crecimiento. No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de los días de hemorragia vaginal durante el tratamiento. No se produjeron cambios clínicamente significativos en el estadio Tanner, en el volumen ovárico medio, o en el volumen uterino medio. Con el tratamiento, no se observaron cambios estadísticamente significativos en la tasa de incremento de edad ósea en comparación con la tasa inicial basal.

La tasa de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0,05) desde antes del tratamiento, mes 0, hasta el mes 12, y desde antes del tratamiento hasta los segundos 6 meses (mes 7 a mes 12).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas). Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado estacionario durante el tratamiento diario con un comprimido de anastrozol 1 mg. Aproximadamente del 90 al 95% de las concentraciones plasmáticas de anastrozol en estado estacionario se obtienen después de 7 dosis diarias, y la acumulación es de 3 a 4 veces. No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.

La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.

Distribución

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Solamente el 40% de anastrozol se une a proteínas plasmáticas.

Eliminación

Anastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación plasmática de 40 a 50 horas. Anastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenopáusicas, excretándose inalterado en orina menos del 10% de la dosis durante las 72 horas después de su administración. El metabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación. Los metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.

Insuficiencia renal o hepática

El aclaramiento aparente (CL/F) de anastrozol, tras la administración por vía oral, fue aproximadamente un 30% más bajo en voluntarios con cirrosis hepática estable que en los correspondientes controles (Estudio 1033IL/0014). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de anastrozol en voluntarios con cirrosis hepática estaban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales en otros ensayos. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas durante ensayos de eficacia a largo plazo en pacientes con insuficiencia hepática estaban dentro del rango de concentraciones plasmáticas de este fármaco observadas en pacientes sin insuficiencia hepática.

En el Estudio 1033IL/0018, el aclaramiento aparente (CL/F) de anastrozol tras la administración oral, no se alteró en voluntarios con insuficiencia renal grave (TFG<30 ml/min), siendo coherente con el hecho de que anastrozol es eliminado principalmente por metabolismo. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas en los ensayos de eficacia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal, estuvieron dentro del rango de concentraciones plasmáticas de este medicamento observadas en pacientes sin insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave, la administración de anastrozol se debe realizar con precaución (ver sección 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

En varones que presentan ginecomastia puberal (10-17 años), anastrozol se absorbió rápidamente, se distribuyó ampliamente, y se eliminó de forma lenta con una semivida de aproximadamente 2 días. El aclaramiento de anastrozol fue menor en niñas (3-10 años) que en los varones de mayor edad y la exposición fue superior. En niñas, anastrozol fue ampliamente distribuido y lentamente eliminado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo en la población señalada.

Toxicidad aguda

En los estudios realizados en animales se observó toxicidad sólo a dosis altas. En los estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal media de anastrozol fue superior a 100 mg/kg/día por vía oral y a 50 mg/kg/día por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda oral en el perro, la dosis letal media fue superior a 45 mg/kg/día.

Toxicidad crónica

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencsaespariciaóe mescámenlos y poductos saciares

En los estudios realizados en animales se observaron efectos adversos sólo a dosis altas. Los estudios de toxicidad a dosis múltiples se realizaron en ratas y perros. En los estudios de toxicidad no fueron establecidos los niveles de no efecto para anastrozol, pero los efectos observados a dosis baja (1 mg/kg/día) y a dosis media (3 mg/kg/día, en perro; 5 mg/kg/día, en rata) se relacionaron con las propiedades farmacológicas o de inducción enzimática de anastrozol y no estuvieron acompañados por cambios tóxicos o degenerativos significativos.

Mutagenicidad

Estudios de toxicología genética con anastrozol muestran que no es mutagénico ni clastogénico.

Toxicología para la reproducción

En un estudio de fertilidad, se administraron por vía oral a ratas macho en fase de destete 50 ó 400 mg/l de anastrozol en su agua de bebida durante 10 semanas. Los valores de concentraciones plasmáticas medias fueron 44,4 (± 14,7) ng/ml y 165 (± 90) ng/ml respectivamente. Los índices de apareamiento se vieron afectados adversamente en ambos grupos de dosis, pero únicamente se estableció de forma evidente una reducción en la fertilidad para la dosis de 400 mg/l. La reducción fue transitoria, ya que todos los parámetros de apareamiento y fertilidad fueron similares a los valores en el grupo de control tras un periodo de recuperación de 9 semanas libre de tratamiento.

La administración oral de anastrozol a ratas hembra ocasionó una alta incidencia de infertilidad y un incremento en la pérdida de pre-implantación, a dosis de 1 mg/kg/día y 0,02 mg/kg/día respectivamente. Estos efectos se produjeron a dosis clínicamente relevantes, por lo que no se puede excluir un efecto en el hombre. Dichos efectos estaban relacionados con la farmacología del compuesto y desaparecieron completamente después de un periodo de retirada del medicamento de 5 semanas.

La administración oral de anastrozol a ratas y conejos hembras gestantes no causó efectos teratogénicos en dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos observados (aumento en el tamaño de la placenta en ratas y fracaso de la gestación en conejos hembra) estaban relacionados con la acción farmacológica del compuesto.

La supervivencia de las camadas de ratas tratadas con anastrozol a dosis de 0,02 mg/kg/día y superiores (desde el día 17 de la gestación hasta el día 22 después del parto) se vio comprometida. Estos efectos estaban relacionados con los efectos farmacológicos del compuesto sobre el parto. No existieron efectos adversos en el comportamiento ni en la capacidad reproductora de la primera generación atribuibles al tratamiento materno con anastrozol.

Carcinogenicidad

Un estudio de oncogenicidad a 2 años en ratas dio lugar a un incremento en la incidencia de neoplasias hepáticas y pólipos uterinos del estroma en hembras y de adenomas del tiroides en machos sólo a dosis altas (25 mg/kg/día). Estos cambios se presentaron a una dosis que representa 100 veces la exposición obtenida con las dosis terapéuticas en humanos, y no se consideran clínicamente relevantes para el tratamiento de pacientes con anastrozol.

Un estudio de oncogenicidad a 2 años en ratones originó la inducción de tumores benignos de ovario y una alteración en la incidencia de neoplasias linforeticulares (menos sarcomas

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parióte óe medicamentos y productos saldaros

histiocíticos en hembras y más fallecimientos como resultado de los linfomas). Estos cambios se consideran efectos específicos de la inhibición de la aromatasa en ratón y no son clínicamente relevantes para el tratamiento de pacientes con anastrozol.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleo

Lactosa monohidrato

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) de patata sin gluten Povidona (K31) (E1201)

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento: Opadry Y-1-7000:

Macrogol 400 Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

4 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no se requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Envases de cartón que contienen blísteres de PVC/PE/PVDC/Aluminio con 10, 14, 20, 28, 30, 50,    56,    60,    84,    90,    98,    100 ó 300 comprimidos y envases hospitalarios

(PVC/PE/PVDC/Aluminio) que contienen 28, 50, 84, 98, 300 ó 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n°4 28023 (Aravaca) Madrid España

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Anastrozol Placasod 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° de Reg.: 69.488

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 21/12/2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

05/2014