NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Amlodipino/Atorvastatina Stada 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Amlodipino/Atorvastatina Stada 10 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Amlodipino/Atorvastatina Stada 5 mg/10 mg:_

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).

Amlodipino/Atorvastatina Stada 10 mg/10 mg:_

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Amlodipino/Atorvastatina Stada 5 mg/10 mg:_

Comprimidos recubiertos con película de color blanco, ovales, biconvexos, de 4,2 mm x 8,2 mm y con la leyenda AA grabada en una cara.

Amlodipino/Atorvastatina Stada 10 mg/10 mg:_

Comprimidos recubiertos con película de color azul, ovales, biconvexos, de 4,2 mm x 8,2 mm y con la leyenda AA1 grabada en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Amlodipino/Atorvastatina Stada está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria, cuando el uso de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado, de acuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver sección 5.1).

Amlodipino/Atorvastatina Stada debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas sea inadecuada.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis inicial normal es de 5 mg/10 mg de amlodipino/atorvastatina una vez al día.

Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, se puede administrar una dosis diaria de 10 mg/10 mg de amlodipino/atorvastatina.

Amlodipino/Atorvastatina Stada se puede utilizar solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no se debe tomar en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otra estatina.

Se debe evitar la combinación de amlodipino/atorvastatina y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

Amlodipino/Atorvastatina Stada está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de amlodipino/atorvastatina no ha sido establecida en niños y adolescentes. Por

tanto, no está recomendado el uso de Amlodipino/Atorvastatina Stada en estas

poblaciones.

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Uso en combinación con otros medicamentos

Si se administra conjuntamente con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe superar los 10 mg (ver sección 4.5).

Forma de administración

Vía oral

Los comprimidos pueden tomarse en cualquier momento del día, con independencia de las comidas.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, a los principios activos amlodipino y atorvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad.

-    Hipotensión grave

-    Shock (incluyendo shock cardiogénico)

-    Obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, alto grado de estenosis aórtica)

-    Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio

-    Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen las medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6)

-    Uso concomitante con itraconazol, ketoconazol y telitromicina. (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevaciones en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía quede resuelta.

En caso de un aumento persistente de la ALT o AST de 3 veces el valor máximo de normalidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Debido al compuesto atorvastatina, Amlodipino/Atorvastatina Stada se debe utilizar con

precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con insuficiencia

hepática y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Efectos en el músculo esquelético

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada por niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal y que puede ser mortal en raras ocasiones.

No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas musculares en pacientes asintomáticos tratados con una estatina. Sin embargo, se recomienda la monitorización de la CPK antes del inicio del tratamiento con una estatina en pacientes con factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomas musculares que estén siendo tratados con una estatina (ver a continuación).

Antes del tratamiento

Amlodipino/Atorvastatina Stada se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes

con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles de

creatina fosfoquinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

-    En personas de edad avanzada (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debe valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis;

-    Insuficiencia renal ;

-    Hipotiroidismo;

-    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;

-    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;

-    Abuso del alcohol

-    Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y en poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2).

En estas circunstancias, se debe valorar el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no debe iniciarse.

Determinación de la creatina fosfoquinasa

Los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados. Si se confirma que los niveles de CPK son más elevados de 5 veces el valor máximo de normalidad, el tratamiento no debe iniciarse.

Durante el tratamiento

-    Se debe indicar a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente se acompaña de fiebre y malestar.

-    Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, se deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles son significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.

-    Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, se debe considerar la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CPK sean igual o inferiores a 5 veces el valor máximo de normalidad.

-    Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de Amlodipino/Atorvastatina Stada a la dosis más baja y con estrecha vigilancia del

paciente.

-    Se debe interrumpir el tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina SPI, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (más de 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiolisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos

No se recomienda la combinación de amlodipino/atorvastatina con dantroleno (perfusión), gemfibrozilo y otros fibratos.

Como con otros medicamentos del grupo de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisis y miopatía aumenta cuando amlodipino/atorvastatina se administra concomitantemente con ciertos medicamentos como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros derivados del ácido fíbrico o inhibidores de la proteasa del VIH (ver secciones 4.5 y 4.8).

No se recomienda la combinación de atorvastatina y ácido fusídico. Durante el tratamiento con ácido fusídico, puede ser apropiado la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina (ver sección 4.5).

Prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL)

En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria cardiaca (ECC) que sufrieron un ictus reciente o un accidente isquémico transitorio (AIT), hubo una mayor incidencia de ictus hemorrágico en los pacientes que empezaron tomando 80 mg de atorvastatina en comparación con los que recibieron placebo. En especial, se observó un riesgo aumentado en pacientes con ictus hemorrágico o infarto lacunar anteriores a la entrada al estudio. Para los pacientes con ictus hemorrágico o infarto lacunar previos, el balance beneficio-riesgo de 80 mg de atorvastatina es incierto y se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección 5.1).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los signos asociados pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir.

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos

Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta afectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No se observaron efectos de amlodipino sobre la C_max de atorvastatina, pero el AUC de atorvastatina aumentó en un 18% (IC₉₀% [109-127%]) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción con la combinación a dosis fija de amlodipino/atorvastatina y otros medicamentos, aunque se han realizado estudios con los componentes individuales, amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:

Interacciones relacionadas con amlodipino

No se recomienda el uso concomitante

Dantroleno (perfusión):

En animales, se ha observado fibrilación ventricular mortales y colapso cardiovascular asociado con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna (ver sección 4.4).

Precaución especial con el uso concomitante

Baclofeno

Aumento del efecto antihipertensivo. Se debe monitorizar la presión arterial y si fuera necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inductores del CYP3A4 (antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, rifampicina)

Riesgo de reducción de los niveles plasmáticos de los antagonistas de los canales del calcio por un aumento del metabolismo hepático debido a los inductores del CYP3A4. Se debe realizar una monitorización clínica, ajustando la dosis de amlodipino durante el tratamiento con estos inductores y retirándolo posteriormente, si fuera necesario.

Inhibidores del CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en las personas de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta

Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina)

Aumento del efecto hipotensor y riesgo de hipotensión ortostática severa.

Amifostina

Aumento del efecto hipotensor por la adición de efectos adversos.

Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos

Efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Beta-bloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol)

Riesgo de hipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o incontrolada (el efecto inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía dependiendo del producto, se puede sumar a los efectos inotrópicos negativos de los beta-bloqueantes). La existencia de un tratamiento con un beta-bloqueante puede minimizar la reacción refleja simpática que se activa en caso de una repercusión hemodinámica excesiva.

Corticosteroides, tetracosactido

Reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención de agua y sodio de los corticosteroides).

Otros medicamentos antihipertensivos

El uso concomitante de amlodipino con otros medicamentos antihipertensivos (beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino. Se debe valorar con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de otros vasodilatadores.

Sildenafilo

Una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo se utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio efecto hipotensor.

Zumo de pomelo

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, dando lugar a un aumento de los efectos reductores sobre la presión arterial.

En estudios de interacción, también se ha observado que cimetidina, atorvastatina, sales de aluminio/magnesio y digoxina no afectan la farmacocinética de amlodipino.

Interacciones relacionadas con atorvastatina

Combinaciones contraindicadas

Itraconazol. ketoconazol

Aumento del riesgo de efectos adversos (dependientes de la dosis) como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver sección 4.3).

Telitromicina

Aumento del riego de efectos adversos (dependientes de la dosis) como rabdomiolisis 8reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver sección 4.3).

Efectos de medicamentos administrados conjuntamente sobre la atorvastatina

Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4).

Inhibidores del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar una dosis inicial y una dosis máxima más baja de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se conoce la inhibición de la actividad del CYP3A4 por parte de la amiodarona y del verapamilo, por lo que la coadministración con atorvastatina puede resultar en un aumento de exposición a la atorvastatina. Por tanto, se debe considerar una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda un seguimiento clínico adecuado del paciente cuando se usa con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda seguimiento clínico adecuado del paciente tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor.

Inductores del CYP3A4

La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A e inhibición de la proteína transportadora OATP1B1 en los hepatocitos), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes.

Inhibidores de las proteínas transportadoras

Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los

transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico

El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no se puede evitar, se debe utilizar la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y se debe monitorizar adecuadamente al paciente (ver sección 4.4).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede, por tanto, estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de estos pacientes.

Colestipol

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administran conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los medicamentos se administran por separado.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y el ácido fusídico. Como con otras estatinas, en la experiencia pos-comercialización se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis, cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente. Se desconoce el mecanismo de esa interacción. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción del tratamiento con atorvastatina.

Niacina

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración conjunta de niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria. Por tanto, debe valorarse cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos que implican la administración concomitante (ver sección 4.4).

Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes

Digoxina

Cuando se administran conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes tratados con digoxina.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.

Warfarina

En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de

aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado casos muy raros de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.

Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina

Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambio en el AUC&	Recomendación clínica #
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21)	40 mg el día 1, 10 mg el día 20	t 9,4 veces	En casos en que la administración concomitante con atorvastatina sea necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg OD durante 28 días	t 8,7 veces
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días	20 mg OD durante 4 días	t 5,9 veces	En casos en que la administración concomitante con atorvastatina sea necesaria, se recomiendan dosis de mantenimiento más bajas de atorvastatina. Cuando la dosis de atorvastatina exceda de 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes.
Claritromicina 500 mg BID, 9 días	80 mg OD durante 8 días	t 4,4 veces
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina	40 mg OD durante 4 días	t 3,9 veces	En casos en que la administración concomitante con atorvastatina sea necesaria, se recomiendan dosis de mantenimiento más bajas de atorvastatina. Cuando la dosis de atorvastatina exceda de 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días	10 mg OD durante 4 días	t 3,3 veces

Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días	40mg SD	t 35%	Se recomienda una dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 días	40mg SD	t 3%	Se recomienda una dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes.

& Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

#    Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5.

*    Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina

2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos).

** Muestra única tomada entre 8-16 h después de la dosis.

^A Actividad total equivalente de atorvastatina Aumento indicado como “t”, reducción como “j”

OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día

Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina y régimen posológico	Medicamentos administrados concomitantemente
	Medicamento/Dosis (mg)	Cambio en AUC&	Recomendación clínica
80 mg OD durante 10 días	Digoxina 0,25 mg OD, 20 días	t 15%	Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes que reciben digoxina.
40 mg OD durante 22 días	Anticonceptivos orales OD, 2 meses -    noretindrona 1 mg -    etinil estradiol 35 pg	t 28% t 19%	Sin recomendación específica.
80 mg OD durante 15 días	* Fenazona, 600 mg SD	t 3%	Sin recomendación específica.

& Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

* La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.

Aumento indicado como “t”, reducción como “j”

OD = una vez al día; SD = dosis única

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Amlodipino/Atorvastatina Stada está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.3).

Embarazo

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).

El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por esta razón, no se debe utilizar Amlodipino/Atorvastatina Stada en mujeres embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina Stada se debe interrumpir durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).

En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina SPI.

Lactancia

Se desconoce si amlodipino, atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban Amlodipino/Atorvastatina Stada no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

En estudios en animales, atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad en machos ni hembras (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios para establecer el efecto de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

La atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, en base a las propiedades farmacodinámicas del componente amlodipino de Amlodipino/Atorvastatina SPI, se debe tener en cuenta la posible aparición de mareo cuando se conduce o maneja maquinaria (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en 1092 pacientes en estudios doble ciego controlados con placebo que fueron tratados por hipertensión y

dislipemia concomitantes. En los estudios clínicos con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina, no se observaron efectos adversos especiales de esta combinación. Los efectos adversos se han limitado a los ya comunicados anteriormente con amlodipino y/o atorvastatina (ver más abajo, las respectivas tablas de acontecimientos adversos).

En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamiento debida a acontecimientos adversos clínicos o anomalías de laboratorio en un 5,1% de los pacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de los pacientes tratados con placebo.

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas de acuerdo con la clasificación por órganos del sistema MedDRA y frecuencias, corresponden a amlodipino y atorvastatina de forma individual:

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuente (> 1/10)

Frecuente (>1/100 a <1/10)

Poco frecuente (>1/1.000 a <1/100)

Rara (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy rara (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
		Amlodipino	Atorvastatina
Infecciones e infestaciones:	Nasofaringitis	-	Frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia	Muy rara	-
	T rombocitopenia	Muy rara	Rara
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Muy rara	Frecuente
	Anafilaxia	-	Muy rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia	-	Poco frecuente
	Hiperglucemia	Muy rara	Frecuente
	Aumento de peso	Poco frecuente	Poco frecuente
	Pérdida de peso	Poco frecuente	-
	Anorexia	-	Poco frecuente
	Diabetes mellitus	-	No conocida*
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Poco frecuente	Poco frecuente
	Cambios de humor (incluyendo ansiedad)	Poco frecuente	-
	Pesadillas	-	Poco frecuente
	Depresión	Poco frecuente	No conocido
	Confusión	Rara	-

* La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas > 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

4.9 Sobredosis

No se dispone de información acerca de sobredosis con la combinación de amlodipino y atorvastatina en seres humanos.

Amlodipino

La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Una sobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con la subsiguiente hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debida a sobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidad de cuidados intensivos cardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar a restaurar el tono de la musculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no es dializable.

Atorvastatina

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Se deben realizar pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG CoA reductasa, otras combinaciones (atorvastatina y amlodipino), código ATC: C10BX03.

La combinación amlodipino/atorvastatina tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calcio de la dihidropiridina (antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos), amlodipino, y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componente amlodipino de Amlodipino/Atorvastatina Stada inhibe la entrada de los iones calcio a través de la membrana dentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco. El componente atorvastatina de Amlodipino/Atorvastatina Stada es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólica con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en comparación con amlodipino solo.

De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre el colesterol-LDL con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en comparación con atorvastatina sola.

Ensayo Anglo-Escandinavo de Respuestas Cardiacas (ASCOT)

El ensayo Anglo-Escandinavo de Respuestas Cardiacas (ASCOT) es un estudio aleatorizado de diseño factorial 2x2 que comparaba el efecto de dos regímenes antihipertensivos en un total de 19.257 pacientes (brazo de terapia antihipertensiva - ASCOT_BPLA), así como el efecto de añadir 10 mg de atorvastatina en comparación con placebo en 10.305 pacientes (brazo de terapia hipolipemiante - ASCOT-LLA) sobre los acontecimientos coronarios mortales y no mortales.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó el efecto de atorvastatina sobre los acontecimientos coronarios mortales y no mortales en 10.305 pacientes hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años (5.168 en el grupo de atorvastatina, 5.137 en el grupo de placebo), que no habían sufrido ningún infarto de miocardio previo ni estaban siendo tratados debido a una angina de pecho y con niveles de colesterol total < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de entre los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: varón, edad (> 55 años y 65 años en mujeres), tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria prematura (CC) en un familiar de primer grado, índice de colesterol total (CT): Colesterol-HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con regímenes antihipertensivos que tenían como tratamiento de base amlodipino (5-10mg) o atenolol (50-100mg). Con el fin de alcanzar el objetivo de tensión arterial (BP) (<140/90 mm Hg en pacientes no diabéticos, <130/80 mm Hg en pacientes diabéticos), se podía añadir perindopril (4-8 mg) al grupo de amlodipino y bendroflumetiazida potásico (1,25-2,5 mg) al grupo de atenolol. 5.168 pacientes recibieron 10 mg diarios de atorvastatina (2.584 pacientes en el grupo de amlodipino y 2.584 pacientes en el grupo de atenolol) y 5.137 pacientes recibieron placebo (2.554 pacientes en el grupo de amlodipino y 2.583 pacientes en el grupo de atenolol).

La combinación de amlodipino y atorvastatina mostró una reducción significativa del riesgo en la variable principal (enfermedad cardiaca coronaria (EEC) mortal e infarto de miocardio no mortal en un:

-    53% (intervalo de confianza del 95% del 31% al 68%, p<0,0001) en comparación con amlodipino + placebo,

-    39% (intervalo de confianza del 95% del 8% al 59%, p<0,016) en comparación con atenolol + atorvastatina.

La presión arterial se redujo de forma significativa con ambos regímenes y significativamente más con el régimen basado en amlodipino más atorvastatina que en el régimen basado en atenolol más atorvastatina (-26,5/-15,6 mm Hg versus -24,7/-13,6 mm Hg respectivamente). Los valores de la p para las diferencias entre los dos grupos fueron de 0,0036 (para la tensión arterial sistólica) y <0,0001 (para la tensión arterial diastólica).

Estudio sobre el tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante para prevenir el ataque cardiaco (ALLHAT):

Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos de amlodipino o lisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientes con hipertensión de leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 o más años que se aleatorizaron y siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario, incluyendo: infarto de miocardio o ictus previos (>6 meses antes de la entrada) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (en general un 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL <35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo en ese momento (21,9%).

La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipino alcanzaron la variable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).

Entre las variables secundarias:

-    Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo de clortalidona y de 16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20)

-    La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinada compuesta) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variable primaria, un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipino reduce la variable primaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto de miocardio no mortal y la variable secundaria de mortalidad por cualquier causa hasta unos niveles similares a clortalidona.

Estudio sobre prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL) En el estudio sobre la prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto de 80 mg de atorvastatina al día o placebo sobre el ictus, en 4.731 pacientes que habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y que no presentaban antecedentes de enfermedad coronaria cardiaca (ECC). Un 60% de los pacientes fueron varones, entre 21-92 años de edad (la edad media era 63 años), y tenían unos niveles basales de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). El LDL-C medio fue de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. El seguimiento medio fue de 4,9 años.

80 mg de atorvastatina redujeron el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal en un 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ó 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 tras el ajuste con los factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad por todas las causas fue 9,1% (216/2365) con atorvastatina frente al 8,9% (211/2366) con placebo.

En los análisis post-hoc, 80 mg de atorvastatina redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) y aumentó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado con placebo.

El riesgo de ictus hemorrágico se incrementó en los pacientes que entraran en el estudio con un ictus hemorrágico previo (7/45 con atorvastatina frente a 2/48 con placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus hemorrágico fue similar entre ambos grupos (3/45 con atorvastatina frente a 2/48 con placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

El riesgo de ictus hemorrágico se incrementó en los pacientes que entraran en el estudio con un infarto lacunar previo (20/708 con atorvastatina frente a 4/701 con placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también se redujo en estos pacientes (79/708 con atorvastatina frente a 102/701 con placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus se incremente en los pacientes con un infarto lacunar previo que reciben 80 mg/día de atorvastatina.

La mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) con atorvastatina frente al 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con un ictus hemorrágico previo. La mortalidad por todas las causas fue del 10,9% (77/708) con atorvastatina frente al 9,1% (64/701) con placebo en el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina

Tras la administración oral, se observaron dos claros picos máximos en las concentraciones plasmáticas. El primero dentro de las 1-2 horas después de la administración es atribuible a atorvastatina, el segundo

entre las 6-12 horas posteriores a la administración es atribuible a amlodipino. La velocidad y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina en la combinación a dosis fija de los productos no es significativamente diferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina cuando se administran conjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.

La biodisponibilidad de amlodipino en la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina no se vio afectada por los alimentos. Aunque la comida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina en combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en aproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, se han observado reducciones similares de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentos que han sido evaluadas por la Cmax y AUC, sin reducción del efecto de la misma sobre el colesterol-LDL (ver a continuación).

Datos de amlodipino

Absorción

Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la absorción produce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posteriores a la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos.

Distribución

Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un 97,5% de medicamento circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Biotransformación

Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación

La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan a los 7-8 días de la administración continuada. El 10% del amlodipino original y un 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en orina.

Datos de atorvastatina

Absorción

Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuesto original) es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático. Aunque los alimentos reducen la velocidad y grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25% y 9% respectivamente, evaluados por la Cmax y AUC, la reducción del colesterol-LDL es similar cuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y AUC) tras la administración por la noche en comparación con la administración por la mañana. Sin embargo, la reducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momento del día de la administración.

Distribución

El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.

Metabolismo

Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación

Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentar una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Tras la administración oral, menos de un 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en orina.

Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en jóvenes y ancianos. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir, lo que origina incrementos del AUC y semivida de eliminación. Los incrementos del AUC y de la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40% la Cmax y un 30% la AUC) en personas de edad avanzada sanas (edad >65 años) que en los adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis de atorvastatina en poblaciones de personas de edad avanzada en comparación con poblaciones de adultos jóvenes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.

Sexo

Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el AUC un 10% inferior). Estas diferencias no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no afectó de forma significativa la farmacocinética de amlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.

En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por lo que, no es necesario un ajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido el aclaramiento de amlodipino lo que conlleva un aumento del AUC de aproximadamente un 40-60%. La respuesta terapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, pero la exposición al medicamento aumenta notablemente. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la C_max y aproximadamente 11 veces el AUC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Childs-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1

La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo atorvastatina, implica al transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a atorvastatina, que puede producir un incremento del riesgo de padecer rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) está asociado con una exposición a atorvastatina 2,4-veces superior (AUC) que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una absorción genéticamente alterada de atorvastatina en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias sobre la eficacia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgo especial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios de toxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de la duración del parto y una mayor mortalidad perinatal. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m²). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besilato durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.

Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudio de 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelulares en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en los que la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanos en base al AUC (0-24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o del feto. Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina (exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo la supervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos activos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentraciones plasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en los machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue teratogénica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Carbonato de calcio Celulosa microcristalina Almidón pregelatinizado de maíz

Croscarmelosa sódica Hidroxipropilcelulosa Polisorbato 80 Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Amlodipino/Atorvastatina Stada 5 mg/10 mg:

Opadry II blanco 85F18422 que contiene:

Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol

Talco

Amlodipino/Atorvastatina Stada 10 mg/10 mg:

Opadry II Azul 85F205038 que contiene:

Alcohol polivinílico,

Dióxido de titanio (E171),

Polietilenglicol

Talco

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

24 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenidos del envase

Blísteres de OPA/aluminio/PVC- Aluminio.

Tamaños de envases:

Envases blíster: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIO STADA, S.L.

Frederic Mompou, 5

08960- Sant Just Desvern (Barcelona)

España

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2012