ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa. Después de la reconstitución, ADVATE contiene aproximadamente 50 UI por ml de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ADVATE es aproximadamente 4.000 -10.000 UI/mg/proteína.

El octocog alfa (factor VIII humano de coagulación (ADNr)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes con efectos conocidos:

0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: polvo friable de color blanco a blanquecino. Disolvente: solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII). ADVATE está indicado en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y con apoyo de resucitación disponible inmediatamente en caso de anafilaxia.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:

Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía
Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días)
Hemorragia
Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.	20 - 40	Repetir la inyección cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.	30 - 60	Repetir la inyección cada 12-24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) durante 3 a 4 días o más, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda.
Hemorragia con riesgo vital.	60 - 100	Repetir la inyección cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta superar el peligro.
Cirugía
Menor Incluyendo extracción dental.	30 - 60	Cada 24 horas (cada 12 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años), al menos 1 día, hasta lograr la curación.
Mayor	80 - 100 (pre y postoperatorio)	Repetir la inyección cada 8-24 horas (cada 6 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Profilaxis

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días.

Población _ pediátrica

La dosis de tratamiento a demanda en pacientes pediátricos (0 a 18 años de edad) no difiere de la de los pacientes adultos. En pacientes menores de 6 años, se recomiendan dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal de 3 a 4 veces a la semana como terapia profiláctica.

Forma de administración

ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.

Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Con ADVATE se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluyendo anafilaxis. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de que en caso de que ocurran síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata. Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de que se produzca un shock, se deben seguir las pautas médicas estándar para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado. En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Así, se recomienda monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores en todos los pacientes después de cualquier cambio de producto.

En general, en todos los pacientes tratados con un factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas.

El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Complicación relacionada con catéter en el tratamiento

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso (CVAD) debe considerarse el riesgo de complicaciones relacionadas con CVAD incluyendo infecciones locales, bacteremia y trombosis del lado del catéter.

Consideraciones relativas al excipiente

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre ADVATE a un paciente para poder mantener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica:

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a adultos como a niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII. Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por lo tanto, sólo debe utilizarse factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia si está claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los ensayos clínicos con ADVATE incluyeron 418 sujetos con al menos una exposición a ADVATE y registraron un total de 93 reacciones adversas al medicamento (RAM). Las RAM que aparecieron con mayor frecuencia fueron el desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente al factor VIII (inhibidores), cefalea y fiebre.

La hipersensibilidad y las reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia) se observaron con poca frecuencia pero, en algunos casos, pueden progresar a anafilaxia grave (incluyendo shock).

Se puede observar desarrollo de anticuerpos a la proteína de ratón y/o hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII. Si aparecen tales inhibidores, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

La siguiente tabla 2 indica la frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos y procedente de informes espontáneos. La tabla sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y Nivel de término preferido).

Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de informes espontáneos
Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
Infecciones e infestaciones	Gripe	Poco frecuentes
	Laringitis	Poco frecuentes
	Linfangitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Inhibición del factor VIII Linfangitis	Frecuentes Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	Hipersensibilidadc	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuentes
	Mareos	Poco frecuentes
	Problemas de memoria Síncope	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Temblores	Poco frecuentes
	Migraña	Poco frecuentes
	Disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Inflamación ocular	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	Palpitaciones	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	Hematoma	Poco frecuentes
	Sofocos	Poco frecuentes
	Palidez	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Poco frecuentes
	Dolor en el abdomen superior	Poco frecuentes
	Nauseas	Poco frecuentes
	Vómitos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Poco frecuentes
	Sarpullido	Poco frecuentes
	Hiperhidrosis	Poco frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre	Frecuentes
	Edema periférico	Poco frecuentes
	Dolor torácico Malestar torácico	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Escalofríos	Poco frecuentes
	Sensación anormal Hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo	Poco frecuentes Poco frecuentes

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de __informes espontáneos__

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
	Fatiga Reacción en la zona de inyección	Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
	Malestar general	Frecuencia no conocida
Exploraciones complementarias
	Recuento elevado de monocitos	Poco frecuentes
	Nivel reducido de factor de coagulación VIIIb	Poco frecuentes
	Descenso del hematocrito	Poco frecuentes
	Test de laboratorio anormal	Poco frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Complicaciones tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Hemorragia tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Reacción en el lugar del procedimiento	Poco frecuentes

a)    Calculado según un número total único de pacientes que recibieron ADVATE (418)

b)    El descenso inesperado de los niveles de factor VIII de coagulación se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio. Los ensayos de inhibidores del factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

c)    RAM explicadas en la sección siguiente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Desarrollo de inhibidor

Se ha notificado un desarrollo de inhibidor en pacientes con tratamientos previos y en pacientes no tratados previamente. Para información detallada ver secciones 5.1 (Propiedades farmacológicas) y 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo).

RAM específicas _para residuos del _proceso de _ fabricación

De los 229 pacientes en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos, 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos y un paciente mostró ambos, pero no tuvo ningún otro síntoma clínico. De los 229 pacientes tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente, dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo y un paciente mostró ambos. Cuatro de estos pacientes sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Hipersensibilidad

Reacciones de tipo alérgico incluyen anafilaxis y se han manifestado como mareos, parestesias, erupción, soplado, tumefacción facial, urticaria y prurito.

Población _ pediátrica

En los estudios clínicos no se han notado diferencias específicas por edad en RAM excepto el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos no tratados previamente (PUP) y complicaciones relacionadas con catéter.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación pertinente incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante (octocog alfa), una glicoproteína que es biológicamente equivalente a la glicoproteína de factor VIII del plasma humano.

Octocog alfa es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, octocog alfa se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor VIII y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

Desarrollo del inhibidor

Se evaluó la inmunogenicidad de ADVATE en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 233 pacientes pediátricos y adultos [pacientes pediátricos (0 a 16 años de edad) y pacientes adultos (más de 16 años de edad)] diagnosticados con hemofilia A grave (factor VIII < 1%), con exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo igual o superior a 150 días para adultos y niños mayores e igual o superior a 50 días para niños menores de 6 años, un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 BU en el ensayo Bethesda modificado) tras 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. En todos los estudios, la exposición media a ADVATE fue de 97,0 días de exposición por sujeto (intervalo 1 a 709) para pacientes previamente tratados. La incidencia global de cualquier desarrollo de inhibidor del factor VIII (alto o bajo) fue de 0,4% (1 de 233).

En el ensayo completado no controlado 060103, 16 de los 45 (35,6%) pacientes sin tratamiento previo con hemofilia A grave (FVIII < 1%) con al menos 25 días de exposición a FVIII desarrollaron inhibidores del FVIII: 7 (15,6%) sujetos desarrollaron inhibidores de título alto y 9 (20%) de los sujetos desarrollaron inhibidores de título bajo, 1 de los cuales también se clasificó como inhibidor temporal.

Los factores de riesgo relacionados con el desarrollo del inhibidor en este ensayo incluyeron etnicidad no caucásica, antecedentes familiares de inhibidores y tratamiento intensivo a dosis altas en los primeros 20 días de exposición. En los 20 sujetos que no tenían ninguno de estos factores de riesgo no se produjo el desarrollo del inhibidor.

Se han recogido datos sobre Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con inhibidores.

En un subestudio del estudio PUP 060103, se documentaron tratamientos ITI en 11 PUP. Se hizo un análisis de cuadro retrospective de 30 materias sobre ITI (estudio 060703) y recogida de datos de registro está en curso.

En el estudio 060201, se compararon dos esquemas de tratamiento de profilaxis a largo plazo en 53 sujetos previamente tratados: un régimen individualizado de dosificación guiada farmacocinética (dentro de un rango de 20 a 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 72 ± 6 horas, n = 23) con un régimen de dosificación profiláctica estándar (de 20 a 40 UI/kg cada 48 ± 6 horas, n = 30). El régimen de dosificación guiada farmacocinética (de acuerdo con una fórmula específica) tenía como objetivo mantener el factor VIII en niveles > 1% en el intervalo entre dosis de 72 horas. Los datos de este estudio demuestran que los dos regímenes de dosificación profiláctica son comparables en lo que se refiere a la reducción de la frecuencia de hemorragias.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ADVATE en los diferentes grupos de la población pediátrica con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) en “Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) que han desarrollado inhibidores al factor VIII” y “tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII)” (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa.

Un total de 195 sujetos con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%) proporcionaron parámetros PK que se incluyeron en el conjunto de análisis de PK según el protocolo. Las categorías de estos análisis para lactantes (1 mes a <2 años), niños (2 a <5 años), niños de mayor edad (5 a <12 años), adolescentes (12 a <18 años) y adultos (18 años y mayores) se utilizaron para resumir los parámetros PK, definiéndose la edad como la edad en el momento de la perfusión de PK.

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Área bajo la curva total (UI*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Recuperación incremental ajustada a Cmáx (UI/dl por UI/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Semivida (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Concentración máxima en plasma tras la perfusión (UI/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Tiempo de residencia medio (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Volumen de distribución en estado estacionario (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Aclaramiento (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a Calculada como (Cmáx - valor basal del factor VI la medida máxima de factor VIII tras la perfusión.

I) dividida por la dosis en UI/kg, donde Cmáx es

La seguridad y la eficacia hemostática de ADVATE en la población pediátrica son similares a las de los pacientes adultos. La recuperación y la semivida terminal (t/₂) ajustadas fue aproximadamente un 20% inferior en niños pequeños (menores de 6 años) que en adultos, lo que lo que puede deberse en parte a un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes.

No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

Manitol

Cloruro de sodio Histidina Trealosa Cloruro de calcio Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)

Disolvente

Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. No obstante, se ha demostrado una estabilidad física y química en uso durante 3 horas a 25 °C.

Durante el periodo de validez, el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) por un periodo único no superior a 6 meses. Se debe anotar la fecha del final del periodo de conservación a temperatura ambiente de 6 meses en el embalaje del medicamento. El medicamento no puede refrigerarse de nuevo.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

ADVATE con el equipo BAXJECT II: Conservar el vial del producto en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

ADVATE en el sistema BAXJECT III: Conservar el blister sellado en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tanto el vial de polvo como el vial de disolvente de 5 ml son de vidrio tipo I cerrado con tapones de caucho de clorobutilo. El medicamento se proporciona con una de las configuraciones siguientes:

-    ADVATE con el equipo BAXJECT II: Cada envase contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

-    ADVATE en el sistema BAXJECT III: Cada envase contiene un sistema BAXJECT III listo para usar en un blister sellado (el vial de polvo y el vial de disolvente de 5 ml están precargados con el sistema para su reconstitución).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ADVATE debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución del producto.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para comprobar que no presenta partículas extrañas y/o descoloración.

Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presentar partículas extrañas.

No utilizar soluciones turbias o con depósitos.

-    Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock.

-    Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.

-    No refrigerar la preparación después de la reconstitución.

-    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Reconstitución con el equipo BAXJECT II:

-    Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo de reconstitución incluido en el envase.

-    No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo de deterioro.

-    Se debe utilizar una técnica aséptica:

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera los viales de polvo y de disolvente de ADVATE y dejarlos a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.

4.    Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana y limpia.

5.    Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a). No sacar el equipo del envoltorio. No utilizar si el equipo BAXJECT II, su sistema de barrera estéril o su acondicionamiento están dañados o muestran algún signo de deterioro.

6.    Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II.

7.    Para la reconstitución, utilizar solamente el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo para reconstitución incluidos en el envase. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón del vial de polvo ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de polvo ADVATE (Fig. c).

8.    Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará

a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Reconstitución con el sistema BAXJECT III

- No lo utilice si la tapa del blister no está perfectamente sellada.

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera el blister sellado (contiene viales de polvo y disolvente precargados con el sistema para su reconstitución) y dejarlo a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Abrir el envoltorio de ADVATE quitando la tapa. Extraer el sistema BAXJECT III del blister.

4.    Colocar ADVATE en una superficie plana con el vial de disolvente encima (Fig. 1). El vial de disolvente tiene una raya azul. No quitar el protector azul hasta que se le indique más adelante.

5.    Mientras sujeta ADVATE con una mano en el sistema BAXJECT III, presionar con fuerza el vial de disolvente con la otra mano hasta que el sistema quede totalmente contraído y el disolvente entre dentro del vial de ADVATE (Fig. 2). No inclinar el sistema hasta que haya finalizado la transferencia.

6.    Comprobar que ha finalizado la transferencia del disolvente. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Administración:

Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su

administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.

Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

1.    Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III. No introducir aire en la jeringa. Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III.

2.    Invertir el sistema (el vial con la solución reconstituida en la parte superior). Introducir la solución reconstituida en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente.

3.    Desconectar la jeringa.

4.    Conectar una aguja de perfusión con aletas a la jeringa. Inyectar intravenosamente. La solución se debe administrar lentamente, a una velocidad determinada de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, que no exceda de 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer que los síntomas normalmente desaparezcan pronto (ver secciones 4.4 y 4.8).

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004 Fecha de la última renovación: 2 de marzo de 2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa. Después de la reconstitución, ADVATE contiene aproximadamente 100 UI por ml de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ADVATE es aproximadamente 4.000 -10.000 UI/mg/proteína.

El octocog alfa (factor VIII humano de coagulación (ADNr)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes con efectos conocidos:

0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: polvo friable de color blanco a blanquecino. Disolvente: solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII). ADVATE está indicado en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y con apoyo de resucitación disponible inmediatamente en caso de anafilaxia.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:

Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía
Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días)
Hemorragia
Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.	20 - 40	Repetir la inyección cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.	30 - 60	Repetir la inyección cada 12-24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) durante 3 a 4 días o más, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda.
Hemorragia con riesgo vital.	60 - 100	Repetir la inyección cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta superar el peligro.
Cirugía
Menor Incluyendo extracción dental.	30 - 60	Cada 24 horas (cada 12 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años), al menos 1 día, hasta lograr la curación.
Mayor	80 - 100 (pre y postoperatorio)	Repetir la inyección cada 8-24 horas (cada 6 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Profilaxis

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días.

Población _ pediátrica

La dosis de tratamiento a demanda en pacientes pediátricos (0 a 18 años de edad) no difiere de la de los pacientes adultos. En pacientes menores de 6 años, se recomiendan dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal de 3 a 4 veces a la semana como terapia profiláctica.

Forma de administración

ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.

Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Con ADVATE se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluyendo anafilaxis. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de que en caso de que ocurran síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata. Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de que se produzca un shock, se deben seguir las pautas médicas estándar para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado. En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Así, se recomienda monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores en todos los pacientes después de cualquier cambio de producto.

En general, en todos los pacientes tratados con un factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas.

El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Complicación relacionada con catéter en el tratamiento

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso (CVAD) debe considerarse el riesgo de complicaciones relacionadas con CVAD incluyendo infecciones locales, bacteremia y trombosis del lado del catéter.

Consideraciones relativas al excipiente

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre ADVATE a un paciente para poder mantener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica:

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a adultos como a niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII. Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por lo tanto, sólo debe utilizarse factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia si está claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los ensayos clínicos con ADVATE incluyeron 418 sujetos con al menos una exposición a ADVATE y registraron un total de 93 reacciones adversas al medicamento (RAM). Las RAM que aparecieron con mayor frecuencia fueron el desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente al factor VIII (inhibidores), cefalea y fiebre.

La hipersensibilidad y las reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia) se observaron con poca frecuencia pero, en algunos casos, pueden progresar a anafilaxia grave (incluyendo shock).

Se puede observar desarrollo de anticuerpos a la proteína de ratón y/o hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII. Si aparecen tales inhibidores, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

La siguiente tabla 2 indica la frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos y procedente de informes espontáneos. La tabla sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y Nivel de término preferido).

Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de informes espontáneos
Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
Infecciones e infestaciones	Gripe	Poco frecuentes
	Laringitis	Poco frecuentes
	Linfangitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Inhibición del factor VIII Linfangitis	Frecuentes Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	Hipersensibilidadc	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuentes
	Mareos	Poco frecuentes
	Problemas de memoria Síncope	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Temblores	Poco frecuentes
	Migraña	Poco frecuentes
	Disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Inflamación ocular	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	Palpitaciones	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	Hematoma	Poco frecuentes
	Sofocos	Poco frecuentes
	Palidez	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Poco frecuentes
	Dolor en el abdomen superior	Poco frecuentes
	Nauseas	Poco frecuentes
	Vómitos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Poco frecuentes
	Sarpullido	Poco frecuentes
	Hiperhidrosis	Poco frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre	Frecuentes
	Edema periférico	Poco frecuentes
	Dolor torácico Malestar torácico	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Escalofríos	Poco frecuentes
	Sensación anormal Hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo	Poco frecuentes Poco frecuentes

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de __informes espontáneos__

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
	Fatiga Reacción en la zona de inyección	Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
	Malestar general	Frecuencia no conocida
Exploraciones complementarias
	Recuento elevado de monocitos	Poco frecuentes
	Nivel reducido de factor de coagulación VIIIb	Poco frecuentes
	Descenso del hematocrito	Poco frecuentes
	Test de laboratorio anormal	Poco frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Complicaciones tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Hemorragia tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Reacción en el lugar del procedimiento	Poco frecuentes

a)    Calculado según un número total único de pacientes que recibieron ADVATE (418)

b)    El descenso inesperado de los niveles de factor VIII de coagulación se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio).

Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio. Los ensayos de inhibidores del factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

c)    RAM explicadas en la sección siguiente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Desarrollo de inhibidor

Se ha notificado un desarrollo de inhibidor en pacientes con tratamientos previos y en pacientes no tratados previamente. Para información detallada ver secciones 5.1 (Propiedades farmacológicas) y 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo).

RAM específicas para residuos del proceso de fabricación

De los 229 pacientes en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos, 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos y un paciente mostró ambos, pero no tuvo ningún otro síntoma clínico. De los 229 pacientes tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente, dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo y un paciente mostró ambos. Cuatro de estos pacientes sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Hipersensibilidad

Reacciones de tipo alérgico incluyen anafilaxis y se han manifestado como mareos, parestesias, erupción, soplado, tumefacción facial, urticaria y prurito.

Población pediátrica

En los estudios clínicos no se han notado diferencias específicas por edad en RAM excepto el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos no tratados previamente (PUP) y complicaciones relacionadas con catéter.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación pertinente incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante (octocog alfa), una glicoproteína que es biológicamente equivalente a la glicoproteína de factor VIII del plasma humano.

Octocog alfa es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, octocog alfa se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor VIII y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

Desarrollo del inhibidor

Se evaluó la inmunogenicidad de ADVATE en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 233 pacientes pediátricos y adultos [pacientes pediátricos (0 a 16 años de edad) y pacientes adultos (más de 16 años de edad)] diagnosticados con hemofilia A grave (factor VIII < 1%), con exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo igual o superior a 150 días para adultos y niños mayores e igual o superior a 50 días para niños menores de 6 años, un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 BU en el ensayo Bethesda modificado) tras 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. En todos los estudios, la exposición media a ADVATE fue de 97,0 días de exposición por sujeto (intervalo 1 a 709) para pacientes previamente tratados. La incidencia global de cualquier desarrollo de inhibidor del factor VIII (alto o bajo) fue de 0,4% (1 de 233).

En el ensayo completado no controlado 060103, 16 de los 45 (35,6%) pacientes sin tratamiento previo con hemofilia A grave (FVIII < 1%) con al menos 25 días de exposición a FVIII desarrollaron inhibidores del FVIII: 7 (15,6%) sujetos desarrollaron inhibidores de título alto y 9 (20%) de los sujetos desarrollaron inhibidores de título bajo, 1 de los cuales también se clasificó como inhibidor temporal.

Los factores de riesgo relacionados con el desarrollo del inhibidor en este ensayo incluyeron etnicidad no caucásica, antecedentes familiares de inhibidores y tratamiento intensivo a dosis altas en los primeros 20 días de exposición. En los 20 sujetos que no tenían ninguno de estos factores de riesgo no se produjo el desarrollo del inhibidor.

Se han recogido datos sobre Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con inhibidores.

En un subestudio del estudio PUP 060103, se documentaron tratamientos ITI en 11 PUP. Se hizo un análisis de cuadro retrospective de 30 materias sobre ITI (estudio 060703) y recogida de datos de registro está en curso.

En el estudio 060201, se compararon dos esquemas de tratamiento de profilaxis a largo plazo en 53 sujetos previamente tratados: un régimen individualizado de dosificación guiada farmacocinética (dentro de un rango de 20 a 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 72 ± 6 horas, n = 23) con un régimen de dosificación profiláctica estándar (de 20 a 40 UI/kg cada 48 ± 6 horas, n = 30). El régimen de dosificación guiada farmacocinética (de acuerdo con una fórmula específica) tenía como objetivo mantener el factor VIII en niveles > 1% en el intervalo entre dosis de 72 horas. Los datos de este estudio demuestran que los dos regímenes de dosificación profiláctica son comparables en lo que se refiere a la reducción de la frecuencia de hemorragias.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ADVATE en los diferentes grupos de la población pediátrica con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) en “Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) que han desarrollado inhibidores al factor VIII” y “tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII)” (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa.

Un total de 195 sujetos con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%) proporcionaron parámetros PK que se incluyeron en el conjunto de análisis de PK según el protocolo. Las categorías de estos análisis para lactantes (1 mes a <2 años), niños (2 a <5 años), niños de mayor edad (5 a <12 años), adolescentes (12 a <18 años) y adultos (18 años y mayores) se utilizaron para resumir los parámetros PK, definiéndose la edad como la edad en el momento de la perfusión de PK.

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Área bajo la curva total (UI*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Recuperación incremental ajustada a Cmáx (UI/dl por UI/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Semivida (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Concentración máxima en plasma tras la perfusión (UI/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Tiempo de residencia medio (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Volumen de distribución en estado estacionario (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Aclaramiento (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a Calculada como (Cmáx - valor basal del factor VIII) dividida por la dosis en Ul/kg, donde Cmáx es la medida máxima de factor VIII tras la perfusión.

La seguridad y la eficacia hemostática de ADVATE en la población pediátrica son similares a las de los pacientes adultos. La recuperación y la semivida terminal (t/₂) ajustadas fUe aproximadamente un 20% inferior en niños pequeños (menores de 6 años) que en adultos, lo que lo que puede deberse en parte a un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes.

No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

Manitol

Cloruro de sodio

Histidina

Trealosa

Cloruro de calcio Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)

Disolvente

Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. No obstante, se ha demostrado una estabilidad física y química en uso durante 3 horas a 25 °C.

Durante el periodo de validez, el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) por un periodo único no superior a 6 meses. Se debe anotar la fecha del final del periodo de conservación a temperatura ambiente de 6 meses en el embalaje del medicamento. El medicamento no puede refrigerarse de nuevo.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

ADVATE con el equipo BAXJECT II: Conservar el vial del producto en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

ADVATE en el sistema BAXJECT III: Conservar el blister sellado en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tanto el vial de polvo como el vial de disolvente de 5 ml son de vidrio tipo I cerrado con tapones de caucho de clorobutilo. El medicamento se proporciona con una de las configuraciones siguientes:

-    ADVATE con el equipo BAXJECT II: Cada envase contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

-    ADVATE en el sistema BAXJECT III: Cada envase contiene un sistema BAXJECT III listo para usar en un blister sellado (el vial de polvo y el vial de disolvente de 5 ml están precargados con el sistema para su reconstitución).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ADVATE debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución del producto.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para comprobar que no presenta partículas extrañas y/o descoloración.

Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presentar partículas extrañas.

No utilizar soluciones turbias o con depósitos.

-    Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock.

-    Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.

-    No refrigerar la preparación después de la reconstitución.

-    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Reconstitución con el equipo BAXJECT II:

-    Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo de reconstitución incluido en el envase.

-    No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo de deterioro.

-    Se debe utilizar una técnica aséptica:

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera los viales de polvo y de disolvente de ADVATE y dejarlos a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.

4.    Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana y limpia.

5.    Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a). No sacar el equipo del envoltorio. No utilizar si el equipo BAXJECT II, su sistema de barrera estéril o su acondicionamiento están dañados o muestran algún signo de deterioro.

6.    Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II.

7.    Para la reconstitución, utilizar solamente el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo para reconstitución incluidos en el envase. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón del vial de polvo ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de polvo ADVATE (Fig. c).

8.    Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará

a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Reconstitución con el sistema BAXJECT III

- No lo utilice si la tapa del blister no está perfectamente sellada.

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera el blister sellado (contiene viales de polvo y disolvente precargados con el sistema para su reconstitución) y dejarlo a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Abrir el envoltorio de ADVATE quitando la tapa. Extraer el sistema BAXJECT III del blister.

4.    Colocar ADVATE en una superficie plana con el vial de disolvente encima (Fig. 1). El vial de disolvente tiene una raya azul. No quitar el protector azul hasta que se le indique más adelante.

5.    Mientras sujeta ADVATE con una mano en el sistema BAXJECT III, presionar con fuerza el vial de disolvente con la otra mano hasta que el sistema quede totalmente contraído y el disolvente entre dentro del vial de ADVATE (Fig. 2). No inclinar el sistema hasta que haya finalizado la transferencia.

6.    Comprobar que ha finalizado la transferencia del disolvente. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Administración:

Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su

administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.

Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

1.    Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III. No introducir aire en la jeringa. Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III.

2.    Invertir el sistema (el vial con la solución reconstituida en la parte superior). Introducir la solución reconstituida en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente.

3.    Desconectar la jeringa.

4.    Conectar una aguja de perfusión con aletas a la jeringa. Inyectar intravenosamente. La solución se debe administrar lentamente, a una velocidad determinada de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, que no exceda de 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer que los síntomas normalmente desaparezcan pronto (ver secciones 4.4 y 4.8).

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004 Fecha de la última renovación: 2 de marzo de 2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa. Después de la reconstitución, ADVATE contiene aproximadamente 200 UI por ml de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ADVATE es aproximadamente 4.000 -10.000 UI/mg/proteína.

El octocog alfa (factor VIII humano de coagulación (ADNr)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes con efectos conocidos:

0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: polvo friable de color blanco a blanquecino. Disolvente: solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII). ADVATE está indicado en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y con apoyo de resucitación disponible inmediatamente en caso de anafilaxia.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:

Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía
Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días)
Hemorragia
Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.	20 - 40	Repetir la inyección cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.	30 - 60	Repetir la inyección cada 12-24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) durante 3 a 4 días o más, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda.
Hemorragia con riesgo vital.	60 - 100	Repetir la inyección cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta superar el peligro.
Cirugía
Menor Incluyendo extracción dental.	30 - 60	Cada 24 horas (cada 12 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años), al menos 1 día, hasta lograr la curación.
Mayor	80 - 100 (pre y postoperatorio)	Repetir la inyección cada 8-24 horas (cada 6 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Profilaxis

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días.

Población _ pediátrica

La dosis de tratamiento a demanda en pacientes pediátricos (0 a 18 años de edad) no difiere de la de los pacientes adultos. En pacientes menores de 6 años, se recomiendan dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal de 3 a 4 veces a la semana como terapia profiláctica.

Forma de administración

ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.

Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Con ADVATE se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluyendo anafilaxis. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de que en caso de que ocurran síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata. Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de que se produzca un shock, se deben seguir las pautas médicas estándar para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado. En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Así, se recomienda monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores en todos los pacientes después de cualquier cambio de producto.

En general, en todos los pacientes tratados con un factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas.

El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Complicación relacionada con catéter en el tratamiento

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso (CVAD) debe considerarse el riesgo de complicaciones relacionadas con CVAD incluyendo infecciones locales, bacteremia y trombosis del lado del catéter.

Consideraciones relativas al excipiente

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre ADVATE a un paciente para poder mantener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica:

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a adultos como a niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII. Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por lo tanto, sólo debe utilizarse factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia si está claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los ensayos clínicos con ADVATE incluyeron 418 sujetos con al menos una exposición a ADVATE y registraron un total de 93 reacciones adversas al medicamento (RAM). Las RAM que aparecieron con mayor frecuencia fueron el desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente al factor VIII (inhibidores), cefalea y fiebre.

La hipersensibilidad y las reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia) se observaron con poca frecuencia pero, en algunos casos, pueden progresar a anafilaxia grave (incluyendo shock).

Se puede observar desarrollo de anticuerpos a la proteína de ratón y/o hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII. Si aparecen tales inhibidores, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

La siguiente tabla 2 indica la frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos y procedente de informes espontáneos. La tabla sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y Nivel de término preferido).

Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de informes espontáneos
Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
Infecciones e infestaciones	Gripe	Poco frecuentes
	Laringitis	Poco frecuentes
	Linfangitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Inhibición del factor VIII Linfangitis	Frecuentes Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	Hipersensibilidadc	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuentes
	Mareos	Poco frecuentes
	Problemas de memoria Síncope	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Temblores	Poco frecuentes
	Migraña	Poco frecuentes
	Disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Inflamación ocular	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	Palpitaciones	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	Hematoma	Poco frecuentes
	Sofocos	Poco frecuentes
	Palidez	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Poco frecuentes
	Dolor en el abdomen superior	Poco frecuentes
	Nauseas	Poco frecuentes
	Vómitos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Poco frecuentes
	Sarpullido	Poco frecuentes
	Hiperhidrosis	Poco frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre	Frecuentes
	Edema periférico	Poco frecuentes
	Dolor torácico Malestar torácico	Poco frecuentes Poco frecuentes
	Escalofríos	Poco frecuentes
	Sensación anormal Hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo	Poco frecuentes Poco frecuentes

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de __informes espontáneos__

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
	Fatiga Reacción en la zona de inyección	Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
	Malestar general	Frecuencia no conocida
Exploraciones complementarias
	Recuento elevado de monocitos	Poco frecuentes
	Nivel reducido de factor de coagulación VIIIb	Poco frecuentes
	Descenso del hematocrito	Poco frecuentes
	Test de laboratorio anormal	Poco frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Complicaciones tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Hemorragia tras el procedimiento	Poco frecuentes
	Reacción en el lugar del procedimiento	Poco frecuentes

a)    Calculado según un número total único de pacientes que recibieron ADVATE (418)

b)    El descenso inesperado de los niveles de factor VIII de coagulación se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio).

Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de factor VIII de plasma como los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio. Los ensayos de inhibidores del factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

c)    RAM explicadas en la sección siguiente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Desarrollo de inhibidor

Se ha notificado un desarrollo de inhibidor en pacientes con tratamientos previos y en pacientes no tratados previamente. Para información detallada ver secciones 5.1 (Propiedades farmacológicas) y 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo).

RAM específicas para residuos del proceso de fabricación

De los 229 pacientes en tratamiento en los que se evaluaron los anticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa en los títulos, 4 mostraron picos sostenidos o picos momentáneos y un paciente mostró ambos, pero no tuvo ningún otro síntoma clínico. De los 229 pacientes tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerpos anti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente, dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo y un paciente mostró ambos. Cuatro de estos pacientes sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido y recuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre exposiciones repetidas al medicamento del estudio.

Hipersensibilidad

Reacciones de tipo alérgico incluyen anafilaxis y se han manifestado como mareos, parestesias, erupción, soplado, tumefacción facial, urticaria y prurito.

Población pediátrica

En los estudios clínicos no se han notado diferencias específicas por edad en RAM excepto el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos no tratados previamente (PUP) y complicaciones relacionadas con catéter.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación pertinente incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante (octocog alfa), una glicoproteína que es biológicamente equivalente a la glicoproteína de factor VIII del plasma humano.

Octocog alfa es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, octocog alfa se enlaza al Factor von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversión del Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor VIII y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

Desarrollo del inhibidor

Se evaluó la inmunogenicidad de ADVATE en pacientes con tratamientos previos. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 233 pacientes pediátricos y adultos [pacientes pediátricos (0 a 16 años de edad) y pacientes adultos (más de 16 años de edad)] diagnosticados con hemofilia A grave (factor VIII < 1%), con exposición previa a concentrados de factor VIII durante un periodo igual o superior a 150 días para adultos y niños mayores e igual o superior a 50 días para niños menores de 6 años, un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 BU en el ensayo Bethesda modificado) tras 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidores en este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. En todos los estudios, la exposición media a ADVATE fue de 97,0 días de exposición por sujeto (intervalo 1 a 709) para pacientes previamente tratados. La incidencia global de cualquier desarrollo de inhibidor del factor VIII (alto o bajo) fue de 0,4% (1 de 233).

En el ensayo completado no controlado 060103, 16 de los 45 (35,6%) pacientes sin tratamiento previo con hemofilia A grave (FVIII < 1%) con al menos 25 días de exposición a FVIII desarrollaron inhibidores del FVIII: 7 (15,6%) sujetos desarrollaron inhibidores de título alto y 9 (20%) de los sujetos desarrollaron inhibidores de título bajo, 1 de los cuales también se clasificó como inhibidor temporal.

Los factores de riesgo relacionados con el desarrollo del inhibidor en este ensayo incluyeron etnicidad no caucásica, antecedentes familiares de inhibidores y tratamiento intensivo a dosis altas en los primeros 20 días de exposición. En los 20 sujetos que no tenían ninguno de estos factores de riesgo no se produjo el desarrollo del inhibidor.

Se han recogido datos sobre Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con inhibidores.

En un subestudio del estudio PUP 060103, se documentaron tratamientos ITI en 11 PUP. Se hizo un análisis de cuadro retrospective de 30 materias sobre ITI (estudio 060703) y recogida de datos de registro está en curso.

En el estudio 060201, se compararon dos esquemas de tratamiento de profilaxis a largo plazo en 53 sujetos previamente tratados: un régimen individualizado de dosificación guiada farmacocinética (dentro de un rango de 20 a 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 72 ± 6 horas, n = 23) con un régimen de dosificación profiláctica estándar (de 20 a 40 UI/kg cada 48 ± 6 horas, n = 30). El régimen de dosificación guiada farmacocinética (de acuerdo con una fórmula específica) tenía como objetivo mantener el factor VIII en niveles > 1% en el intervalo entre dosis de 72 horas. Los datos de este estudio demuestran que los dos regímenes de dosificación profiláctica son comparables en lo que se refiere a la reducción de la frecuencia de hemorragias.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ADVATE en los diferentes grupos de la población pediátrica con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) en “Inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) que han desarrollado inhibidores al factor VIII” y “tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII)” (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes previamente tratados con hemofilia A grave o moderadamente grave (valor basal del factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa.

Un total de 195 sujetos con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%) proporcionaron parámetros PK que se incluyeron en el conjunto de análisis de PK según el protocolo. Las categorías de estos análisis para lactantes (1 mes a <2 años), niños (2 a <5 años), niños de mayor edad (5 a <12 años), adolescentes (12 a <18 años) y adultos (18 años y mayores) se utilizaron para resumir los parámetros PK, definiéndose la edad como la edad en el momento de la perfusión de PK.

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Área bajo la curva total (UI*h/dl)	1362,1 ± 311,8	1180,0 ± 432,7	1506,6 ± 530,0	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Recuperación incremental ajustada a Cmáx (UI/dl por UI/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Semivida (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Concentración máxima en plasma tras la perfusión (UI/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Tiempo de residencia medio (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1

Tabla 3 Resumen de parámetros farmacocinéticos de ADVATE por grupo de edad con hemofilia A grave (valor basal del factor VIII < 1%)
Parámetro (media ± desviación estándar)	Lactantes (n = 5)	Niños (n = 30)	Niños de mayor edad (n = 18)	Adolescentes (n = 33)	Adultos (n = 109)
Volumen de distribución en estado estacionario (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Aclaramiento (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a Calculada como (Cmáx - valor basal del factor VIII) dividida por la dosis en Ul/kg, donde Cmáx es la medida máxima de factor VIII tras la perfusión.

La seguridad y la eficacia hemostática de ADVATE en la población pediátrica son similares a las de los pacientes adultos. La recuperación y la semivida terminal (t/₂) ajustadas fUe aproximadamente un 20% inferior en niños pequeños (menores de 6 años) que en adultos, lo que lo que puede deberse en parte a un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes más jóvenes.

No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

Manitol

Cloruro de sodio

Histidina

Trealosa

Cloruro de calcio Trometamol Polisorbato 80 Glutatión (reducido)

Disolvente

Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. No obstante, se ha demostrado una estabilidad física y química en uso durante 3 horas a 25 °C.

Durante el periodo de validez, el medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) por un periodo único no superior a 6 meses. Se debe anotar la fecha del final del periodo de conservación a temperatura ambiente de 6 meses en el embalaje del medicamento. El medicamento no puede refrigerarse de nuevo.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

ADVATE con el equipo BAXJECT II: Conservar el vial del producto en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

ADVATE en el sistema BAXJECT III: Conservar el blister sellado en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tanto el vial de polvo como el vial de disolvente de 5 ml son de vidrio tipo I cerrado con tapones de caucho de clorobutilo. El medicamento se proporciona con una de las configuraciones siguientes:

-    ADVATE con el equipo BAXJECT II: Cada envase contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

-    ADVATE en el sistema BAXJECT III: Cada envase contiene un sistema BAXJECT III listo para usar en un blister sellado (el vial de polvo y el vial de disolvente de 5 ml están precargados con el sistema para su reconstitución).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ADVATE debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución del producto.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para comprobar que no presenta partículas extrañas y/o descoloración.

Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presentar partículas extrañas.

No utilizar soluciones turbias o con depósitos.

-    Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer-lock.

-    Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.

-    No refrigerar la preparación después de la reconstitución.

-    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Reconstitución con el equipo BAXJECT II:

-    Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo de reconstitución incluido en el envase.

-    No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo de deterioro.

-    Se debe utilizar una técnica aséptica:

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera los viales de polvo y de disolvente de ADVATE y dejarlos a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.

4.    Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana y limpia.

5.    Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig. a). No sacar el equipo del envoltorio. No utilizar si el equipo BAXJECT II, su sistema de barrera estéril o su acondicionamiento están dañados o muestran algún signo de deterioro.

6.    Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECT II.

7.    Para la reconstitución, utilizar solamente el agua esterilizada para preparaciones inyectables y el equipo para reconstitución incluidos en el envase. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón del vial de polvo ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de polvo ADVATE (Fig. c).

8.    Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará

a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Reconstitución con el sistema BAXJECT III

- No lo utilice si la tapa del blister no está perfectamente sellada.

1.    Si el medicamento se encuentra en la nevera, coger de la nevera el blister sellado (contiene viales de polvo y disolvente precargados con el sistema para su reconstitución) y dejarlo a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

2.    Lavar las manos con jabón y agua templada.

3.    Abrir el envoltorio de ADVATE quitando la tapa. Extraer el sistema BAXJECT III del blister.

4.    Colocar ADVATE en una superficie plana con el vial de disolvente encima (Fig. 1). El vial de disolvente tiene una raya azul. No quitar el protector azul hasta que se le indique más adelante.

5.    Mientras sujeta ADVATE con una mano en el sistema BAXJECT III, presionar con fuerza el vial de disolvente con la otra mano hasta que el sistema quede totalmente contraído y el disolvente entre dentro del vial de ADVATE (Fig. 2). No inclinar el sistema hasta que haya finalizado la transferencia.

6.    Comprobar que ha finalizado la transferencia del disolvente. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que el polvo ADVATE esté completamente disuelto, si no es así, toda la solución reconstituida no pasará a través del filtro del equipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto). Después de la reconstitución la solución debe ser transparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

Administración:

Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su

administración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.

Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

1.    Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III. No introducir aire en la jeringa. Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II / al sistema BAXJECT III.

2.    Invertir el sistema (el vial con la solución reconstituida en la parte superior). Introducir la solución reconstituida en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente.

3.    Desconectar la jeringa.

4.    Conectar una aguja de perfusión con aletas a la jeringa. Inyectar intravenosamente. La solución se debe administrar lentamente, a una velocidad determinada de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, que no exceda de 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer que los síntomas normalmente desaparezcan pronto (ver secciones 4.4 y 4.8).

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004 Fecha de la última renovación: 2 de marzo de 2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ADVATE 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 1500 UI de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa. Después de la reconstitución, ADVATE contiene aproximadamente 300 UI por ml de factor VIII humano de coagulación (ADNr), octocog alfa.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ADVATE es aproximadamente 4.000 -10.000 UI/mg/proteína.

El octocog alfa (factor VIII humano de coagulación (ADNr)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes con efectos conocidos:

0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo: polvo friable de color blanco a blanquecino. Disolvente: solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII). ADVATE está indicado en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y con apoyo de resucitación disponible inmediatamente en caso de anafilaxia.

Posología

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0,5

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla 1 como guía de dosificación:

Tabla 1 Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía
Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días)
Hemorragia
Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral.	20 - 40	Repetir la inyección cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación.
Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma.	30 - 60	Repetir la inyección cada 12-24 horas (cada 8 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) durante 3 a 4 días o más, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda.
Hemorragia con riesgo vital.	60 - 100	Repetir la inyección cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta superar el peligro.
Cirugía
Menor Incluyendo extracción dental.	30 - 60	Cada 24 horas (cada 12 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años), al menos 1 día, hasta lograr la curación.
Mayor	80 - 100 (pre y postoperatorio)	Repetir la inyección cada 8-24 horas (cada 6 a 24 horas en los pacientes menores de 6 años) hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La dosis y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que se debe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la inyección. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes.

Profilaxis

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días.

Población _ pediátrica

La dosis de tratamiento a demanda en pacientes pediátricos (0 a 18 años de edad) no difiere de la de los pacientes adultos. En pacientes menores de 6 años, se recomiendan dosis de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal de 3 a 4 veces a la semana como terapia profiláctica.

Forma de administración

ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. En caso de ser administrado por un profesional no sanitario, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.

Se debe determinar la velocidad de administración para asegurar la comodidad del paciente, hasta un máximo de 10 ml/min.

Después de la reconstitución, la solución es transparente, incolora y libre de partículas extrañas y tiene un pH de entre 6,7 y 7,3.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Con ADVATE se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluyendo anafilaxis. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de que en caso de que ocurran síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento y consultar con su médico de forma inmediata. Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato incluyendo habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de que se produzca un shock, se deben seguir las pautas médicas estándar para su tratamiento.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado. En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un factor VIII a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Así, se recomienda monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores en todos los pacientes después de cualquier cambio de producto.

En general, en todos los pacientes tratados con un factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia de sustitución de factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas.

El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Complicación relacionada con catéter en el tratamiento

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso (CVAD) debe considerarse el riesgo de complicaciones relacionadas con CVAD incluyendo infecciones locales, bacteremia y trombosis del lado del catéter.

Consideraciones relativas al excipiente

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0,45 mmol de sodio (10 mg) por vial, lo que se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre ADVATE a un paciente para poder mantener una relación entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica:

Las advertencias y precauciones incluidas se aplican tanto a adultos como a niños.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacciones con ADVATE.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor VIII. Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el uso de factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por lo tanto, sólo debe utilizarse factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia si está claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los ensayos clínicos con ADVATE incluyeron 418 sujetos con al menos una exposición a ADVATE y registraron un total de 93 reacciones adversas al medicamento (RAM). Las RAM que aparecieron con mayor frecuencia fueron el desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente al factor VIII (inhibidores), cefalea y fiebre.

La hipersensibilidad y las reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia) se observaron con poca frecuencia pero, en algunos casos, pueden progresar a anafilaxia grave (incluyendo shock).

Se puede observar desarrollo de anticuerpos a la proteína de ratón y/o hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII. Si aparecen tales inhibidores, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

La siguiente tabla 2 indica la frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos y procedente de informes espontáneos. La tabla sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y Nivel de término preferido).

Las frecuencias se han clasificado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas (RAM) en los ensayos clínicos y procedentes de informes espontáneos
Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacción adversa	Frecuencia3
Infecciones e infestaciones	Gripe	Poco frecuentes
	Laringitis	Poco frecuentes