ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de riociguat.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto contiene 37,8 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos redondos y biconvexos de color blanco, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 0,5 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con

•    HPTEC inoperable,

•    HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.

Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).

La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es > 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a 95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en 0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.

Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas, en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección 5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver secciones 4.5 y 5.2).

Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

Comprimidos triturados

Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de Adempas puede triturarse y mezclarse con agua o con alimentos blandos, como por ejemplo con compota de manzana, inmediatamente antes de su uso, y ser administrados por vía oral (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

-    Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5).

-    Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Embarazo (ver sección 4.6).

-    Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.5).

-    Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección 5.1).

En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.

El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor debe evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.

Se produjo hemorragia grave en el 2,4 % (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1 % (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y 1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).

En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.

No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada (> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

•    No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).

•    El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 0,5 mg contiene 37,8 mg de lactosa.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.

En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.

Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del

tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.

El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.

Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9 warfarina

Acido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección 5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a 2,4 l/h.

Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).

Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).

Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).

Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).

Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.

La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.

Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones 4.1 y 5.1).

El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).

La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia , observadas en > 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.

Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia (incl. los parámetros de laboratorio respectivos)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo Cefalea
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemoptisis Epistaxis Congestión nasal	Hemorragia pulmonar*
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia Diarrea Náuseas Vómitos	Gastritis Enfermedad por reflujo gastroesofágico Disfagia Dolor gastrointestinal y abdominal Estreñimiento Distensión abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico
* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo p			lazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y 32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección 4.8).

En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario.

En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.

Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.

La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.

Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.

Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.

En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m;p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Población de pacientes completa	Riociguat	Placebo
	(n = 173)	(n = 88)
Valor basal (m)	342	356
[DE]	[82]	[75]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	39	-6
[DE]	[79]	[84]
Diferencia ajustada con placebo (m)	46
IC del 95 %, [valor de p]	25 a 67 [< 0,0001]
Población de pacientes en CF III	Riociguat	Placebo
	(n = 107)	(n = 60)
Valor basal (m)	326	345
[DE]	[81]	[73]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	38	-17
[DE]	[75]	[95]
Diferencia ajustada con placebo (m)	56
IC del 95 %, [valor de p]	29 to 83
Población de pacientes en CF II	Riociguat	Placebo
	(n = 55)	(n = 25)
Valor basal (m)	387	386
[DE]	[59]	[64]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	45	20
[DE]	[82]	[51]
Diferencia ajustada con placebo (m)	25
IC del 95 %, [valor de p]	-10to 61
Población de pacientes inoperables	Riociguat	Placebo
	(n = 121)	(n = 68)
Valor basal (m)	335	351
[DE]	[83]	[75]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	44	-8
[DE]	[84]	[88]
Diferencia ajustada con placebo (m)	54
IC del 95 %	29 a 79
Población de pacientes con HPTEC	Riociguat	Placebo
después de EAP	(n = 52)	(n = 20)
Valor basal (m)	360	374
[DE]	[78]	[72]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	27	1,8
[DE]	[68]	[73]
Diferencia ajustada con placebo (m)	27
IC del 95 %
	-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

RVP	Riociguat (n = 151)	Placebo (n = 82)
Valor basal (dynscm-5)	790,7	779,3
[DE]	[431,6]	[400,9]
Cambio medio respecto al valor basal (dynscm-5)	-225,7	23,1
[DE]	[247,5]	[273,5]
Diferencia ajustada con placebo (dynscm-5)	-24	i6,4
IC del 95 %, [valor de p]	-303,3 a -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riociguat	Placebo
	(n = 150)	(n = 73)
Valor basal (ng/l)	1508,3	1705,8
[DE]	[2337,8]	[2567,2]
Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)	-290,7	76,4
[DE]	[1716,9]	[1446,6]
Diferencia ajustada con placebo (ng/l)	-44	i4,0
IC del 95 %, [valor de p]	-843,0 a -45,0 [< 0,0001]
Cambio en la clase funcional de la	Riociguat	Placebo
OMS	(n = 173)	(n = 87)
Mejoría	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Estabilización	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Empeoramiento	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
Valor de p	0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar

NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral

Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID) 1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.

El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.

La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97 %, a los dos años del 94 % y a los tres años del 88 %. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97 %, 94 % y 88 %, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97 %, 94 % y 87 %, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral (beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).

Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.

En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en 36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pretratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Población de pacientes completa	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 254)	(n = 126)	(n = 63)
Valor basal (m)	361	368	363
[DE]	[68]	[75]	[67]
Cambio medio respecto al valor basal	30	-6	31
(m)
[DE]	[66]	[86]	[79]
Diferencia ajustada con placebo (m)	36
95 % IC, [valor de p]	20 to 52 [<0.0001]
Población de pacientes en CF III	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 140)	(n = 58)	(n = 39)
Valor basal (m)	338	347	351
[DE]	[70]	[78]	[68]
Cambio medio respecto al valor basal	31	-27	29
(m)
[DE]	[64]	[98]	[94]
Diferencia ajustada con placebo (m)	58
95 % IC	35 to 81
Población de pacientes en CF II	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 108)	(n = 60)	(n = 19)
Valor basal (m)	392	393	378
[DE]	[51]	[61]	[64]
Cambio medio respecto al valor basal	29	19	43
(m)
[DE]	[69]	[63]	[50]
Diferencia ajustada con placebo (m)	10
95 % IC	-11to 31
Población de pacientes no tratados	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
previamente	(n =123)	(n = 66)	(n = 32)
Valor basal (m)	370	360	347
[DE]	[66]	[80]	[72]
Cambio medio respecto al valor basal	32	-6	49
(m)
[DE]	[74]	[88]	[47]
Diferencia ajustada con placebo (m)	38
95 % IC	14 to 62
Población de pacientes tratados	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
previamente	(n =131)	(n = 60)	(n = 31)
Valor basal (m)	353	376	380
[DE]	[69]	[68]	[57]
Cambio medio respecto al valor basal	27	-5	12
(m)
[DE]	[58]	[83]	[100]
Diferencia ajustada con placebo (m)	36
95 % IC	15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

RVP	Riociguat TID (n = 232)		Placebo (n = 107)	Riociguat TL (n = 58)
Valor basal (dynscm-5) [DE]	791 [452,6]		834,1 [476,7]	847.8 [548.2]
Cambio medio respecto a la RVP basal (dynscm-5) [DE]	-223 [260,1]		-8,9 [316,6]	-167.8 [320.2]
Diferencia ajustada con placebo (dynscm-5) IC del 95 %, [valor de p]	-225,7 -281,4 a -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riociguat TID (n = 228)		Placebo (n = 106)	Riociguat TL (n = 54)
Valor basal (ng/l) [DE]	1026,7 [1799,2]		1228,1 [1774,9]	1189.7 [1404.7]
Cambio medio respecto al valor basal (ng/l) [DE]	-197,9 [1721,3]		232,4 [1011,1]	-471.5 [913.0]
Diferencia ajustada con placebo (ng/l) IC del 95 %, [valor de p]	-4 -781,5 a -8		131,8 2,1 [< 0,0001]
Cambio en la clase funcional de la OMS	Riociguat TID (n = 254)	Placebo (n = 125)		Riociguat TL (n = 63)
Mejoría	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)		15 (23.8%)
Estabilización	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)		43 (68.3%)
Empeoramiento	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)		5 (7.9%)
Valor de p	0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico	Riociguat TID (n = 254)	Placebo (n = 126)	Riociguat TL (n = 63)
Pacientes con cualquier empeoramiento clínico	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3.2 %)
Muerte	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1.6 %)
Hospitalizaciones debidas a HP	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Reducción en la PM6M debido a HP	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1.6 %)
Empeoramiento persistente de la clase funcional debido a HP	0	1 (0,8 %)	0
Inicio de un nuevo tratamiento para la HP	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1.6 %)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo

0,1 (2); p = 0,0022).

Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID 1,0-2,5 mg, 3.1 %; riociguat TL 1,6 %; placebo, 7,1 %).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.

La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97 %, a los dos años del 93 % y a los tres años del 91 %. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98 %, 96 %, y 96 %, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96 %, 91 %, y 87 %, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

La biodisponibilidad (AUC y Cmáx) de Adempas es comparable cuando se administra por vía oral, ya sea el comprimido entero o bien triturado y mezclado con compota de manzana o con agua (ver sección 4.2).

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a N-glucurónido inactivo farmacológicamente.

CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.

Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas 12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).

Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.

Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.

Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).

En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrasamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.

En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Envase blister de PP/Aluminio

Presentaciones: 42, 84, 90 ó 294 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG 13342 Berlín Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de marzo de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 1 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de riociguat.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto contiene 37,2 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos redondos y biconvexos de color amarillo pálido, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 1 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con

•    HPTEC inoperable,

•    HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.

Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).

La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es > 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a 95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en 0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.

Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas, en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección 5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver secciones 4.5 y 5.2).

Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

Comprimidos triturados

Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de Adempas puede triturarse y mezclarse con agua o con alimentos blandos, como por ejemplo con compota de manzana, inmediatamente antes de su uso, y ser administrados por vía oral (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

-    Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5).

-    Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Embarazo (ver sección 4.6).

-    Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.5).

-    Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección 5.1).

En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.

El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor deberá evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.

Se produjo hemorragia grave en el 2,4 % (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1 % (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y 1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).

En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.

No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada (> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

•    No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).

•    El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 1 mg contiene 37,2 mg de lactosa.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma, incluidas las drogas recreativas conocidas como “poppers” (ver sección 4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.

En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.

Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.

El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.

Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9 warfarina

Acido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección 5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a 2,4 l/h.

Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).

Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).

Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).

Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).

Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.

La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.

Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones 4.1 y 5.1).

El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).

La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, observadas en > 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareos, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.

Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia (incl. los parámetros de laboratorio respectivos)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo Cefalea
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemoptisis Epistaxis Congestión nasal	Hemorragia pulmonar*
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia Diarrea Náuseas Vómitos	Gastritis Enfermedad por reflujo gastroesofágico Disfagia Dolor gastrointestinal y abdominal Estreñimiento Distensión abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico
* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo p			lazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y 32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección 4.8).

En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario.

En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.

Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.

La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.

Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.

Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.

En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m;p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Población de pacientes completa	Riociguat	Placebo
	(n = 173)	(n = 88)
Valor basal (m)	342	356
[DE]	[82]	[75]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	39	-6
[DE]	[79]	[84]
Diferencia ajustada con placebo (m)	46
IC del 95 %, [valor de p]	25 a 67 [< 0,0001]
Población de pacientes en CF III	Riociguat	Placebo
	(n = 107)	(n = 60)
Valor basal (m)	326	345
[DE]	[81]	[73]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	38	-17
[DE]	[75]	[95]
Diferencia ajustada con placebo (m)	56
IC del 95 %, [valor de p]	29 to 83
Población de pacientes en CF II	Riociguat	Placebo
	(n = 55)	(n = 25)
Valor basal (m)	387	386
[DE]	[59]	[64]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	45	20
[DE]	[82]	[51]
Diferencia ajustada con placebo (m)	25
IC del 95 %, [valor de p]	-10to 61
Población de pacientes inoperables	Riociguat	Placebo
	(n = 121)	(n = 68)
Valor basal (m)	335	351
[DE]	[83]	[75]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	44	-8
[DE]	[84]	[88]
Diferencia ajustada con placebo (m)	54
IC del 95 %	29 a 79
Población de pacientes con HPTEC	Riociguat	Placebo
después de EAP	(n = 52)	(n = 20)
Valor basal (m)	360	374
[DE]	[78]	[72]
Cambio medio respecto al valor basal (m)	27	1,8
[DE]	[68]	[73]
Diferencia ajustada con placebo (m)	27
IC del 95 %	-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

RVP	Riociguat (n = 151)	Placebo (n = 82)
Valor basal (dynscm-5)	790,7	779,3
[DE]	[431,6]	[400,9]
Cambio medio respecto al valor basal (dynscm-5)	-225,7	23,1
[DE]	[247,5]	[273,5]
Diferencia ajustada con placebo (dynscm-5)	-24	i6,4
IC del 95 %, [valor de p]	-303,3 a -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP	Riociguat	Placebo
	(n = 150)	(n = 73)
Valor basal (ng/l)	1508,3	1705,8
[DE]	[2337,8]	[2567,2]
Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)	-290,7	76,4
[DE]	[1716,9]	[1446,6]
Diferencia ajustada con placebo (ng/l)	-44	i4,0
IC del 95 %, [valor de p]	-843,0 a -45,0 [< 0,0001]
Cambio en la clase funcional de la	Riociguat	Placebo
OMS	(n = 173)	(n = 87)
Mejoría	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Estabilización	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Empeoramiento	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
Valor de p	0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar

NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral

Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.

El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.

La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97 %, a los dos años del 94 % y a los tres años del 88 %. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97 %, 94 % y 88 %, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97 %, 94 % y 87 %, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del

receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral (beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).

Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.

En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en 36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pretratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Población de pacientes completa	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 254)	(n = 126)	(n = 63)
Valor basal (m)	361	368	363
[DE]	[68]	[75]	[67]
Cambio medio respecto al valor basal	30	-6	31
(m)
[DE]	[66]	[86]	[79]
Diferencia ajustada con placebo (m)	36
95 % IC, [valor de p]	20 to 52 [<0.0001]
Población de pacientes en CF III	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 140)	(n = 58)	(n = 39)
Valor basal (m)	338	347	351
[DE]	[70]	[78]	[68]
Cambio medio respecto al valor basal	31	-27	29
(m)
[DE]	[64]	[98]	[94]
Diferencia ajustada con placebo (m)	58
95 % IC	35 to 81
Población de pacientes en CF II	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
	(n = 108)	(n = 60)	(n = 19)
Valor basal (m)	392	393	378
[DE]	[51]	[61]	[64]
Cambio medio respecto al valor basal	29	19	43
(m)
[DE]	[69]	[63]	[50]
Diferencia ajustada con placebo (m)	10
95 % IC	-11to 31
Población de pacientes no tratados	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
previamente	(n =123)	(n = 66)	(n = 32)
Valor basal (m)	370	360	347
[DE]	[66]	[80]	[72]
Cambio medio respecto al valor basal	32	-6	49
(m)
[DE]	[74]	[88]	[47]
Diferencia ajustada con placebo (m)	38
95 % IC	14 to 62
Población de pacientes tratados	Riociguat TID	Placebo	Riociguat TL
previamente	(n =131)	(n = 60)	(n = 31)
Valor basal (m)	353	376	380
[DE]	[69]	[68]	[57]
Cambio medio respecto al valor basal	27	-5	12
(m)
[DE]	[58]	[83]	[100]
Diferencia ajustada con placebo (m)	36
95 % IC	15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

RVP	Riociguat TID (n = 232)		Placebo (n = 107)	Riociguat TL (n = 58)
Valor basal (dynscm-5) [DE]	791 [452,6]		834,1 [476,7]	847.8 [548.2]
Cambio medio respecto a la RVP basal (dynscm-5) [DE]	-223 [260,1]		-8,9 [316,6]	-167.8 [320.2]
Diferencia ajustada con placebo (dynscm-5) IC del 95 %, [valor de p]	-225,7 -281,4 a -170,1[< 0,0001]
NT-proBNP	Riociguat TID (n = 228)		Placebo (n = 106)	Riociguat TL (n = 54)
Valor basal (ng/l) [DE]	1026,7 [1799,2]		1228,1 [1774,9]	1189.7 [1404.7]
Cambio medio respecto al valor basal (ng/l) [DE]	-197,9 [1721,3]		232,4 [1011,1]	-471.5 [913.0]
Diferencia ajustada con placebo (ng/l) IC del 95 %, [valor de p]	-4 -781,5 a -8		131,8 2,1 [< 0,0001]
Cambio en la clase funcional de la OMS	Riociguat TID (n = 254)	Placebo (n = 125)		Riociguat TL (n = 63)
Mejoría	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)		15 (23.8 %)
Estabilización	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)		43 (68.3 %)
Empeoramiento	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)		5 (7.9 %)
Valor de p	0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico	Riociguat TID (n = 254)	Placebo (n = 126)	Riociguat TL (n = 63)
Pacientes con cualquier empeoramiento clínico	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3.2 %)
Muerte	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1.6 %)
Hospitalizaciones debidas a HP	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Reducción en la PM6M debido a HP	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1.6 %)
Empeoramiento persistente de la clase funcional debido a HP	0	1 (0,8 %)	0
Inicio de un nuevo tratamiento para la HP	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)	1 (1.6 %)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo

0,1 (2); p = 0,0022).

Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID 1,0-2,5 mg, 3.1 %; riociguat TL 1,6 %; placebo, 7,1 %).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.

La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97 %, a los dos años del 93% y a los tres años del 91 %. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98 %, 96 %, y 96 %, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96 %, 91 %, y 87 %, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

La biodisponibilidad (AUC y Cmáx) de Adempas es comparable cuando se administra por vía oral, ya sea el comprimido entero o bien triturado y mezclado con compota de manzana o con agua (ver sección 4.2)

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a N-glucurónido inactivo farmacológicamente.

CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.

Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas 12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).

Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios