RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (FICHA TÉCNICA)

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ACEDIUR 20 mg/12,5 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA (en activos)

Cada comprimido de ACEDIUR contiene 20 mg de enalapril maleato y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipientes: cada comprimido contiene 141 mg de lactosa Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Los comprimidos son redondos de color amarillo, planos, ranurados en una cara y con símbolo O en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

ACEDIUR está indicado en el tratamiento de la hipertensión en pacientes en los que el tratamiento combinado es adecuado.

4.2. Posología y forma de administración

ACEDIUR se presenta en comprimidos para administración oral.

Hipertensión

En hipertensión la dosis habitual es un comprimido, administrado una vez al día. Si es necesario, puede aumentarse la dosis a dos comprimidos administrados una vez al día. Puede aparecer hipotensión sintomática tras la administración de la dosis inicial de ACEDIUR siendo ésto más posible en pacientes con depleción de volumen o de sal. El tratamiento diurético debe suspenderse 2-3 días antes del comienzo del tratamiento con ACEDIUR.

Dosificación en Insuficiencia Renal

Las tiazidas pueden no ser diuréticos adecuados para usar en pacientes con insuficiencia renal y no son eficaces para valores de aclaramiento de creatinina 30 ml/min o inferiores (es decir, en insuficiencia renal moderada a severa).

En pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 30 y menor de 80 ml/min, ACEDIUR deberá utilizarse sólo tras la titulación de cada uno de los componentes.

La dosis inicial recomendada de maleato de enalapril, cuando se utiliza sólo, para insuficiencia renal leve es de 5-10 mg.

Uso en Pacientes de Edad Avanzada

En los estudios clínicos realizados, la eficacia y tolerancia de maleato de enalapril e hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, fueron similares en los pacientes hipertensos tanto de edad avanzada como en los más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños.

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Anuria.

Pacientes con historia de edema angioneurótico relacionado con tratamiento previo con un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina.

Hipersensibilidad a otros fármacos derivados de la sulfonamida.

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión y Desequilibrio Fluído-Electrolítico

Como con otros tratamientos antihipertensivos, en algunos pacientes puede aparecer hipotensión sintomática. Se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrólitos, por ej. depleción de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipocaliemia que pueden presentarse durante vómitos o diarrea intercurrentes. En estos pacientes se debe medir los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si es necesario, administrarle una infusión intravenosa de suero salino normal. Si aparece hipotensión temporal, ésta no constituye una contraindicación para dosis posteriores. Tras haber restaurado un volumen sanguíneo y presión arterial eficaces puede continuarse el tratamiento a dosis menores; o bien utilizar sólo uno de sus componentes.

Se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada. Se recomienda precaución especial en este tipo de pacientes.

Se debe prestar particular consideración al administrar el tratamiento a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular debido a que una disminución excesiva de la presión arterial podría producir un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Deterioro de la Función renal

Las tiazidas pueden no ser los diuréticos adecuados para usar en pacientes con función renal alterada y no son eficaces para valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferiores (es decir, insuficiencia renal moderada o severa).

No se debe administrar ACEDIUR a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor 80 ml/min) hasta que el ajuste de las dosificaciones de cada componente haya demostrado la necesidad de las dosis presentes en el comprimido combinado.

Algunos pacientes con hipertensión y sin enfermedad renal previa aparente han presentado habitualmente pequeñas elevaciones temporales de la urea en sangre y de la creatinina sérica cuando se les ha administrado enalapril concomitantemente con un diurético. Si esto ocurre durante el tratamiento con ACEDIUR , debe suspenderse esta combinación. Puede ser posible la continuación del tratamiento a dosis inferiores; o bien puede utilizarse uno de los componentes solo.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria a un riñón solitario, se han observado incrementos en los niveles de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento, al administrar inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.

Enfermedad hepática

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues pequeñas alteraciones en el equilibrio de los fluídos y electrólitos pueden precipitar un coma hepático.

Cirugía/Anestesia

En pacientes que van a sufrir cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si apareciese hipotensión y se considerase secundaria a ese mecanismo puede ser corregida por expansión de volumen.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio urinario. Las tiazidas pueden causar ligeras elevaciones intermitentes del calcio sérico. Una hipercalcinemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo oculto. Se deben suspender las tiazidas antes de llevar a cabo las pruebas de función paratiroidea.

Aumentos de los niveles de colesterol y triglicéridos pueden asociarse con el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

El tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Sin embargo, enalapril puede aumentar el ácido úrico en orina y, por tanto, atenuar el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.

Hipersensibilidad/Edema Angioneurótico

En pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión, incluyendo maleato de enalapril, ha aparecido en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe, lo cual puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales circunstancias, debe suspenderse inmediatamente el maleato de enalapril y un adecuado control debe ser establecido hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de abandonar la observación del paciente. En aquellos casos en que la inflamación se ha limitado a la cara y párpados, la situación generalmente se ha resuelto sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles para mejorar los síntomas.

El edema angioneurótico con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe, capaz de producir obstrucción de la vía aérea, debe administrarse inmediatamente la terapéutica adecuada, tal como adrenalina, en solución 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea.

En pacientes con historia de angioedema no relacionado con la terapia con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, el riesgo de angioedema puede aumentarse al administrarles un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ver Contraindicaciones).

En pacientes bajo tratamiento con tiazidas, pueden darse reacciones de sensibilidad con o sin historia de alergia o asma bronquial. Se ha informado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Reacciones anafílactoides durante la desensibilización a himenópteros

En raros casos, pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA, durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto su vida en peligro. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Pacientes en Hemodiálisis

ACEDIUR no está indicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal (véase Posología y forma de administración). Han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6)

Uso en deportistas:

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros tratamientos Antihipertensivos

Pueden aparecer efectos aditivos cuando se utiliza el maleato de enalapril junto con otros tratamientos antihipertensivos.

Potasio sérico

El efecto de pérdida de potasio causado por los diuréticos tiazídicos se atenúa normalmente por el efecto de enalapril. El potasio sérico normalmente permanece dentro de los límites normales.

El uso de suplementos de potasio, fármacos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a una elevación significativa del potasio sérico.

Litio

Generalmente el litio no debe administrarse con diuréticos o inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Los fármacos diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina reducen el aclaramiento renal del litio y añaden un alto riesgo de toxicidad por litio. Consulte los prospectos de preparados de litio antes de utilizar éstos.

Músculo-relajantes no despolarizantes

Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a tubocurarina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Embarazo

IECAs:

No se recomienda el uso de los IECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de los IECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver también sección 5.3).

Si se produce una exposición a IECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECAs deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida:

La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente, durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placental y causar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preclampsia debido al riesgo de disminución del volumen del plasma e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en la mujer embarazada excepto en las escasas situaciones en las que otro tratamiento no podría utilizarse.

Lactancia

Enalapril:

Datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de (Nombre del medicamento) durante la lactancia materna de recién nacidos prematuros ni durante las primeras semanas después del parto, por el hipotético riesgo de sufrir efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica.

En el caso de un niño de más edad, el uso de (Nombre del medicamento) en la lactancia materna puede considerarse si este tratamiento se considera necesario para la madre y se vigila que no se produzcan efectos adversos en el niño.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de (Nombre del medicamento) durante la lactancia. Si se utilizase (Nombre del medicamento) durante la lactancia materna, la dosis utilizada debe mantenerse lo más baja posible

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al principio del tratamiento pueden aparecer síntomas de fatiga y somnolencia o sensación de inestabilidad. Conviene, por tanto, que no se realicen tareas que requieran especial atención (conducir automóviles, manejar maquinaria peligrosa, etc.), hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria.

4.8. Reacciones adversas

ACEDIUR es generalmente bien tolerado. En estudios clínicos, los efectos indeseables han sido moderadamente leves y transitorios, y en la mayoría de los casos no han requerido suspender el tratamiento.

Los efectos indeseables clínicos más comunes fueron mareos y fatiga, que generalmente respondieron a la disminución de la dosis y raramente requirieron suspender el tratamiento.

Otros efectos indeseables (1-2%) fueron: calambres musculares, náuseas, astenia, efectos ortostáticos incluyendo hipotensión, cefalea e impotencia.

Según su frecuencia las reacciones adversas se clasifican en:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Reacciones adversas menos comunes que han ocurrido en ensayos clínicos controlados o durante la comercialización, sin que se haya establecido su frecuencia, incluyen:

Trastornos cardiacos y vasculares

Síncope, hipotensión no ortostática , palpitaciones, taquicardia, dolor torácico.

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, sequedad de boca.

Trastornos del sistema nervioso/psiquiátricos

Insomnio, somnolencia, parestesia, vértigo, nerviosismo, disminución de la líbido.

Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos Disnea.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Síndrome de Stevens-Johnson, rash, prurito, diaforesis, fotosensibilidad.

Trastornos del metabolismo y la nutrición Gota

Trastornos del oído y del laberinto Tinnitus

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Artralgia

Trastornos renales y urinarios Disfunción renal, fallo renal

Ha sido reportada tos con el uso de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y se resuelve con el abandono de la terapia. La tos inducida por inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Ha sido reportado un complejo sintomático que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, test de anticuerpos antinucleares positivo, velocidad de sedimentación elevada, eosinofilia y leucocitosis. Rash, fotosensibilidad y otras manifestaciones dermatológicas pueden ocurrir.

Hipersensibilidad/Edema Angioneurótico

Se ha comunicado, raras veces, la aparición de edema anigoneurótico de la cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4).

Hallazgos en las Pruebas de Laboratorio

Raramente se observaron alteraciones clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio con la administración de ACEDIUR. Se han informado, ocasionalmente, hiperglucemia, hiperuricemia e hipocaliemia. Se han observado incrementos en la urea y creatinina séricas y elevaciones de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica. Estos son normalmente reversibles con la suspensión de ACEDIUR

Se han descrito disminuciones de la hemoglobina y hematocrito. Ha ocurrido hipercaliemia.

Efectos indeseables cuya relación causal con ACEDIUR no ha sido establecida: se ha informado disminución en el recuento de plaquetas y células blancas, y en raros casos neutropenia y trombocitopenia, así como depresión de la médula ósea.

4.9. Sobredosificación

No se dispone de información específica en cuanto al tratamiento de la intoxicación con ACEDIUR. El tratamiento es sintomático y de soporte. Deberá suspenderse el tratamiento con ACEDIUR y vigilar al paciente estrechamente. Las medidas sugeridas incluyen inducción de emesis y/o lavado gástrico, y corrección de la deshidratación, desequilibrio de los electrólitos e hipertensión mediante los procedimientos establecidos.

Maleato de enalapril

La característica más sobresaliente de intoxicación informada hasta ahora ha sido hipotensión arterial intensa, a partir de unas seis horas después de la ingestión de los comprimidos, con bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor.

Se puede extraer el enalaprilato de la sangre mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

Los signos y síntomas comunes observados son los causados por la pérdida de electrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de diurésis excesiva. Si el paciente ha tomado digital también, la hipocaliemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: C09BA02 - Enalapril y diuréticos.

ACEDIUR (maleato de enalapril e hidroclorotiazida) es una combinación de un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (maleato de enalapril) y un diurético (hidroclorotiazida).

ACEDIUR es altamente eficaz en el tratamiento de la hipertensión. Los efectos antihipertensivos de sus dos componentes son aditivos y se mantienen durante al menos 24 horas. Un porcentaje mayor de pacientes con hipertensión responde más satisfactoriamente a ACEDIUR que a cualquiera de sus componentes administrados solos.

ACEDIUR confiere una actividad antihipertensiva y diurética. Maleato de enalapril e hidroclorotiazida han sido usados solos y concomitantemente para el tratamiento de la hipertensión. El componente maleato de enalapril de ACEDIUR ha mostrado atenuar la pérdida de potasio asociada con hidroclorotiazida.

Maleato de enalapril disminuye la presión arterial de los pacientes hipertensos tanto en posición decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con maleato de enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas después de la administración de una dosis de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de la primera hora, y la disminución máxima de la presión ocurrió cuatro a seis horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido al menos durante 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con ligero aumento del gasto cardíaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardíaca. Tras la administración de maleato de enalapril aumentó el flujo sanguíneo renal, pero no cambió el índice de filtración glomerular. Sin embargo, dicho índice aumentó generalmente en pacientes que lo tenían bajo antes del tratamiento.

Mecanismo de acción

La enzima de conversión de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I a la sustancia presora angiotensina II. Después de la absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA da lugar a una disminución de angiotensina II plasmática, que conduce a una actividad aumentada de la renina plasmática (debido a la eliminación del feedback negativo de la liberación de renina) y a un descenso de la secreción de aldosterona.

ECA es idéntica a quininasa II, enzima que degrada la bradiquinina, por ello, enalapril también bloquea la degradación de bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, el papel que juega esto en los efectos terapéuticos de enalapril permanece sin elucidar. Aunque se cree que el mecanismo por el cual enalapril disminuye la presión sanguínea es principalmente por la supresión del sistema renina-aldosterona-angiotensina, que juega un papel importante en la regulación sanguínea, enalapril es antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión acompañada de niveles bajos de renina.

Hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad plasmática de la renina. Aunque enalapril sólo es antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión acompañada de niveles bajos de renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida en estos pacientes da lugar a una mayor reducción de la presión sanguínea.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Maleato de enalapril por vía oral se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas en suero de enalapril en una hora. En base a la recuperación en orina, la extensión de la absorción de enalapril a partir de maleato de enalapril oral es aproximadamente del 60%.

Tras la absorción, enalapril oral se hidroliza rápidamente y de forma extensa a enalaprilato, potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. Las concentraciones máximas en suero se alcanzan a las 3 a 4 horas después de la dosis oral de maleato de enalapril. La excreción de enalapril es fundamentalmente renal. Los principales componentes en orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto por su conversión en enalaprilato, no hay indicios de ninguna otra transformación metabólica significativa de enalapril. La curva de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la ECA. En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día de administración de maleato de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalaprilato tras la administración de dosis repetidas de maleato de enalapril por vía oral es de 11 horas. La absorción de maleato de enalapril no es modificada por la presencia de alimentos en el conducto digestivo. Los porcentajes de absorción y de hidrólisis de enalapril son similares con las diversas dosis comprendidas dentro de los límites terapéuticos recomendados.

Hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que se elimina rápidamente por vía renal. Cuando se miden sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática varía entre 5,6 y 14,8 horas. En 24 horas se elimina sin cambio con la orina por lo menos el 61% de la dosis administrada por vía oral. Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica.

La administración concomitante de dosis múltiples de maleato de enalapril y de hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la disponibilidad de los dos fármacos. El comprimido combinado es bioequivalente a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.

Lactancia:

Después de una sola dosis oral de 20 mg administrados a cinco mujeres después del parto, el nivel pico promedio en leche de enalapril fue de 1,7 pg/L (rango de 0,54 a 5,9 pg/L) entre las 4 y las 6 horas después de la dosis. El nivel pico promedio de enalaprilat fue de 1,7 pg/L (rango de 1,2 a 2,3 pg/L); los picos ocurrieron varias veces durante un periodo de 24 horas. Usando los datos de niveles pico en leche, el máximo estimado en un niño en periodo de lactancia exclusivamente sería del 0,16% de la dosis materna ajustada por peso. Una mujer que había estado tomando una dosis oral de 10 mg de enalapril diarios durante 11 meses tuvo un nivel pico de enalapril en leche de 2 pg/L a las 4 horas después de una dosis y un nivel pico de enalaprilat de 0,75 pg/L a las 9 horas después de la dosis. La cantidad total de enalaprilat de 0,75 pg/L a las 9 horas después de la dosis. Los niveles en leche de enalaprilat fueron indetectables (<0,2 pg/L) 4 horas después de una sola dosis de 5 mg de enalapril en una mujer en periodo de lactancia y de 10 mg de enalapril en otras 2 mujeres en periodo de lactancia; no se determinaron niveles de enalapril en leche materna.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Maleato de enalapril

Para determinar el grado de inocuidad de enalapril, se investigó ampliamente su toxicidad general en ratones, ratas, perros y monos. El enalapril tiene una escasa toxicidad aguda. Su DL₅₀ por vía oral en ratones y ratas es de 2.000 mg/kg aproximadamente. En los estudios sobre toxicidad aguda, el medicamento tuvo efectos similares en ratones que habían comido y en ratones en ayunas, con la única diferencia de que las muertes ocurrieron por lo general un poco más tarde en los que habían comido. En perros, una dosis única de 200 mg/kg ocasionó la muerte al cabo de tres o cuatro días, mientras que una dosis única de 100 mg/kg no produjo ninguna alteración evidente en un periodo de dos semanas.

Hidroclorotiazida

En estudios de toxicidad aguda y crónica, se encontró que la hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja. La dL₅₀ aguda en ratones fue mayor de 10.000 mg/kg por vía oral, y 884 mg/kg por vía intravenosa. En ratas, la DL₅₀ aguda fue mayor de 10.000 mg/kg por vía oral, y 3.130 mg/kg por vía intraperitoneal. En el conejo, la DL₅₀ por vía intravenosa fue de 461 mg/kg, y en el perro, de aproximadamente 1.000 mg/kg. Los perros toleraron por lo menos 2.000 mg/kg por vía oral sin mostrar signos de toxicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Lactosa, bicarbonato de sodio, almidón de maíz, estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo.

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

ACEDIUR se presenta en envases de 30 y 500 (envase clínico) comprimidos ranurados, en blisters Al/Al, conteniendo cada comprimido 20 mg de maleato de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

SIGMA-TAU ESPAÑA, S.A.

C/Bolivia 15, Polígono Azque 28806 Alcalá de Henares (Madrid)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59.288

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha inicial: 17 de marzo-1993    Revalidado en: marzo 2008