ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Vea la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xydalba 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene clorhidrato de dalbavancina equivalente a 500 mg de dalbavancina.

Después de la reconstitución cada ml contiene 20 mg de dalbavancina.

La solución diluida para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina (ver sección 6.6).

Para ver la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo blanco, de casi blanco a amarillo claro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Xydalba está indicado para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en adultos (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Se debe prestar atención a las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Dosis recomendada y duración del tratamiento en adultos

La dosis recomendada de dalbavancina en adultos con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel es de 1.500 mg administrados como perfusión única o 1.000 mg seguidos de 500 mg una semana después (ver las secciones 5.1 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No son necesarios ajustes de dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30 a 79 ml/min). No se requieren ajustes de dosis para pacientes que reciben regularmente hemodiálisis programada (3 veces a la semana) y se puede administrar dalbavancina sin tener en cuenta los tiempos de hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal crónica cuyo aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min y que no reciben regularmente hemodiálisis programada, la dosis recomendada se reduce a 1.000 mg administrados como perfusión única o 750 mg seguidos de 375 mg una semana después (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda ningún ajuste de dosis de dalbavancina para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Se deben tomar precauciones al prescribir dalbavancina a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C) al no existir datos para determinar la dosis apropiada (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dalbavancina en niños de 0 a 18 años. Los datos disponibles actualmente están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Vía intravenosa

Xydalba debe ser reconstituido y luego diluido antes de su administración por perfusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos. Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Reacciones de hipersensibilidad

Xydalba debe ser administrado con precaución en pacientes en los que se conozca la hipersensibilidad a otros glicopéptidos, puesto que podría surgir hipersensibilidad cruzada. Si se produce una reacción alérgica a Xydalba, la administración debe suspenderse y se debe instaurar el tratamiento apropiado para la reacción alérgica.

Diarrea asociada a Clostridium difficile

Se han notificado casos de colitis y colitis seudomembranosa asociadas con antibacterianos con el uso de la mayoría de los antibióticos, pudiendo variar en gravedad de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o después del tratamiento con dalbavancina (ver sección 4.8). En ese caso, se debe considerar suspender el tratamiento con dalbavancina y aplicar medidas de apoyo, junto con la administración de un tratamiento específico para la infección de Clostridium difficile. Estos pacientes no deben ser tratados con medicamentos que inhiban el peristaltismo.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Xydalba se debe administrar mediante perfusión intravenosa, con un tiempo total de 30 minutos de perfusión para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. Perfusiones intravenosas rápidas de agentes antibacterianos glucopéptidos pueden causar reacciones que se asemejan al “Síndrome del hombre rojo”, incluyendo enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, prurito y/o sarpullido. Estas reacciones pueden cesar deteniendo o aminorando la perfusión.

Insuficiencia renal

La información sobre la eficacia y seguridad de dalbavancina en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min es limitada. Según simulaciones, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica cuyo aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min y que no estén recibiendo hemodiálisis regular (ver secciones 4.2 y 5.2).

Infecciones mixtas

En infecciones mixtas en las que se sospecha de bacterias Gram-negativas, los pacientes también deben ser tratados con un agente(s) antibacteriano(s) apropiado(s) contra bacterias Gram-negativas (ver sección 5.1).

Organismos no sensibles

El uso de antibióticos puede dar lugar al crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles.

Si durante el tratamiento se produce una sobreinfección, se deben adoptar medidas apropiadas.

Limitaciones de los datos clínicos

Hay datos limitados sobre la seguridad y eficacia de dalbavancina cuando se administran más de dos dosis (con un intervalo de una semana). En los ensayos pivotales en infección bacteriana aguda de la piel y de los tejidos blandos de la piel, las infecciones tratadas se limitaban a celulitis/erisipelas, abscesos e infecciones de heridas. No hay experiencia con dalbavancina en el tratamiento de pacientes gravemente inmunodeprimidos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados de un estudio de detección del receptor in vitro no indican una interacción probable con otras dianas terapéuticas ni posibilidad de interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas (ver sección 5.1).

No se han realizado estudios de interacción entre fármacos con dalbavancina.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la farmacocinética de dalbavancina.

Dalbavancina no es metabolizada por las enzimas CYP in vitro, por lo tanto es poco probable que los inductores o inhibidores CYP administrados de forma conjunta puedan influir en la farmacocinética de dalbavancina.

No se sabe si dalbavancina es un sustrato para la captación hepática y los transportadores de eflujo. La administración concomitante con inhibidores de estos transportadores puede aumentar la exposición a dalbavancina. Ejemplos de estos inhibidores del transportador son potentes inhibidores de la proteasa, verapamil, quinidina, itraconazol, claritromicina y ciclosporina.

Posibilidad de que dalbavancina afecte la farmacocinética de otros medicamentos.

La posibilidad de interacción de dalbavancina con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP se espera que sea baja, puesto que no es ni inhibidor ni inductor de las enzimas CYP in vitro. No hay datos que indiquen que dalbavancina sea un inhibidor de la CYP2C8.

No se sabe si dalbavancina es un inhibidor de los transportadores. No se puede excluir un aumento en la exposición a los sustratos transportadores sensibles a la actividad inhibidora de transportadores, como las estatinas y la digoxina, si se combinan con dalbavancina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos del uso de dalbavancina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Xydalba no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si dalbavancina se excreta en la leche materna. Sin embargo, dalbavancina se excreta en la leche de ratas por lo que podría ser excretada en la leche materna humana. Dalbavancina no se absorbe por vía oral. Sin embargo, no se puede excluir un impacto en la flora gastrointestinal o la flora bucal de un bebé lactante. Se debe tomar una decisión sobre si continuar/interrumpir la lactancia materna o continuar/suspender el tratamiento con Xydalba teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Algunos estudios en animales han demostrado una disminución en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xydalba sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, puesto que han sido notificados casos de mareos en un número reducido de pacientes (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos de fase 2/3, 2.473 pacientes recibieron dalbavancina administrada como perfusión única de 1.500 mg o 1.000 mg seguidos de 500 mg una semana después. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en > 1 % de los pacientes tratados con dalbavancina fueron náuseas (2,4 %), diarrea (1,9 %) y cefalea (1,3 %), y por lo general fueron de gravedad leve o moderada.

Tabla de reacciones adversas (Tabla 1)

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos de fase 2/3 con dalbavancina. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Categorías de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 1

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		infección micótica vulvovaginal, infección del tracto urinario, infección por hongos, colitis por Clostridium difficile, candidiasis oral

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia, trombocitosis, eosinofilia, leucopenia, neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico			reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos		insomnio
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	disgeusia, mareos
Trastornos vasculares		sofocos, flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		tos	broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	náusea, diarrea	estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, molestia abdominal, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		prurito, urticaria, erupción
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		prurito vulvovaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		reacciones relacionadas con la perfusión
Exploraciones complementarias		aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de ácido úrico en sangre, prueba de función hepática anormal, aumento de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento del recuento de plaquetas, aumento de la temperatura corporal, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la gamma-glutamil transferasa

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas de clase

Se ha asociado la aparición de ototoxicidad con el uso de glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina); los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un agente ototóxico, como un aminoglucósido, corren un mayor riesgo de ototoxicidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No hay información específica disponible para el tratamiento de las sobredosis de dalbavancina, puesto que no se ha observado toxicidad que limite la dosis en los estudios clínicos. En estudios de fase 1, voluntarios sanos recibieron dosis únicas de hasta 1.500 mg y dosis acumulativas de hasta 4.500 mg durante un periodo máximo de 8 semanas, sin signos de toxicidad o resultados de laboratorio con interés clínico.

En estudios de fase 3, se ha administrado a los pacientes dosis únicas de hasta 1.500 mg.

El tratamiento de la sobredosis de dalbavancina debe consistir en observación y medidas de apoyo generales. Aunque no existe información específica sobre el uso de hemodiálisis para tratar una sobredosis, cabe señalar que en un estudio de fase 1 con pacientes con insuficiencia renal, se eliminó menos del 6 % de la dosis recomendada de dalbavancina tras 3 horas de hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, glicopéptidos antibacterianos, código ATC: J01XA04.

Mecanismo de acción

Dalbavancina es un bactericida lipoglicopéptido.

Su mecanismo de acción en bacterias Gram-positivas sensibles implica la interrupción de la síntesis de la pared de la célula al unirse al extremo D-alanil-D-alanina de la estructura del peptidoglicano en la pared celular en formación, impidiendo el enlace cruzado (transpeptidación y transglicosilación) de subunidades disacáridas, dando lugar a la muerte de la célula bacteriana.

Mecanismo de resistencia

Todas las bacterias Gram-negativas son resistentes a dalbavancina de forma inherente.

La resistencia a dalbavancina en Staphylococcus spp. y Enterococcus spp. está mediada por VanA, un genotipo que provoca una modificación del péptido diana en la pared celular en formación. De acuerdo con estudios in vitro, la actividad de dalbavancina no se ve afectada por otras clases de genes de resistencia a vancomicina.

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de dalbavancina son mayores para los estafilococos con resistencia intermedia a vancomicina (VISA) que para cepas completamente sensibles a vancomicina. Si los aislados con mayor CMI de dalbavancina representan los fenotipos estables y se correlacionan con resistencia a los otros glicopéptidos, el mecanismo probable sería un aumento en el número de dianas glucopéptidas en el peptidoglucano en formación.

En los estudios in vitro no se observó resistencia cruzada entre dalbavancina y otras clases de antibióticos. La resistencia a meticilina no tiene efecto sobre la actividad de dalbavancina.

Interacciones con otros agentes antibacterianos

En los estudios in vitro, no se observó antagonismo entre dalbavancina y otros antibióticos usados frecuentemente (a saber, cefepima, ceftazidima, ceftriaxona, imipenem, meropenem, amikacina, aztreonam, ciprofloxacino, piperacilina/tazobactam y trimetoprim/sulfametoxazol), cuando se probó con 12 especies de patógenos Gram-negativos (ver sección 4.5).

Puntos de rotura en las pruebas de sensibilidad

Los puntos de rotura de la concentración mínima inhibitoria (CMI) determinados por el Comité Europeo de pruebas de sensibilidad antimicrobiana (EUCAST) son:

•    Estafilococos spp.: Sensible < 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.

•    Estreptococos beta-hemolíticos de los grupos A, B, C, G: Sensible < 0,125 mg/l;

Resistente > 0,125 mg/l.

•    Estreptococos del grupo viridans (solo del grupo Streptococcus anginosus): Sensible < 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La actividad bactericida contra estafilococos in vitro depende del tiempo en concentraciones séricas de dalbavancina similares a las obtenidas en la dosis recomendada en humanos. Se investigó la relación farmacocinética/farmacodinámica in vivo de dalbavancina para S. aureus usando un modelo neutropénico de infección animal que mostró que la reducción neta en el log₁₀ de las unidades formadoras de colonias (UFC) fue mayor cuando recibieron dosis mayores con menor frecuencia.

Eficacia clínica contra patógenos específicos

En estudios clínicos in vitro se ha demostrado eficacia contra los patógenos enumerados para infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel sensibles a dalbavancina:

•    Staphylococcus aureus

•    Streptococcus pyogenes

•    Streptococcus agalactiae

•    Streptococcus dysgalactiae

•    Grupo de streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus) Actividad antibacteriana contra otros patógenos significativos

No se ha establecido eficacia clínica contra los siguientes patógenos, aunque los estudios in vitro sugieren que serían sensibles a dalbavancina en ausencia de mecanismos adquiridos de resistencia:

•    Estreptococos del grupo G

•    Clostridium perfringens

•    Peptostreptococcus spp.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Xydalba en uno o más grupos de la población pediátrica en infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel (ver secciones 4.2 y 5.2 para consultar información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de dalbavancina ha sido caracterizada en personas sanas, pacientes y poblaciones especiales. La exposición sistémica a dalbavancina es proporcional a la dosis, siguiendo a las dosis únicas en un rango de 140 a 1.120 mg, lo que indica una farmacocinética lineal de dalbavancina. No se observó ninguna acumulación de dalbavancina tras múltiples perfusiones intravenosas administradas una vez a la semana durante 8 semanas (1.000 mg el día 1, seguidos de hasta 500 mg durante 7 semanas) en adultos sanos.

La semivida de eliminación terminal media (t_J/2) fue de 372 horas (rango de 333 a 405). La farmacocinética de dalbavancina se describe mejor mediante un modelo de tres compartimentos (fases distributivas a y P seguidas por una fase de eliminación terminal). Por lo tanto, la distribución de la semivida (t_1/2p), que constituye la mayor parte del perfil de concentración/tiempo clínicamente significativo, oscila entre los 5 y los 7 días y concuerda con la dosis una vez a la semana.

Los parámetros farmacocinéticos previstos de dalbavancina tras los regímenes de una y de dos dosis, respectivamente, se muestran en la Tabla 2 siguiente.

Tabla 2

Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de dalbavancina usando el análisis FC de población¹

Parámetro	Pauta de dos dosis2	Pauta de dosis única3
Cmáx (mg/l)	Día 1: 281 (52) Día 8: 141 (26)	Día 1: 411 (86)
AUC0—Día14 (mg^h/l)	18.100 (4.600)	20.300 (5.300)
CL (l/h)	0,048 (0,0086)	0,049 (0,0096)
1    Fuente: DAL-MS-01. 2    1.000 mg el Día 1 + 500 mg el Día 8; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable. 3    1.500 mg; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable.

Las concentraciones/tiempo de dalbavancina en plasma tras los regímenes de una y de dos dosis, respectivamente, se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Concentraciones de dalbavancina en plasma en función del tiempo en un paciente típico con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos (simulación utilizando un modelo farmacocinético poblacional) para los regímenes de una y de dos dosis.

Distribución

El aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario son comparables entre personas sanas y pacientes con infecciones. El volumen de distribución en estado estacionario fue similar al volumen del líquido extracelular. Dalbavancina está ligada reversiblemente a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina. La unión de dalbavancina a las proteínas plasmáticas es del 93 % y no se altera en función de la concentración del fármaco, por insuficiencia renal ni por insuficiencia hepática. Después de una dosis intravenosa única de 1.000 mg en voluntarios sanos, el AUC en el líquido de la ampolla de piel ascendió (ligado o no a dalbavancina) aproximadamente al 60 % del AUC del plasma el día 7 después de la dosis.

Biotransformación

No se han observado metabolitos en cantidades significativas en el plasma humano. Se han detectado en la orina los metabolitos hidroxi-dalbavancina y manosil-aglicona (< 25 % de la dosis administrada). Las rutas metabólicas responsables de producir estos metabolitos no han sido identificadas. Sin embargo, debido a la relativamente menor contribución del metabolismo a la eliminación total de dalbavancina, no se esperan interacciones entre fármacos mediante la inhibición o inducción del metabolismo de dalbavancina. Hidroxi-dalbavancina y manosil-aglicona muestran significativamente menor actividad antibacteriana en comparación con dalbavancina.

Eliminación

Después de la administración de una dosis única de 1.000 mg en personas sanas, un promedio del 19 % al 33 % de la dosis administrada de dalbavancina fue eliminada en la orina como dalbavancina y del 8 % al 12 % como el metabolito hidroxi-dalbavancina. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada fue eliminada en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 28 personas con diferentes grados de insuficiencia renal y en 15 personas de control con función renal normal. Después de una dosis única de 500 mg o

1.000 mg de dalbavancina, el aclaramiento plasmático medio (CL_T) se redujo un 11 %, 35 % y 47 % en personas con insuficiencia renal leve (CL_cr 50 - 79 ml/min), moderada (CL_cr 30 - 49 ml/min) y grave (CL_cr< 30 ml/min) respectivamente, comparado con personas con función renal normal. El AUC media para personas con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min fue aproximadamente 2 veces más elevada. La significación clínica de la disminución en el plasma medio CL_T y el aumento asociado de AUC0 -w observado en estos estudios farmacocinéticos de dalbavancina en personas con insuficiencia renal grave no ha sido establecida. La farmacocinética de dalbavancina en personas con enfermedad renal en fase terminal que recibían regularmente diálisis renal programada (3 veces por semana) fue similar a la observada en personas con insuficiencia renal de leve a moderada; se elimina menos del 6 % de la dosis administrada después de 3 horas de hemodiálisis. Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 17 pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave y se comparó con 9 personas sanas con función hepática normal. El AUC media no se alteró en personas con insuficiencia hepática leve en comparación a la de personas con función hepática normal; sin embargo, el AUC media disminuyó un 28 % y un 31 %, respectivamente, en personas con insuficiencia hepática moderada y grave. La causa y la significación clínica de la exposición disminuida en personas con función hepática moderada y grave son desconocidas. Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en personas con insuficiencia hepática.

Género

No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en la farmacocinética de dalbavancina en personas sanas o en pacientes con infecciones. No se recomienda ningún ajuste de dosis basadas en el género.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de dalbavancina no se ve alterada significativamente con la edad. Por lo tanto, en cuanto a la edad, no es necesario el ajuste de dosis (ver sección 4.2). La experiencia con dalbavancina en pacientes de edad avanzada es limitada: 276 pacientes > 75 años de edad fueron incluidos en los estudios clínicos en fase 2/3, de los cuales 173 recibieron dalbavancina. Se incluyeron pacientes de hasta 93 años de edad en los estudios clínicos.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Xydalba en niños de 0 a 18 años.

Un total de 10 pacientes pediátricos con edades de 12 a 16 años que tenían infecciones resueltas recibieron dosis únicas de dalbavancina de 1.000 mg (peso corporal > 60 kg) o de dalbavancina de 15 mg/kg (peso corporal < 60 kg).

Las exposiciones de plasma medio para dalbavancina, según AUCinf (17.495 pg^h/ml y 16.248 pg •h/ml) y C_máx (212 pg/ml y 191 pg/ml) fueron similares cuando se administraron tanto1.000 mg a pacientes pediátricos (de 12-16 años) con peso > 60 kg (61,9 - 105,2 kg) como 15 mg/kg a sujetos pediátricos con peso < 60 kg (47,9-58,9 kg). La t'A terminal aparente fue similar para las dosis de dalbavancina de 1.000 mg y 15 mg/kg, con valores promedio de 227 y 202 horas, respectivamente. El perfil de seguridad de dalbavancina en sujetos con edades comprendidas entre 12 y 16 años concordó en este estudio con el perfil de seguridad observado en adultos tratados con dalbavancina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad de dalbavancina ha sido evaluada tras administración intravenosa diaria durante periodos de hasta 3 meses en ratas y perros. La toxicidad dependiente de la dosis incluye la evidencia química e histológica de la lesión renal y hepática, parámetros de reducción de glóbulos rojos e irritación en el sitio de la inyección. Solamente en perros, se observaron con dependencia de la dosis reacciones de perfusión caracterizadas por la inflamación de la piel y/o enrojecimiento (no asociado con el lugar de la inyección), palidez de la mucosa, salivación, vómitos, sedación y disminución leve en la presión arterial y aumentos en el ritmo cardíaco. Estas reacciones de perfusión fueron transitorias (resueltas en el plazo de 1 hora después de la administración) y fueron atribuidas a la liberación de histamina. El perfil de toxicidad de dalbavancina en ratas jóvenes concordó con lo observado previamente en ratas adultas con los mismos niveles de dosis (mg/kg/día).

Estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no demostraron ninguna evidencia de un efecto teratogénico. En ratas, en exposiciones aproximadamente 3 veces por encima de la exposición clínica, se vio disminución de la fertilidad y una mayor incidencia de mortalidad del embrión, reducción del peso fetal y osificación esquelética y aumento de la mortalidad neonatal. En conejos, los abortos ocurrieron junto con la toxicidad maternal en exposiciones por debajo del rango terapéutico humano.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo. Dalbavancina no fue mutagénica ni clastogénica en diversas pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E421)

Lactosa monohidrato

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

Las soluciones de cloruro de sodio pueden causar precipitación y no deben utilizarse para la reconstitución o dilución (ver sección 6.6).

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas distintas de las mencionadas en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Polvo seco: 3 años

La estabilidad fisicoquímica en uso de Xydalba ha sido demostrada tanto para el concentrado reconstituido como para la solución diluida durante 48 horas a o por debajo de 25 °C. La estabilidad total en uso desde la reconstitución a la administración no debe exceder de 48 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución/dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de cristal tipo I de 48 ml de un solo uso con un tapón elastomérico y una tapa de sello verde.

Cada caja contiene 1 vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Xydalba debe ser reconstituido con agua estéril para preparaciones inyectables y posteriormente diluido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Los viales de Xydalba son de un solo uso.

Instrucciones para la reconstitución y dilución

Debe utilizarse una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de Xydalba.

1.    El contenido de cada vial debe ser reconstituido agregando lentamente 25 ml de agua para preparaciones inyectables.

2.    No agitar. Para evitar que se genere espuma, alternar la agitación suave y la inversión del vial, hasta que su contenido se haya disuelto completamente. El tiempo de reconstitución puede ser de hasta 5 minutos.

3.    El concentrado reconstituido en el vial contiene 20 mg/ml de dalbavancina.

4.    El concentrado reconstituido debe ser una solución clara, de incolora a amarilla sin partículas visibles.

5.    El concentrado reconstituido debe diluirse con una solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

6.    Para diluir el concentrado reconstituido, el concentrado de volumen adecuado de

20 mg/ml debe transferirse del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga

solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. Por ejemplo: 25 ml del concentrado contienen 500 mg de dalbavancina.

7.    Después de la dilución, la solución para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.

8.    La solución para perfusión debe ser una solución clara, de incolora a amarilla sin partículas visibles.

9.    Si se identifican partículas o decoloración, la solución debe desecharse.

Xydalba no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas. Las soluciones que contienen cloruro de sodio pueden causar precipitación y NO deben utilizarse para la reconstitución o dilución. La compatibilidad del concentrado reconstituido de Xydalba solo se ha establecido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Eliminación

Deseche cualquier parte de la solución reconstituida que quede sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Durata Therapeutics International B.V.

Spaces Zuidas II Barbara Strozzilaan 101 1083 HN Ámsterdam Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/986/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de febrero de 2015

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Información detallada sobre este medicamento está disponible en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

Co Armagh

BT63 5UA

Reino Unido

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107c, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Xydalba 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

dalbavancina

"VEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Xydalba y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Xydalba

3.    Cómo usar Xydalba

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Xydalba

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Xydalba y para qué se utiliza

Xydalba contiene la sustancia activa dalbavancina, que es un antibiótico del grupo de los glucopéptidos.

Xydalba se usa para tratar infecciones de la piel y de tejidos blandos (tejido que está debajo de la piel) en adultos.

Xydalba actúa matando ciertas bacterias, que pueden causar infecciones graves. Mata las bacterias interfiriendo en la formación de las paredes celulares bacterianas.

Si usted tiene además otras bacterias que causan la infección, su médico puede decidir tratarle con otros antibióticos además de Xydalba.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Xydalba

No use Xydalba si es alérgico a dalbavancina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a recibir Xydalba:

•    Si usted tiene o ha tenido problemas renales. Dependiendo del estado de su riñón, su médico puede tener que reducir su dosis.

•    Si sufre de diarrea, o ha padecido anteriormente diarrea cuando ha sido tratado con antibióticos.

•    Si es alérgico a otros antibióticos como vancomicina o teicoplanina.

Diarrea durante o después del tratamiento

Si desarrolla diarrea durante o después de su tratamiento, contacte con su médico inmediatamente. No tome ningún medicamento para tratar la diarrea sin consultar primero con su médico.

Reacciones relacionadas con la perfusión

La perfusión intravenosa con este tipo de antibióticos puede causar enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, picazón o erupciones cutáneas. Si usted experimenta este tipo de reacciones, su médico puede decidir interrumpir o hacer que la perfusión sea más lenta.

Otras infecciones

El uso de antibióticos puede causar a veces el desarrollo de una infección nueva y diferente. Si esto sucede, su médico decidirá qué hacer.

Niños y adolescentes

No administre este medicamento a niños o adolescentes menores de 18 años. Los efectos del uso de Xydalba en niños o adolescentes menores de 18 años no han sido estudiados.

Uso de Xydalba con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento.

Embarazo y lactancia

Xydalba no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, porque no se sabe qué efecto podría causar a un bebé aún no nacido. Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. Usted y su médico decidirán si se le administrará Xydalba.

Se desconoce si Xydalba pasa a la leche materna en los seres humanos. Consulte a su médico antes de dar el pecho a su bebé. Usted y su médico decidirán si se le administrará Xydalba. No debe dar el pecho mientras esté tomando Xydalba.

Conducción y uso de máquinas

Xydalba puede causar mareos. Tenga cuidado con la conducción de vehículos y en el uso de máquinas después de que le hayan administrado este medicamento.

Xydalba contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

3. Cómo usar Xydalba

Xydalba le será administrado por un médico o enfermero.

Xydalba se administra en una dosis única de 1.500 mg o en dos dosis con una semana de diferencia: 1.000 mg el día 1 y 500 mg el día 8.

Se le administrará Xydalba a través de un gotero directamente en su flujo sanguíneo a través de una vena (vía intravenosa) durante 30 minutos.

Pacientes con problemas renales crónicos

Si usted sufre de problemas renales crónicos, su médico puede decidir reducir su dosis.

Si se administra más Xydalba del que debe

Informe a su médico o enfermero inmediatamente si piensa que puede haber recibido demasiado Xydalba.

Si olvida una dosis de Xydalba

Informe a su médico o enfermero inmediatamente si le preocupa que pueda faltarle la 2.^a dosis.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Efectos adversos graves

Informe a su médico inmediatamente si usted tiene alguno de estos síntomas - quizás necesite atención médica urgente:

•    Hinchazón repentina de los labios, cara, garganta o lengua; sarpullido intenso; picazón; opresión en la garganta; bajada en la presión arterial; dificultad al tragar y/o dificultad para respirar. Estos pueden ser signos de una reacción de hipersensibilidad y pueden ser mortales. Esta reacción ha sido notificada como un efecto adverso raro. Puede afectar a 1 de cada 1.000 personas.

•    Dolor abdominal (estómago) o diarrea acuosa. Los síntomas pueden ser graves o pueden no desaparecer y las heces pueden contener sangre o moco. Estos pueden ser signos de una infección del intestino. En esta situación, usted debe dejar de tomar medicamentos que paran o reducen el movimiento del intestino. La infección del intestino ha sido comunicada como efecto adverso poco frecuente. Puede afectar a

1 de cada 100 personas.

•    Cambios en la capacidad auditiva. Se han comunicado como efecto adverso en un medicamento similar. Se desconoce la frecuencia. No es posible estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles.

Se enumeran a continuación otros efectos adversos que han sido comunicados debido al uso de Xydalba.

Hable con su médico, farmacéutico o enfermero si usted tiene alguno de los siguientes efectos adversos:

Frecuentes - pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:

•    Dolor de cabeza

•    Sensación de malestar (náuseas)

•    Diarrea

Poco frecuentes - pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:

•    Infecciones vaginales, infecciones por hongos, candidiasis bucal

•    Infecciones del tracto urinario

•    Anemia (niveles bajos de glóbulos rojos en sangre), recuento elevado de plaquetas en sangre (trombocitosis), aumento en el recuento sanguíneo de un tipo de glóbulos blancos llamado eosinófilos (eosinofilia), niveles bajos de otros tipos de glóbulos blancos (leucopenia, neutropenia)

•    Cambios respecto a otros análisis de sangre

•    Disminución del apetito

•    Dificultad para dormir

•    Mareos

•    Cambio en el sentido del gusto

•    Inflamación e hinchazón de las venas superficiales, sofocos

•    Tos

•    Dolor abdominal e incomodidad, indigestión,    estreñimiento

•    Pruebas de función hepática anormales

•    Aumento de la fosfatasa alcalina (enzima que    se    encuentra en el cuerpo)

•    Picazón, urticaria

•    Picazón genital (mujeres)

•    Dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar en que se administró la perfusión

•    Sensación de calor

•    Aumento en los niveles de gamma-glutamiltransferasa (enzima producida por el hígado y otros tejidos del cuerpo)

•    Erupción

•    Vómitos

Raros - pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas:

•    Dificultad para respirar (broncoespasmo)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Xydalba

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de almacenamiento si se mantiene cerrado en su envase original.

La solución de Xydalba preparada para perfusión no debe utilizarse si existe cualquier partícula o la solución está turbia.

Xydalba es para un solo uso.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Xydalba

•    El principio activo es dalbavancina. Cada vial de polvo contiene clorhidrato de dalbavancina equivalente a 500 mg de dalbavancina.

•    Los demás componentes son manitol (E421), lactosa monohidrato, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (solamente para el ajuste del pH).

Aspecto del producto y contenido del envase

Xydalba polvo para concentrado para solución para perfusión se proporciona en un vial de cristal de 48 ml con una tapa de sello verde. El vial contiene polvo de color blanco a amarillo claro.

Está disponible en envases que contienen 1 vial.

Titular de la autorización de comercialización

Durata Therapeutics International B.V.

Spaces Zuidas II Barbara Strozzilaan 101 1083 HN Ámsterdam Países Bajos

Responsable de fabricación

Almac Pharma Services Ltd Seagoe Industrial Estate, Craigavon County Armagh BT63 5UA Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgium/Belgie/Belgique/Belgien

Cardiome UK Limited Tél/Tel: +32 (0)28 08 86 20

Bulgaria/Bt^rapna

AHg^enHHHOapMaE'Mrapna EOOfl 6yn. AceH HopgaHOB 10 BG-Co$na 1592 Ten.: +359 2 9751395 office@angelini.bg

Czech Republic/Ceská republika

Angelini Pharma Ceská republika s.r.o.

Pátemí 1216/7

CZ-635 00 Brno

Tel: +420 546 123 111

info@angelini. cz

Luxembourg/Luxemburg

Cardiome UK Limited Tél/Tel: +41 848 00 79 70

Hungary/Magyarország

Angelini Pharma Magyarország Kft Dayka Gábor u. 3., 214-215. számú iroda H-1118 Budapest Tel: + 36 1 336 1614 office@angelini.hu

Esta información está destinada únicamente a profesionales sanitarios:

Importante: Consulte la ficha técnica del producto antes de prescribir este medicamento.

Xydalba debe ser reconstituido con agua estéril para inyección y posteriormente diluido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Los viales de Xydalba son para un solo uso.

Instrucciones para la reconstitución y dilución

Debe utilizarse una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de Xydalba.

1.    El contenido de cada vial debe ser reconstituido agregando lentamente 25 ml de agua para preparaciones inyectables.

2.    No agitar. Para evitar que se genere espuma, alternar la agitación suave y la inversión del vial, hasta que su contenido se haya disuelto completamente. El tiempo de reconstitución puede ser de hasta 5 minutos.

3.    El concentrado reconstituido en el vial contiene 20 mg/ml de dalbavancina.

4.    El concentrado reconstituido debe ser una solución clara, de incolora a amarilla sin partículas visibles.

5.    El concentrado reconstituido debe diluirse con una solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

6.    Para diluir el concentrado reconstituido, el concentrado de volumen adecuado de

20 mg/ml debe transferirse del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. Por ejemplo: 25 ml del concentrado contienen 500 mg de dalbavancina.

7.    Después de la dilución, la solución para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.

8.    La solución para perfusión debe ser una solución clara, de incolora a amarilla solución sin partículas visibles.

9.    Si se identifican partículas o decoloración, la solución debe desecharse.

Xydalba no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas. Las soluciones que contienen cloruro de sodio pueden causar precipitación y NO deben utilizarse para la reconstitución o dilución. La compatibilidad del concentrado reconstituido de Xydalba solo se ha establecido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Eliminación

Deseche cualquier parte de la solución reconstituida que quede sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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