Xadago 50mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xadago 50 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene safinamida metansulfonato, equivalente a 50 mg de safinamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimidos recubiertos con película de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 7 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “50” en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Xadago está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de Levodopa (L-dopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con Xadago se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente.

Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Existe una experiencia limitada en la administración de safinamida en pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia hepática

El uso de Xadago está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Xadago se debe tomar con agua.

Xadago se puede tomar con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver secciones 4.4 y 4.5).

Tratamiento concomitante con petidina (ver secciones 4.4 y 4.5).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver secciones 4.4 y 5.3).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia general

En general, Xadago se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la menor dosis eficaz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina. Si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver sección 4.5). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con Xadago.

Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de Xadago y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Se debe iniciar con precaución el tratamiento con Xadago en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver sección 4.2, 4.3 y 5.2).

Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con presencia o historial previo de trastorno ret.inia.no

Xadago no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, pacientes albinos, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario, retinitis pigmentaria, cualquier retinopatía activa o uveítis), ver secciones 4.3 y 5.3.

Trastornos del control de impulsos (TCI)

Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCI, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con safinamida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCI.

Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCI que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos.

Efectos adversos dopaminérgicos

Safinamida utilizada como complemento de la levodopa puede potenciar los efectos adversos de la levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro

Inhibidores de la MAO y petidina

Xadago no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver sección 4.3).

Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de Xadago y petidina está contraindicada (ver sección 4.3).

Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, la administración concomitante de Xadago con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver sección 4.4).

Dextrometorfano

Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración simultánea de Xadago con dextrometorfano. Si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4).

Antidepresivos

Se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.4). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRS y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con Xadago, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS.

Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver sección 4.4). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias.

Los resultados de tres estudios que supusieron un reto, un estudio con tiramina intravenosa y dos estudios con tiramina oral a corto plazo, junto con los resultados del control de la tensión arterial posprandial en el domicilio de pacientes con EP, no detectaron ninguna elevación clínicamente importante de la tensión arterial. Tres estudios terapéuticos realizados en pacientes con EP sin restricción de tiramina tampoco detectaron ninguna evidencia de potenciación de tiramina. Por lo tanto, Xadago se puede utilizar con seguridad y sin ninguna restricción con respecto a la dieta con tiramina.

Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro

No se produjeron efectos en el aclaramiento de safinamida en pacientes con EP que recibieron safinamida como complemento a la L-dopa crónica y/o los agonistas dopaminérgicos. El tratamiento de safinamida no modificó el perfil farmacocinético de la L-dopa en combinación con otros medicamentos.

En un estudio de interacción farmacológica in vivo realizado con ketoconazol, no hubo ningún efecto clínicamente significativo en los niveles de safinamida. Los estudios realizados en humanos de evaluación de interacción de safinamida con sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no demostraron ningún efecto clínicamente significativo en el perfil farmacocinético de safinamida. Esto concuerda con los resultados de las pruebas in vitro, en las que no se observó inhibición ni producción significativa del CYP. Se demostró que las enzimas del CYP juegan un papel poco importante en la biotransformación de la safinamida (ver sección 5.2).

Safinamida puede inhibir transitoriamente la BCPR in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacciones medicamentosas con diclofenaco en humanos, no se observaron interacciones significativas. Por lo tanto, no son necesarias precauciones cuando se administra safinamida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida).

Safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N-desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de safinamida en los MHH en un 90 %. En la actualidad no se conocen medicamentos comercializados que provoquen interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de la inhibición o la producción de enzimas de las amidasas.

Safinamida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando safinamida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una T_máx similar a safinamida (2 horas) (p.e., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada.

El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes.

Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No se debe administrar Xadago a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de exposición a safinamida en embarazadas. Estudios con animales han mostrado reacciones adversas de la exposición a safinamida durante el embarazo o la lactancia (ver sección 5.3). Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con safinamida. No se debe administrar Xadago durante el embarazo.

Lactancia

Se prevé que safinamida se excrete en la leche, ya que se han detectado reacciones adversas en crías de rata expuestas al fármaco a través de la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Xadago no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

Los estudios con animales indican que el tratamiento con safinamida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xadago sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que Xadago no les afecta negativamente.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil global de seguridad de Xadago se basa en el programa de desarrollo clínico aplicado a más de 3000 sujetos, de los que 500 se trataron durante más de 2 años.

Se sabe que con el uso concomitante de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome maligno por neurolépticos (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina-cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos.

Trastornos del control de impulsos: la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que los efectos adversos estaban relacionados.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (^ 1/10), frecuentes (^ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (^ 1/1.000 a <1/100), raras (^

1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones			Infección urinaria	Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección vírica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)			Carcinoma basocelular	Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos	Eosinofilia, linfocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia	Caquexia, hiperpotasiemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Alucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño	Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio
Trastornos del sistema nervioso		Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson	Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo	Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación
Trastornos oculares		Catarata	Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma	Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado,

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
				hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos cardíacos			Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática	Hipertensión, hipotensión, varices	Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Tos, disnea, rinorrea	Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo
Trastornos gastrointestinales		Náusea	Estreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas	Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta
Trastornos hepatobiliares				Hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema	Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica
Trastornos			Lumbago,	Espondiloartritis

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez	anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, osteoartritis, ganglión
Trastornos renales y urinarios			Nicturia, disuria	Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Disfunción eréctil	Adenoma de próstata, trastorno mamario, dolor mamario
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración			Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor	Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis
Exploraciones complementarias			Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico	Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, resultado de ergometría anormal, disminución del nivel de hematocrito, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad
Lesiones		Caída	Fractura en el pie	Contusión,

Sistema de clasificación de órganos

Muy

frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas

Circunstancias

sociales

Apuestas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas al medicamento

La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con safinamida junto con L-dopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/dia durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas.

El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de Xadago estaría relacionado con su perfil farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na⁺. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia.

No existe ningún antídoto contra safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: {no se ha asignado aún}, código ATC: {No se ha asignado aún}. Mecanismo de acción

Safinamida actúa tanto mediante un mecanismo de acción dopaminérgico como no dopaminérgico. Safinamida es un inhibidor reversible y altamente selectivo de la MAO tipo B, que causa un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. La safinamida se asocia a la inhibición dependiente del estado de los canales de sodio (Na⁺) dependientes del voltaje y de la modulación de la liberación estimulada de glutamato. No se ha establecido hasta qué punto los efectos no dopaminérgicos contribuyen al efecto global.

Efectos farmacodinámicos

Los modelos farmacocinéticos poblacionales desarrollados a raíz de estudios de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de safinamida no dependen de la edad, el sexo, el peso, la función renal ni la exposición a levodopa. Esto indica que, en función de estas variables, no es necesario ajustar la dosis.

Los análisis conjuntos de los datos de reacciones adversas procedentes de estudios controlados por placebo de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que la administración concomitante de safinamida con una amplia categoría de medicamentos utilizados con frecuencia en esta población de pacientes (antihipertensores, hipocolesterolemiantes betabloqueantes, antiinflamatorios no esteroides, medicamentos, inhibidores de bombas de protones, antidepresivos, etc.) no se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas. No se estratificaron los estudios para los tratamientos concomitantes. No se realizaron estudios de interacción aleatorizados de estos medicamentos.

Eficacia clínica

Estudios en pacientes con EP en fase media a avanzada

La eficacia de Xadago como tratamiento complementario en pacientes con EP en fase media a avanzada, con fluctuaciones motoras, que en la actualidad reciben L-dopa sola o en combinación con otros medicamentos para la EP, se evaluó en dos estudios doble ciego, controlados con placebo: el estudio SETTLE (estudio 27919; con dosis de 50-100 mg/día durante 24 semanas) y el estudio 016/018 (con dosis de 50 y 100 mg/día durante 2 años; estudio doble ciego, controlado con placebo).

La variable principal de eficacia se estableció en el cambio a partir del inicio hasta el final durante el periodo ON sin discinesia problemática.

Las variables secundarias de eficacia incluyeron el periodo OFF, UPDRS II y III (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson, parte II y III) y la impresión clínica global del cambio (ICG-C).

Tanto el estudio SETTLE como los estudios 016/018 indicaron una superioridad significativa de safinamida, en comparación con el placebo, en las dosis establecidas de 50 y 100 mg/día en las variables principal y secundarias seleccionadas de eficacia, tal y como se recoge en la siguiente tabla. El efecto del periodo ON se mantuvo al final de la fase de tratamiento doble ciego de 24 meses con las dos dosis de safinamida en comparación con el placebo.

Estudio	016 (24 semanas)				316/018 2 años)		27919 (SETTLE) (24 semanas)
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	50	100	Placebo	50	100	Placebo	50-100 (d)
Aleatorizados	222	223	224	222	223	224	275	274
Edad (años) (b)	59,4	60,1	60,1	59,4	60,1	60,1	62,1	61,7 (9,0)
	(9,5)	(9,7)	(9,2)	(9,5)	(9,7)	(9,2)	(9,0)
Duración EP (años) (b)	8,4	7,9	8,2	8,4	7,9	8,2	9,0	8,9 (4,4)
	(3,8)	(3,9)	(3,8)	(3,8)	(3,9)	(3,8)	(4,9)
Periodo ON sin discinesia	problemática (horas) (c)
Inicio (b)	9,3	9,4	9,6	9,3	9,4	9,6	9,1	9,3 (2,4)
	(2,2)	(2,2)	(2,5)	(2,2)	(2,2)	(2,5)	(2,5)
Cambio MMC (EE)	0,5	1,0	1,2	0,8	1,4	1,5	0,6	1,4 (0,1)
	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,1)
Dif. MC frente al placebo		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
95 % IC		[0,1,	[0,3,		[0,1,	[0,2,		[0,6, 1,2]
		0,91	1,01		1,01	1,11
Valor-p		0,0054	0,0002		0,0110	0,0028		<0,0001
Periodo OFF (horas) (c)
Inicio (b)	5,3	5,2	5,2	5,3	5,2	5,2	5,4	5,3 (2,0)
	(2,1)	(2,0)	(2,2)	(2,1)	(2,2)	(2,1)	(2,0)

Estudio		016		016/018			27919 (SETTLE)
	(24 semanas)				(2 años)		(24 semanas)
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida
		50	100		50	100		50-100 (d)
Cambio MMC (EE)	-0,8	-1,4	-1,5	-1,0	-1,5	-1,6	-0,5	-1,5
	(0,20)	(0,20)	(0,20)	(0,20)	(0,19)	(0,19)	(0,10)	(0,10)
Dif. MC frente al placebo		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
95 % IC		[-0,9,	[-1,0,		[-0,8,	[-0,9,		[-1,3,
		-0,3]	-0,4]		-0,2]	-0,3]		-0,7]
Valor-p		0,0002	<0,0001		0,0028	0,0003		<0,0001
UPDRS III (c)
Inicio (b)	28,6	27,3	28,4	28,6	27,3	28,4	23,0	22,3
	(12,0)	(12,8)	(13,5)	(12,0)	(12,8)	(13,5)	(12,8)	(11,8)
Cambio MMC (EE)	-4,5	-6,1	-6,8	-4,4	-5,6	-6,5	-2,6	-3,5
	(0,83)	(0,82)	(0,82)	(0,85)	(0,84)	(0,84)	(0,34)	(0,34)
Dif. MC frente al placebo		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
95 % IC		[-3,0,	[-3,7,		[-2,6,	[-3,5,		[-1,8,
		-0,2]	-0,9]		0,2]	-0,6]		0,0]
Valor-p		0,0207	0,0010		0,0939	0,0047		0,0514
UPDRS II (c)
Inicio (b)	12,2	11,8	12,1	12,2	11,8	12,1	10,4	10,0 (5,6)
	(5,9)	(5,7)	(5,9)	(5,9)	(5,7)	(5,9)	(6,3)
Cambio MMC (EE)	-1,2	-1,9	-2,3	-1,4	-2,0	-2,5	-0,8	-1,2 (0,2)
	(0,4)	(0,4)	(0,4)	(0,3)	(0,3)	(0,3)	(0,2)
Dif. MC frente al placebo		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
95 % IC		[-1,3,	[-1,7,		[-1,3,	[-1,8,		[-0,9,
		-0,0]	-0,5]		0,0]	-0,4]		0,0]
Valor-p		0,0367	0,0007		0,0676	0,0010		0,0564
Análisis de las personas que respom		en al tratamiento (post-hoc)			e) n(%)
Aumento periodo ON ^ 60 minutos	93 (43,9)	119 (54,8)	121 (56,0)	100 (47,2)	125 (57,6)	117 (54,2)	116 (42,5)	152 (56,3)
Valor-p		0,0233	0,0122		0,0308	0,1481		0,0013
Aumento periodo ON ^ 60 minutos y descenso periodo OFF y una mejora de la UPDRS III ^30 %	32 (15,1)	52 (24,0)	56 (25,9)	28 (13,2)	43 (19,8)	42 (19,4)	24 (8,8)	49 (18,1)
Valor-p		0,0216	0,0061		0,0671	0,0827		0,0017
ICG-C: pacientes que mejoraron bastante/mucho	42 (19,8)	72 (33,2)	78 (36,1)	46 (21,7)	62 (28,6)	64 (29,6)	26 (9,5)	66 (24,4)
Valor-p (f)		0,0017	0,0002		0,0962	0,0575		<0,0001
(a) Dosis diaria establecida, (b) Media (DE), (c) Análisis de la población (mITT): con intención de tratar (ITT) modificada; MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas, de las variaciones desde el inicio hasta el final que
incluye el tratamiento, la región y la visita como efectos fi				os y el valor inicial como covariable; (d) dosis
establecida de 100 mg/día; (e) Análisis de la población (mITT); los datos se presentan como el número (porcentaje) de pacientes de cada grupo que entran en la definición de persona que responde; (f) Prueba de la X²de razón de probabilidades de los grupos de tratamiento en comparación con el placebo mediante un modelo de regresión lógica con efectos fijos para el tratamiento y el país. EE: error estándar, DE: desviación estándar, MMC: método de mínimos cuadrados, Dif. de MC: diferencia de
mínimos cuadrados frente al placebo
Población mITT: estudio 016/018 - placebo (n=212), safinamida 50 mg/día (n=217) y 100 mg/día (n=216), y estudio SETTLE - placebo (n=270), safinamida 50-100 mg/día (n=273).

Población pediátrica

No se han evaluado los efectos farmacodinámicos de safinamida en niños ni adolescentes.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de safinamida es rápida tras una dosis oral individual y múltiple. Alcanza la T_máx en el intervalo de 1,8-2,8 h tras la dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta es elevada (95 %), lo que indica que safinamida se absorbe casi por completo tras la administración oral y que el metabolismo de primer paso es insignificante. La alta absorción permite clasificar a safinamida como una sustancia de gran permeabilidad.

Distribución

El volumen de distribución (V_ss) es de aproximadamente 165 l, es decir, 2,5 veces el volumen corporal, lo que indica una amplia distribución extravascular de safinamida. Se determinó que el aclaramiento total era de 4,6 l/h, lo que permite clasificar a safinamida como una sustancia de bajo aclaramiento.

La fijación a las proteínas plasmáticas de safinamida es del 88-90 %.

Biotransformación

En los humanos, safinamida se elimina casi exclusivamente a través del metabolismo (la eliminación urinaria de safinamida sin modificar fue <10 %), mediada principalmente por amidasas de alta capacidad, que todavía no se han caracterizado. Los experimentos in vitro indicaron que la inhibición de las amidasas en los hepatocitos humanos provocaba la inhibición completa de la formación de NW-1153. Las amidasas presentes en la sangre, el plasma, el suero, los jugos gástricos simulados y los jugos intestinales simulados, así como las carboxilesterasas humanas hCE-1 y hCE-2 no son responsables de la biotransformación de la safinamida en NW-1153. La amidasa de la FAAH pudo catalizar la formación de NW-1153 a bajos niveles. Por tanto, es muy probable que otras amidasas estén involucradas en la conversión a NW-1153. El metabolismo de la safinamida no depende de las enzimas basadas en el citocromo P450 (CYP).

La investigación de la estructura de metabolitos mostró tres vías metabólicas de safinamida. La ruta principal conlleva la oxidación hidrolítica de la porción amídica que deriva en el metabolito principal “ácido de safinamida” (NW-1153). Otra ruta conlleva la descomposición oxidativa del enlace de éter que forma la “safinamida O-desbencilada” (NW-1199). Por último, el “ácido N-desalquilado” (NW-1689) se forma por descomposición oxidativa del enlace de amina de la safinamida (secundario) o el metabolito principal de ácido de safinamida (NW-1153) (principal). El “ácido N-desalquilado” (NW-1689) se conjuga con el ácido glucurónico, lo que produce acil glucurónido. Ninguno de estos metabolitos está activos a nivel farmacológico.

Safinamida no parece producir ni inhibir de forma significativa las enzimas a concentraciones sistémicas con relevancia clínica. Los estudios in vitro de metabolismo han indicado que no existe producción ni inhibición significativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A3/5 en concentraciones relevantes (C_máx de safinamida libre 0,4 pM a 100 mg/día) en los hombres. Los estudios de interacción entre fármacos realizados con ketoconazol, levodopa y sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam) no detectaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de safinamida o levodopa, cafeína y midalozam.

Un estudio de balance de materia mostró que el área bajo la curva o AUC₀.₂4_h plasmática de ¹⁴C-safinamida sin modificar representó aproximadamente el 30 % del AUC_0-24h de radioactividad total, lo que indica un metabolismo rápido.

Transportadores

Estudios preliminares in vitro han mostrado que la safinamida no es un sustrato para los transportadores P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ni OAT2P1. El metabolito NW-1153 no es un sustrato para OCT2 ni OAT1, pero sí para OAT3. La interacción tiene el potencial de reducir el aclaramiento de NW-1153 y aumentar su exposición. Sin embargo, la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida original). Dado que se transforma en metabolitos secundarios y terciarios, no es probable que tenga relevancia clínica.

La safinamida inhibe la BCRP de forma transitoria en el intestino delgado (ver sección 4.5). En concentraciones de 50 pM, safinamida inhibió OATP1A2 y OATP2P1. Las concentraciones relevantes en plasma de safinamida son significativamente inferiores. Por tanto, es poco probable que se produzca una interacción de relevancia clínica derivada de la administración conjunta de sustratos de estos transportadores. NW-1153 no inhibe OCT2, MATE1 ni MATE2-K en concentraciones de hasta 5 pM.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de safinamida es lineal después de dosis únicas y repetidas. No se observó dependencia del tiempo.

Eliminación

Safinamida sufre una transformación metabólica prácticamente completa (<10 % de la dosis administrada se encontró sin modificar en la orina). La radioactividad relacionada con la sustancia se excretó en gran medida en la orina (76 %) y en menor medida en las heces (1,5 %) transcurridas 192 horas. La semivida de eliminación final de la radioactividad total fue de aproximadamente 80 horas.

La semivida de eliminación de safinamida es de 20-30 horas. El estado estacionario se alcanza en una semana.

Pacientes con insuficiencia hepática

La exposición a safinamida en pacientes con insuficiencia hepática aumentó ligeramente (30 % del AUC), mientras que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición se incrementó en un 80 % aproximadamente (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal moderada o grave no alteró la exposición a safinamida en comparación con los sujetos sanos (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se observó degeneración retiniana en roedores tras dosis repetidas de safinamida que resultó en una exposición general por debajo de la exposición prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima. No se observó degeneración retiniana en monos a pesar de una exposición general superior a la de roedores, ni en pacientes que recibieron la dosis máxima para humanos.

Los estudios a largo plazo con animales han mostrado convulsiones (de 1,6 a 12,8 veces la exposición clínica humana, basado en el AUC plasmático). Solo se observó hipertrofia hepática y cambios en la grasa del hígado de los roedores a exposiciones similares a las de los humanos. Se observó fosfolipidosis principalmente en los pulmones de roedores (a exposiciones similares a las de los humanos) y de monos (a una exposición 12 veces superior a la exposición en humanos).

Safinamida no presentó potencial genotóxico en sistemas in vivo ni en varios in vitro con el uso de células de mamíferos o bacterias.

Los resultados obtenidos de los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no mostraron evidencias de potencial oncogénico relacionado con safinamida con exposiciones sistémicas de hasta 2,3 a 4,0 veces, respectivamente, la exposición general prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima.

Los estudios de fertilidad en ratas hembra mostraron un número reducido de implantaciones y cuerpos lúteos con exposiciones que exceden el triple de la exposición humana prevista. Las ratas macho mostraron una morfología ligeramente anormal y reducciones en la velocidad de los espermatozoides con exposiciones que superaban en 1,4 veces la exposición humana prevista. No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho.

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y ratones, se produjeron malformaciones con exposiciones a safinamida 2 y 3 veces superiores a la exposición clínica, respectivamente. La combinación de safinamida con levodopa/carbidopa produjo efectos adicionales en los estudios de desarrollo embriofetales con mayor incidencia de anormalidades esqueléticas del feto que las producidas con cualquiera de estos tratamientos aislados.

En un estudio con ratas sobre el desarrollo pre y posnatal, se observaron mortalidad de las crías, ausencia de leche en el estómago y hepatotoxicidad neonatal a niveles de dosis similares a la exposición clínica prevista. Los efectos tóxicos para el hígado y los síntomas concomitantes como cráneo y piel de color naranja o amarillo en crías expuestas a safinamida durante la lactancia se originan principalmente por la exposición en el útero, mientras que la exposición directa a través de la leche de la madre tuvo un efecto poco significativo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona tipo A Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento

Hipromelosa Polietilenglicol 6000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Mica (E555)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

30 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/PVC/PVDC de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases .

6.6. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italia

Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de febrero de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xadago 100 mg, comprimidos recubiertos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene safinamida metansulfonato, equivalente a 100 mg de safinamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto (comprimido)

Comprimidos recubiertos de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 9 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “100” en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Xadago está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con Xadago debe iniciarse con 50 mg diarios. Esta dosis se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente.

Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual.

Personas de edad avanzada

No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Existe una experiencia limitada en la administración de safinamida en pacientes de más de 75 años.

Insuficiencia hepática

El uso de Xadago está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe detener el tratamiento con Xadago (ver la sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Xadago debe tomarse con agua.

Xadago puede tomarse con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Tratamiento simultáneo con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Tratamiento simultáneo con petidina (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección 4.2).

Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver las secciones 4.4 y 5.3).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia general

En general, Xadago puede utilizarse con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la menor dosis eficaz. Sin embargo, deben vigilarse los síntomas serotoninérgicos. En concreto, debe evitarse el uso simultáneo de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina. Si el tratamiento simultáneo es necesario, estos medicamentos deben utilizarse en dosis bajas (ver la sección 4.5). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con Xadago.

Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de Xadago y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Se debe iniciar con cautela el tratamiento con Xadago en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe detener el tratamiento con Xadago (ver la sección 4.2, 4.3 y 5.2).

Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con presencia o historial previo de trastorno retiniano

Xadago no debe administrarse a pacientes con un historial oftalmológico que pueda aumentar el riesgo potencial de efectos para la retina (por ejemplo, pacientes albinos, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario, retinitis pigmentaria, cualquier retinopatía activa o uveítis), ver las secciones 4.3 y 5.3.

Trastornos del control de impulsos (TCI)

Efectos secundarios dopaminérgicos

La safinamida como complemento de la levodopa puede potenciar los efectos secundarios de la levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó la safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro

Inhibidores de la MAO y petidina

Xadago no debe administrarse con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede producirse una inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver la sección 4.3).

Se han descrito reacciones adversas graves derivadas del uso simultáneo de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración simultánea de Xadago y petidina está contraindicada (ver la sección 4.3).

Se han descrito interacciones de medicamentos derivadas del uso simultáneo de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, la administración simultánea de Xadago con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina debe realizarse con precaución (ver la sección 4.4).

Dextrometorfano

Se han descrito interacciones de medicamentos derivadas del uso simultáneo de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración simultánea de Xadago con dextrometorfano. Si el tratamiento simultáneo es necesario, debe utilizarse con precaución (ver la sección 4.4).

Antidepresivos

Se debe evitar el uso simultáneo de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina (ver la sección 4.4). Esta precaución se basa en la rara aparición de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRS y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso simultáneo de estos medicamentos es necesario, debe realizarse con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con Xadago, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS.

Se han descrito reacciones adversas graves derivadas del uso simultáneo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver la sección 4.4). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias.

Los resultados de tres estudios que supusieron un reto, un estudio con tiramina intravenosa y dos estudios con tiramina oral a corto plazo, junto con los resultados del control de la tensión arterial posprandial en el domicilio de pacientes con EP, no detectaron ninguna elevación clínicamente importante de la tensión arterial. Tres estudios terapéuticos realizados en pacientes con EP sin restricción de tiramina tampoco detectaron ninguna evidencia de potenciación de tiramina. Por lo tanto, Xadago puede utilizarse con seguridad y sin ninguna restricción con respecto a la dieta con tiramina.

Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro

No se produjeron efectos en la depuración de safinamida en pacientes con enfermedad de Parkinson que recibieron safinamida como complemento a la levodopa crónica o los agonistas dopaminérgicos. El tratamiento de safinamida no modificó el perfil farmacocinético de la levodopa en combinación con otros medicamentos.

En un estudio de interacción farmacológica in vivo realizado con ketoconazol, no se indicó ningún efecto clínicamente significativo en los niveles de safinamida. Los estudios realizados en humanos de evaluación de interacción de la safinamida con sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no indicaron ningún efecto clínicamente significativo en el perfil farmacocinético de safinamida. Esto concuerda con los resultados de las pruebas in vitro, en las que no se observó inhibición ni producción significativa del CYP. Se demostró que las enzimas del CYP juegan un papel poco importante en la biotransformación de la safinamida (ver sección 5.2).

La safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N-desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió la depuración de safinamida en los MHH en un 90 %. En la actualidad no se conocen medicamentos comerciales que provoquen interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de la inhibición o la producción de enzimas de las amidasas.

El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes.

Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados simultáneamente con safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No se debe administrar Xadago a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo

No existen datos clínicos de exposición a safinamida en embarazadas. En estudios con animales se han detectado reacciones adversas de la exposición a safinamida durante el embarazo o la lactancia (ver la sección 5.3). Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten los embarazos durante el tratamiento con safinamida. No se debe administrar Xadago durante el embarazo.

Lactancia

Se prevé que safinamida se excrete en la leche, ya que se han detectado reacciones adversas en crías de rata expuestas al fármaco a través de la leche (ver la sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Xadago no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xadago sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes deben ser cautelosos a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que Xadago no les afecta negativamente.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil global de seguridad de Xadago se basa en el programa de desarrollo clínico aplicado a más de 3000 sujetos, de los que 500 se trataron durante más de 2 años.

Se sabe que con el uso simultáneo de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome maligno por neurolépticos (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina-cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso simultáneo de medicamentos simpatomiméticos.

Trastornos del control de impulsos: la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente pueden manifestarse en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que los efectos adversos estaban relacionados.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (^1/10), frecuentes (^1/100 a <1/10), poco frecuentes (^1/1.000 a <1/100), raras 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones			Infección urinaria	Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección vírica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)			Carcinoma basocelular	Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos	Eosinofilia, linfocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia	Caquexia, hiperpotasiemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Alucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño	Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio
Trastornos del sistema nervioso		Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson	Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo	Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación
Trastornos oculares		Catarata	Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina,	Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular,

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
			conjuntivitis, glaucoma	dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos cardíacos			Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática	Hipertensión, hipotensión, varices	Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Tos, disnea, rinorrea	Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo
Trastornos gastrointestinales		Náusea	Estreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas	Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta
Trastornos hepatobiliares				Hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema	Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica
Trastornos			Lumbago,	Espondiloartritis

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez	anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, osteoartritis, ganglión
Trastornos renales y urinarios			Nicturia, disuria	Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Disfunción eréctil	Adenoma de próstata, trastorno mamario, dolor mamario
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración			Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor	Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis
Exploraciones complementarias			Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal	Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, resultado de ergometría anormal, disminución del nivel de hematocritos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
			de procedimiento oftálmico
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Caída	Fractura en el pie	Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas
Circunstancias sociales				Apuestas

Descripción de determinadas reacciones adversas al medicamento

La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con safinamida junto con levodopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9. Sobredosis

En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/día durante un mes, se describieron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas.

El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de Xadago sería el relacionado con su perfil farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na⁺. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia.

Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: {no se ha asignado aún}, código ATC: {No se ha asignado aún}.

Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

Los modelos farmacocinéticos de población desarrollados a raíz de estudios de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de safinamida no dependen de la edad, el sexo, el peso, la función renal ni la exposición a levodopa. Esto indica que, en función de estas variables, no es necesario ajustar la dosis.

Los análisis conjuntos de los datos de reacciones adversas procedentes de estudios controlados por placebo de pacientes con enfermedad de Parkinson indican que la administración simultánea de safinamida con una amplia categoría de medicamentos utilizados comúnmente en esta población de pacientes (antihipertensores, hipocolesterolemiantes betabloqueantes, , antiinflamatorios no esteroides, medicamentos, inhibidores de bombas de protones, antidepresivos, etc.) no se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas. No se estratificaron los estudios para los tratamientos simultáneos. No se realizaron estudios de interacción aleatorizados de estos medicamentos.

Eficacia clínica

Estudios en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase media a avanzada

La eficacia de Xadago como tratamiento complementario en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase media a avanzada, con fluctuaciones motoras, que en la actualidad reciben L-dopa sola o en combinación con otros medicamentos para la EP, se evaluó en dos estudios doble ciego, controlados con placebo: el estudio SETTLE (estudio 27919; con dosis de 50-100 mg/día durante 24 semanas) y el estudio 016/018 (con dosis de 50 y 100 mg/día durante 2 años; estudio doble ciego, controlado con placebo).

La variable principal de eficacia se estableció en el cambio a partir del inicio hasta el final durante el periodo ON sin discinesia problemática.

Los parámetros de eficacia secundaria incluyeron el periodo OFF, UPDRS II y III (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson, parte II y III) y la impresión clínica global del cambio (ICG-C).

Estudio	016 (24 semanas)				316/018 2 años)		27919 (SETTLE) (24 semanas)
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida
	Placebo	50	100	Placebo	50	100	Placebo	50-100 (d)
Aleatorizados	222	223	224	222	223	224	275	274
Edad (años) (b)	59,4	60,1	60,1	59,4	60,1	60,1	62,1	61,7 (9,0)
	(9,5)	(9,7)	(9,2)	(9,5)	(9,7)	(9,2)	(9,0)
Duración EP (años)	8,4	7,9	8,2	8,4	7,9	8,2	9,0	8,9 (4,4)
(b)	(3,8)	(3,9)	(3,8)	(3,8)	(3,9)	(3,8)	(4,9)

Estudio	016 (24 semanas)				016/018 2 años)		27919 (SETTLE) (24 semanas)
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida
	Placebo	50	100	Placebo	50	100	Placebo	50-100 (d)
Periodo ON sin discinesia problemática (horas) (c)
Inicio (b)	9,3	9,4	9,6	9,3	9,4	9,6	9,1	9,3 (2,4)
	(2,2)	(2,2)	(2,5)	(2,2)	(2,2)	(2,5)	(2,5)
Cambio MMC (EE)	0,5	1,0	1,2	0,8	1,4	1,5	0,6	1,4 (0,1)
	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,2)	(0,1)
Dif. MC frente al		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
placebo
95 % IC		[0,1,	[0,3,		[0,1,	[0,2,		[0,6, 1,2]
		0,9]	1,0]		1,0]	1,1]
Valor-p		0,0054	0,0002		0,0110	0,0028		<0,0001
Periodo OFF (horas) (c)
Inicio (b)	5,3	5,2	5,2	5,3	5,2	5,2	5,4	5,3 (2,0)
	(2,1)	(2,0)	(2,2)	(2,1)	(2,2)	(2,1)	(2,0)
Cambio MMC (EE)	-0,8	-1,4	-1,5	-1,0	-1,5	-1,6	-0,5	-1,5
	(0,20)	(0,20)	(0,20)	(0,20)	(0,19)	(0,19)	(0,10)	(0,10)
Dif. MC frente al		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
placebo
95 % IC		[-0,9,	[-1,0,		[-0,8,	[-0,9,		[-1,3,
		-0,3]	-0,4]		-0,2]	-0,3]		-0,7]
Valor-p		0,0002	<0,0001		0,0028	0,0003		<0,0001
UPDRS III (c)
Inicio (b)	28,6	27,3	28,4	28,6	27,3	28,4	23,0	22,3
	(12,0)	(12,8)	(13,5)	(12,0)	(12,8)	(13,5)	(12,8)	(11,8)
Cambio MMC (EE)	-4,5	-6,1	-6,8	-4,4	-5,6	-6,5	-2,6	-3,5
	(0,83)	(0,82)	(0,82)	(0,85)	(0,84)	(0,84)	(0,34)	(0,34)
Dif. MC frente al		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
placebo
95 % IC		[-3,0,	[-3,7,		[-2,6,	[-3,5,		[-1,8,
		-0,2]	-0,9]		0,2]	-0,6]		0,0]
Valor-p		0,0207	0,0010		0,0939	0,0047		0,0514
UPDRS II (c)
Inicio (b)	12,2	11,8	12,1	12,2	11,8	12,1	10,4	10,0 (5,6)
	(5,9)	(5,7)	(5,9)	(5,9)	(5,7)	(5,9)	(6,3)
Cambio MMC (EE)	-1,2	-1,9	-2,3	-1,4	-2,0	-2,5	-0,8	-1,2 (0,2)
	(0,4)	(0,4)	(0,4)	(0,3)	(0,3)	(0,3)	(0,2)
Dif. MC frente al		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
placebo
95 % IC		[-1,3,	[-1,7,		[-1,3,	[-1,8,		[-0,9,
		-0,0]	-0,5]		0,0]	-0,4]		0,0]
Valor-p		0,0367	0,0007		0,0676	0,0010		0,0564
Análisis de las personas que responden al			tratamiento (post-hoc) (e) n(%)
Aumento periodo ON	93	119	121	100	125	117	116	152
-S60 minutos	(43,9)	(54,8)	(56,0)	(47,2)	(57,6)	(54,2)	(42,5)	(56,3)
Valor-p		0,0233	0,0122		0,0308	0,1481		0,0013
Aumento periodo ON	32	52	56	28	43	42	24 (8,8)	49 (18,1)
-S60 minutos y	(15,1)	(24,0)	(25,9)	(13,2)	(19,8)	(19,4)
descenso periodo OFF
y una mejora de la
UPDRS III ^30 %
Valor-p		0,0216	0,0061		0,0671	0,0827		0,0017
ICG-C: pacientes que	42	72	78	46	62	64	26 (9,5)	66 (24,4)

Estudio	016 (24 semanas)				316/018 2 años)		27919 (SETTLE) (24 semanas)
Dosis (mg/día) (a)	Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida		Placebo	Safinamida
	Placebo	50	100	Placebo	50	100	Placebo	50-100 (d)
mejoraron bastante/mucho	(19,8)	(33,2)	(36,1)	(21,7)	(28,6)	(29,6)
Valor-p (f)		0,0017	0,0002		0,0962	0,0575		<0,0001
(a) Dosis diaria establecida, (b) Media (DE), (c) Análisis de la población (mITT): con intención de tratar (ITT) modificada; MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas, de las variaciones desde el inicio hasta el final que incluye el tratamiento, la región y la visita como efectos fijos y el valor inicial como covariable; (d) dosis establecida de 100 mg/día; (e) Análisis de la población (mITT); los datos se presentan como el número (porcentaje) de pacientes de cada grupo que entran en la definición de persona que responde; (f) Prueba de la X² de razón de probabilidades de los grupos de tratamiento en comparación con el placebo mediante un modelo de regresión lógica con efectos fijos para el tratamiento y el país. EE: error estándar, DE: desviación estándar, MMC: método de mínimos cuadrados, Dif. de MC: diferencia de mínimos cuadrados frente al placebo Población mITT: estudio 016/018 - placebo (n=212), safinamida 50 mg/día (n=217) y 100 mg/día (n=216), y estudio SETTLE - placebo (n=270), safinamida 50-100 mg/día (n=273).

Población pediátrica

No se han evaluado los efectos farmacodinámicos de safinamida en niños ni adolescentes.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Distribución

El volumen de distribución (V_ss) es de aproximadamente 165 l, es decir, 2,5 veces el volumen corporal, lo que indica una amplia distribución extravascular de safinamida. Se determinó que la depuración total era de 4,6 l/h, lo que permite clasificar a safinamida como una sustancia de baja depuración.

La fijación a las proteínas plasmáticas de safinamida es del 88-90 %.

Biotransformación

En los humanos, safinamida se elimina casi exclusivamente a través del metabolismo (la eliminación urinaria de safinamida sin modificar fue <10 %), mediada principalmente por amidasas de alta capacidad, que todavía no se han descrito. Los experimentos in vitro indicaron que la inhibición de las amidasas en los hepatocitos humanos provocaba la inhibición completa de la formación de NW-1153. Las amidasas presentes en la sangre, el plasma, el suero, los jugos gástricos simulados y los jugos intestinales simulados, así como las carboxilesterasas humanas hCE-1 y hCE-2 no son responsables de la biotransformación de la safinamida en NW-1153. La amidasa de la FAAH pudo catalizar la formación de NW-1153 a bajos niveles. Por tanto, es muy probable que otras amidasas estén involucradas en la conversión a NW-1153. El metabolismo de la safinamida no depende de las enzimas basadas en el citocromo P450 (CYP).

La investigación de la estructura de metabolitos mostró tres vías metabólicas de safinamida. La ruta principal conlleva la oxidación hidrolítica de la porción amídica que deriva en el metabolito principal “ácido de safinamida” (NW-1153). Otra ruta conlleva la descomposición oxidativa del enlace de éter que forma la “safinamida O-desbencilada” (NW-1199). Por último, el “ácido A-desalquilado” (NW-1689) se forma por descomposición oxidativa del enlace de amina de la safinamida (secundario) o el metabolito principal de ácido de safinamida (NW-1153) (principal). El “ácido A-desalquilado” (NW-1689) se conjuga con el ácido glucurónico, lo que produce acil glucurónido. Ninguno de estos metabolitos está activos a nivel farmacológico.

Un estudio de balance de materia mostró que el área bajo la curva o ABC_0-24_h plasmática de ¹⁴C-safinamida sin modificar representó aproximadamente el 30 % del ABC_0-24h de radioactividad total, lo que indica un metabolismo rápido.

Transportadores

Estudios preliminares in vitro han demostrado que la safinamida no es un sustrato para los transportadores P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ni OAT2P1. El metabolito NW-1153 no es un sustrato para OCT2 ni OAT1, pero sí para OAT3. La interacción tiene el potencial de reducir la depuración de NW-1153 y aumentar su exposición. Sin embargo, la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida original). Dado que se transforma en metabolitos secundarios y terciarios, no es probable que tenga relevancia clínica.

La safinamida inhibe la BCRP de forma transitoria en el intestino delgado (ver sección 4.5). En concentraciones de 50 pM, safinamida inhibió OATP1A2 y OATP2P1. Las concentraciones relevantes en plasma de safinamida son significativamente inferiores. Por tanto, es poco probable que se produzca una interacción de relevancia clínica derivada de la administración simultánea de sustratos de estos transportadores. NW-1153 no inhibe OCT2, MATE1 ni MATE2-K en concentraciones de hasta 5 pM.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de safinamida es lineal después de dosis únicas y repetidas. No se observó dependencia del tiempo.

Eliminación

La semivida de eliminación de safinamida es de 20-30 horas. El estado estacionario se alcanza en una semana.

Pacientes con insuficiencia hepática

La exposición a safinamida en pacientes con insuficiencia hepática aumentó ligeramente (30 % del ABC), mientras que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición se incrementó en un 80 % aproximadamente (ver la sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal moderada o grave no alteró la exposición a safinamida en comparación con los sujetos sanos (ver la sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios a largo plazo con animales han mostrado convulsiones (de 1,6 a 12,8 veces la exposición clínica humana, basado en el ABC plasmático). Solo se observó hipertrofia hepática y cambios en la grasa del hígado de los roedores a exposiciones similares a las de los humanos. Se observó fosfolipidosis principalmente en los pulmones de roedores (a exposiciones similares a las de los humanos) y de monos (a una exposición 12 veces superior a la exposición en humanos).

Safinamida no presentó potencial genotóxico en sistemas in vivo ni en varios in vitro con el uso de células de mamíferos o bacterias.

Los resultados obtenidos de los estudios de carcinogenia en ratones y ratas no mostraron evidencias de potencial oncógeno relacionado con safinamida con exposiciones sistémicas de hasta 2,3 a 4,0 veces, respectivamente, la exposición general prevista en pacientes que recibieron la dosis terapéutica máxima.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Crospovidona tipo A Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento

Hipromelosa Polietilenglicol 6000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Mica (E555)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

30 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/PVC/PVDC de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solo algunos tamaños de envases estén comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italia

Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

e -mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de febrero de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico.

Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

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• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriorm