ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Votubia 2,5 mg comprimidos Votubia 5 mg comprimidos Votubia 10 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Votubia 2,5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 2,5 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 74 mg de lactosa.

Votubia 5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 5 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 149 mg de lactosa.

Votubia 10 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 10 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 297 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Votubia 2,5 mg comprimidos

Comprimidos alargados, blancos a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, con la inscripción «LCL» en una cara y «NVR» en la otra.

Votubia 5 mg comprimidos

Comprimidos alargados, blancos a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, con la marca «5» en una cara y «NVR» en la otra.

Votubia 10 mg comprimidos

Comprimidos alargados, blancos a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, con la marca «UHE» en una cara y «NVR» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Angiomiolipoma renal asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC)

Votubia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con angiomiolipoma renal asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que presentan riesgo de complicaciones (basado en factores como el tamaño del tumor o la presencia de aneurisma, o la presencia de tumores múltiples o bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata.

La evidencia está basada en el análisis del cambio en la suma del volumen del angiomiolipoma.

Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC)

Votubia esta indicado para el tratamiento de pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles a cirugía.

La evidencia está basada en el análisis del cambio de volumen de SEGA. No se ha demostrado un beneficio clínico adicional, como la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Votubia deberá iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con TSC y en la monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco.

Posología

Angiomiolipoma renal asociado con TSC

La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras haya beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

SEGA asociado con TSC

Para obtener el efecto terapéutico óptimo puede requerirse un cuidadoso ajuste de la dosis. Las dosis tolerables y efectivas varían entre pacientes. El tratamiento antiepiléptico concomitante puede afectar el metabolismo de everolimus y puede contribuir a esta variabilidad (ver sección 4.5).

La dosis es individualizada en función del Área de Superficie Corporal (ASC) utilizando la fórmula de Dubois, donde el peso (P) está en kilogramos y la altura (A) en centímetros:

ASC = (P^0,425 x A^0,725) x 0,007184

La dosis de inicio recomendada de Votubia para el tratamiento de pacientes con SEGA es de 4,5 mg/m². Se recomienda una dosis inicial más alta, 7 mg/m², en pacientes de 1 año a menos de 3 años de edad de acuerdo a las simulaciones farmacocinéticas (ver sección 5.2). Se pueden combinar las diferentes dosis de Votubia comprimidos para alcanzar la dosis deseada.

Las concentraciones valle de everolimus en sangre total se deben evaluar como mínimo 1 semana después del inicio del tratamiento para pacientes de <3 años de edad y aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento para pacientes de >3 años de edad. Las dosis se deben titular para alcanzar concentraciones valle de 5 a 15 ng/ml. Las dosis se pueden aumentar para alcanzar una concentración valle superior dentro del rango diana para obtener una eficacia óptima, en función de la tolerabilidad.

Las recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con SEGA concuerdan con las de la población adulta con SEGA, excepto para pacientes de 1 año a menos de 3 años de edad, y en aquellos con insuficiencia hepática (ver «Insuficiencia hepática» a continuación y la sección 5.2).

El volumen de SEGA se debe evaluar aproximadamente 3 meses después de iniciar el tratamiento con Votubia, con ajustes de dosis subsiguientes que tengan en cuenta los cambios en el volumen de SEGA, la correspondiente concentración valle, y la tolerabilidad.

Una vez se alcanza una dosis estable, se deben monitorizar las concentraciones valle cada 3 a 6 meses en pacientes que presenten cambios en su área de superficie corporal o cada 6 a 12 meses en pacientes con un área de superficie corporal estable, a lo largo de la duración del tratamiento.

El tratamiento debe continuar mientras haya beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

Ajuste de dosis debido a reacciones adversas

El manejo de las sospechas de reacciones adversas graves o intolerables puede requerir una reducción de la dosis y/o una interrupción temporal del tratamiento con Votubia. Para las reacciones adversas de Grado 1, normalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si se requiere una reducción de la dosis, la dosis recomendada es aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Para reducciones de dosis por debajo de la dosis más baja disponible, se debe considerar la administración de la dosis a días alternos.

La Tabla 1 resume las recomendaciones de ajuste de dosis para reacciones adversas específicas (ver también la sección 4.4).

Tabla 1 Recomendaciones de ajuste de dosis de Votubia

Reacción adversa	Gravedad1	Ajuste de dosis de Votubia
Neumonitis no	Grado 2	Considerar la interrupción del tratamiento hasta que mejoren
infecciosa		los síntomas a Grado < 1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Interrumpir el tratamiento si no se consigue una recuperación en 4 semanas.
	Grado 3	Interrumpir el tratamiento con Votubia hasta que los síntomas pasen a Grado <1. Considerar el reinicio del tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Si la toxicidad recurre a Grado 3, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Votubia.
Estomatitis	Grado 2	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia a la misma dosis. Si la estomatitis recurre a Grado 2, interrumpir la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
	Grado 3	Interrrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Votubia.

Monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco

Para los pacientes tratados para SEGA es necesaria la monitorización terapéutica de las concentraciones en sangre de everolimus, utilizando un ensayo validado. Las concentraciones valle deberán evaluarse aproximadamente 2 semanas después de la dosis inicial, después de cualquier cambio en la dosis o en la forma farmacéutica, después del inicio o de un cambio en la administración concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A4 (ver las secciones 4.4 y 4.5) o después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh) (ver «Insuficiencia hepática» más adelante y sección 5.2). Para pacientes de <3 años de edad, se deben controlar las concentraciones valle como mínimo 1 semana después del inicio del tratamiento o después de cualquier cambio en la dosis o en la forma farmacéutica (ver sección 5.2).

Para los pacientes tratados para angiomiolipoma renal asociado con TSC se puede considerar la opción de monitorización terapéutica de las concentraciones en sangre de everolimus, utilizando un ensayo validado, (ver sección 5.1) después del inicio o de un cambio en la administración concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A4 (ver las secciones 4.4 y 4.5) o después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh) (ver «Insuficiencia hepática» más adelante y sección 5.2).

Siempre que sea posible se debe utilizar el mismo ensayo y laboratorio para la monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco a lo largo del tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Pacientes con angiomiolipoma renal asociado con TSC:

•    Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): la dosis recomendada es de 7,5 mg diarios

•    Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): la dosis recomendada es de 5 mg diarios

•    Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): Votubia sólo está recomendado si el beneficio deseado supera el riesgo. En este caso, no se debe superar una dosis de 2,5 mg diarios (ver las secciones 4.4 y 5.2)

Se deben realizar ajustes de dosis si el estado hepático del paciente (Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.

Pacientes con SEGA asociado con TSC:

Pacientes de <18 años de edad:

No se recomienda el uso de Votubia en pacientes de <18 años de edad con SEGA e insuficiencia hepática.

Pacientes de >18 años de edad:

•    Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): 75% de la dosis inicial recomendada calculada en base al ASC (redondeada a la dosis más próxima)

•    Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): 25% de la dosis inicial recomendada calculada en base al ASC (redondeada a la dosis más próxima)

•    Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): no recomendada

Se deben evaluar las concentraciones valle de everolimus en sangre total aproximadamente 2 semanas después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Votubia en niños de 0 a 18 años con angiomiolipoma renal asociado con TSC en ausencia de SEGA. No se dispone de datos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia ni el perfil farmacocinético de Votubia en niños menores de 1 año con TSC que tienen SEGA. No se dispone de datos (ver las secciones 5.1 y 5.2).

Los resultados de un ensayo clínico no mostraron un impacto de Votubia sobre el crecimiento y el desarrollo en la pubertad.

Forma de administración

Votubia debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora cada día, sistemáticamente con comida o bien sin comida (ver sección 5.2). Los comprimidos de Votubia deben tragarse enteros, con un vaso de agua. Los comprimidos no deben masticarse ni triturarse. Para pacientes con TSC que tienen SEGA y que no pueden tragar los comprimidos, el(los) comprimido(s) pueden dispersarse completamente en un vaso con aproximadamente 30 ml de agua removiendo suavemente hasta que el(los) comprimido(s) está(n) completamente disgregados (aproximadamente 7 minutos), inmediatamente antes de beberlo. Después de haber tragado la dispersión, cualquier resto debe volver a dispersarse en el mismo volumen de agua y debe tragarse (ver sección 5.2).

Cambio de forma farmacéutica

Votubia está disponible en dos formas farmacéuticas: comprimidos y comprimidos dispersables. Votubia comprimidos y Votubia comprimidos dispersables no se deben utilizar de forma intercambiable. Las dos formas farmacéuticas no se tienen que combinar para conseguir la dosis deseada. Se tiene que utilizar una forma farmacéutica o bien la otra.

Al pasar de una forma farmacéutica a otra, la dosis se debe ajustar a la dosis en miligramos más próxima de la nueva forma farmacéutica y las concentraciones valle de everolimus se deberán evaluar aproximadamente 2 semanas más tarde para pacientes >3 años de edad y como mínimo 1 semana después para pacientes de <3 años de edad (ver «Monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco»).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de rapamicina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias o precauciones especiales de empleo

Neumonitis no infecciosa

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de rapamicina, incluido everolimus. Se ha descrito neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial) de forma muy frecuente en pacientes tratados con everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado (ver sección 4.8). Algunos casos fueron graves y, en raras ocasiones, con desenlace mortal. Debe considerarse un diagnóstico de neumonitis no infecciosa en pacientes que presentan signos y síntomas respiratorios inespecíficos como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, y en aquellos en que se han descartado causas infecciosas, neoplásicas y otras causas no médicas mediante las pruebas adecuadas. Se debe descartar la presencia de infecciones oportunistas como neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC) en el diagnóstico diferencial de neumonitis no infecciosa (ver «Infecciones» a continuación). Deberá advertirse a los pacientes que comuniquen de inmediato cualquier nuevo síntoma respiratorio o un empeoramiento del mismo.

Los pacientes que presenten cambios radiológicos indicativos de neumonitis no infecciosa y que tengan pocos o ningún síntoma pueden continuar el tratamiento con Votubia sin ajustar la dosis. Si los síntomas son moderados, se debe considerar la interrupción del tratamiento hasta la mejoría de los síntomas. Puede estar indicado el uso de corticosteroides. Puede reiniciarse el tratamiento con Votubia a una dosis diaria aproximadamente un 50% más baja que la dosis administrada previamente.

Para los casos con síntomas graves de neumonitis no infecciosa, deberá interrumpirse el tratamiento con Votubia y puede estar indicado el uso de corticosteroides hasta que desaparezcan los síntomas clínicos. Puede reiniciarse el tratamiento con Votubia a una dosis diaria aproximadamente un 50% más baja que la dosis administrada previamente dependiendo de las circunstancias clínicas individuales.

Para pacientes que requieren el uso de corticoesteroides para el tratamiento de neumonitis no infecciosa, se puede considerar la profilaxis para neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC).

Infecciones

Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas, fúngicas, víricas o por protozoos, incluyendo infecciones causadas por patógenos oportunistas (ver sección 4.8). En pacientes tratados con everolimus se han descrito infecciones localizadas y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas, tales como aspergilosis, candidiasis o neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC) e infecciones víricas incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido graves (p.ej. provocando sepsis, insuficiencia respiratoria o hepática) y ocasionalmente con desenlace mortal.

Los médicos y los pacientes deberán ser conscientes del aumento de riesgo de infección con Votubia. Las infecciones previas deberán tratarse adecuadamente y haberse curado completamente antes de iniciar el tratamiento con Votubia. Durante el tratamiento con Votubia, deberán estar alerta para detectar los signos y síntomas de infección; si se diagnostica una infección, establecer el tratamiento adecuado rápidamente y considerar la interrupción del tratamiento con Votubia.

Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, el tratamiento con Votubia deberá interrumpirse de inmediato y permanentemente y el paciente deberá recibir el tratamiento antifúngico adecuado.

Se han notificado casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC), algunos con desenlace mortal, en pacientes que recibieron everolimus. La NPJ/NPC se puede asociar con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. Se debe considerar el uso de profilaxis para NPJ/NPC cuando se requiera el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con everolimus (ver sección 4.3), que se manifiestan por síntomas que incluyen, aunque no exclusivamente, anafilaxis, disnea, sofocos, dolor en el pecho o angioedema (p.ej. hichazón en las vías respiratorias o la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Los pacientes que toman de forma concomitante un inhibidor de la ECA (p.ej. ramipril) pueden tener un mayor riesgo de sufrir angioedema (p.ej. hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) (ver sección 4.5).

Úlceras bucales

En pacientes tratados con Votubia se han observado úlceras en la boca, estomatitis y mucositis bucal (ver sección 4.8). En estos casos se recomiendan tratamientos tópicos, pero deberán evitarse enjuagues bucales que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo y derivados del tomillo, ya que pueden exacerbar la condición. No deberán utilizarse agentes antifúngicos a menos que se haya diagnosticado una infección fúngica (ver sección 4.5).

Hemorragia

Se han notificado casos graves de hemorragia, algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con everolimus en el ámbito oncológico. No se han notificado casos graves de hemorragia renal en el ámbito del TSC.

Se recomienda precaución en pacientes tratados con Votubia, especialmente durante el uso concomitante de principios activos que afectan la función plaquetaria o que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, así como en pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos. Los profesionales sanitarios y los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de hemorragia durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo para la hemorragia.

Insuficiencia renal

En pacientes tratados con Votubia se han observado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos con desenlace fatal (ver sección 4.8). La función renal de los pacientes debe controlarse, especialmente los pacientes que tienen factores de riesgo adicionales que pueden alterar más la función renal.

Pruebas de laboratorio y controles

Función renal

En pacientes tratados con Votubia se han notificado casos de elevaciones de creatinina sérica, normalmente leves, y proteinuria (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función renal, incluyendo la determinación de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteínas en orina o de creatinina sérica antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después.

Glucosa en sangre

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado hiperglucemia (ver sección 4.8). Se recomienda el control de la glucosa sérica en ayunas antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después. Se recomienda un control más frecuente cuando Votubia se administra de forma conjunta con otros medicamentos que pueden inducir hiperglucemia. Si es posible, deberá conseguirse un control glucémico óptimo del paciente antes de empezar el tratamiento con Votubia.

Lípidos en sangre

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado dislipemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). También se recomienda el control del colesterol y los triglicéridos en la sangre antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después, así como el manejo con el tratamiento médico adecuado.

Parámetros hematológicos

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado disminución de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas (ver sección 4.8). Se recomienda el control del hemograma completo antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después.

Interacciones

Deberá evitarse la administración conjunta con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o de la bomba de flujo de varios fármacos, la glicoproteina P (PgP). Si no puede evitarse la administración conjunta de un inhibidor o un inductor moderado de CYP3A4 y/o de PgP, pueden necesitarse ajustes de dosis de Votubia (ver sección 4.5).

El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 supone un fuerte aumento de las concentraciones plasmáticas de everolimus (ver sección 4.5). En la actualidad no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de Votubia y de inhibidores potentes.

Se debe tener precaución cuando se administre Votubia en combinación con sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral con un estrecho margen terapéutico, debido a la posibilidad de interacciones entre los fármacos. Si se administra Votubia con sustratos de CP3A4 administrados por vía oral con un estrecho margen terapéutico (p.ej. pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados de alcaloides del cornezuelo del centeno) se debe controlar al paciente por la aparición de reacciones adversas descritas en la información de producto del sustrato de CYP3A4 administrado por vía oral (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática

Votubia no está recomendado en los pacientes:

•    con angiomiolipoma renal asociado con TSC y con insuficiencia hepática grave concomitante (Child-Pugh C) a menos que el beneficio potencial supere el riesgo (ver las secciones 4.2 y 5.2).

•    >18 años de edad con SEGA y con insuficiencia hepática grave concomitante (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

•    <18 años de edad con SEGA y con insuficiencia hepática concomitante (Child-Pugh A, B y C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Vacunas

Durante el tratamiento con Votubia deberá evitarse el uso de vacunas vivas (ver sección 4.5). Para los pacientes pediátricos con SEGA que no requieran tratamiento inmediato, se aconseja completar la pauta recomendada de vacunación infantil con virus vivos antes de iniciar el tratamiento, según las guías locales de tratamiento.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

La alteración en la cicatrización de heridas es un efecto de clase de los derivados de rapamicina, incluyendo Votubia. Por lo tanto, deberá tenerse precaución con el uso de Votubia en el periodo peri-quirúrgico.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Everolimus es un sustrato de CYP3A4, y también es un sustrato y un inhibidor moderado de la PgP. Por lo tanto, la absorción y la consiguiente eliminación de everolimus puede verse influenciada por productos que afectan a CYP3A4 y/o a PgP. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo de CYP3A4 y un inhibidor mixto de CYP2D6.

En la Tabla 2 que se adjunta a continuación se detallan las interacciones conocidas y teóricas con inhibidores e inductores seleccionados de CYP3A4 y de PgP.

Inhibidores de CYP3A4 y de PgP que aumentan las concentraciones de everolimus Las sustancias que son inhibidores de CYP3A4 o de PgP pueden aumentar las concentraciones de everolimus en la sangre disminuyendo el metabolismo o el flujo de everolimus desde las células intestinales.

Inductores de CYP3A4 y de PgP que disminuyen las concentraciones de everolimus Las sustancias que son inductores de CYP3A4 o de PgP pueden disminuir las concentraciones de everolimus en la sangre aumentando el metabolismo o el flujo de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 2 Efectos de otros principios activos sobre everolimus

Principio activo por interacción	Interacción - Cambio en la AUC/ Cmax de Everolimus Proporción de media geométrica (intervalo observado)	Recomendaciones sobre la administración conjunta
Inhibidores potentes de CYP3A4/PgP
Ketoconazol	AUC Í15,3 veces (intervalo 11,2-22,5) Cmax Í4,1 veces (intervalo 2,6-7,0)	No se recomienda el tratamiento concomitante de Votubia y de inhibidores potentes.
Itraconazol, posaconazol, voriconazol	No estudiados. Se espera un aumento importante en la concentración de everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodona
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibidores moderados de CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC Í4,4 veces (intervalo 2,0-12,6) Cmax Í2,0 veces (intervalo 0,9-3,5)	Deberá tenerse precaución cuando no pueda evitarse la administración concomitante de inhibidores moderados de CYP3A4 o de PgP. Para pacientes con angiomiolipoma renal asociado con TSC: Si los pacientes necesitan la administración conjunta de un inhibidor moderado de CYP3A4 o de PgP, puede considerarse la reducción de dosis a 5 mg o 2,5 mg diarios. Sin embargo no hay datos clínicos con este ajuste de dosis. Debido a la variabilidad entre sujetos los ajustes de dosis recomendados pueden no ser óptimos en todos los individuos, por tanto se recomienda un estrecho control de las reacciones adversas. Si se interrumpe el tratamiento con un inhibidor moderado, se debe considerar un periodo de lavado de al menos 2 a 3 días (tiempo medio de eliminación para los inhibidores moderados más utilizados) antes de que la dosis de Votubia vuelva a la dosis utilizada
Imatinib	AUC í 3,7 veces Cmax í 2,2 veces
Verapamilo	AUC Í3,5 veces (intervalo 2,2-6,3) Cmax Í2,3 veces (intervalo 1,3-3,8)
Ciclosporina oral	AUC Í2,7 veces (intervalo 1,5-4,7) Cmax Í1,8 veces (intervalo 1,3-2,6)
Fluconazol	No estudiados. Se espera un aumento en la exposición.
Diltiazem

		tratamiento con un inductor, se debe considerar un periodo de lavado de al menos 3 a 5 días (tiempo razonable para la desaparición de la inducción enzimática) antes de que la dosis de Votubia vuelva a la dosis utilizada antes de iniciar la administración conjunta (ver también Monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco en la sección 4.2). Para pacientes con SEGA asociado con TSC: Los pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 pueden requerir un aumento de la dosis de Votubia para alcanzar la misma exposición que los pacientes que no toman inductores potentes. Debe ajustarse la dosis para conseguir concentraciones valle de 5 a 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 5 ng/ml, la dosis diaria puede aumentar 2,5 mg cada 2 semanas, comprobando el nivel valle y evaluando la tolerabilidad antes de aumentar la dosis. Si se interrumpe el tratamiento con el inductor potente, debe considerarse un periodo de lavado de al menos 3 a 5 días (tiempo razonable para la desaparición de la inducción enzimática) antes de que la dosis de Votubia vuelva a la dosis utilizada antes de iniciar la administración conjunta.Las concentraciones valle de everolimus deben evaluarse aproximadamente 2 semanas después de cualquier modificación de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4)
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	No estudiado. Se espera una disminución importante en la exposición.	No se deben utilizar los preparados que contienen Hierba de San Juan durante el tratamiento con everolimus

Agentes a los que everolimus puede alterar su concentración plasmática

En base a los resultados in vitro, las concentraciones sistémicas obtenidas después de dosis orales de 10 mg hacen poco probable la inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no puede descartarse la inhibición de CYP3A4 y de PgP en el intestino. Un estudio de interacción en individuos sanos demostró que la administración conjunta de una dosis oral de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A, con everolimus supuso un aumento del 25% en la C_max de midazolam y un aumento del 30% en la AUC(_0-inf) de midazolam. Es probable que el efecto sea debido a la inhibición del CYP3A4 intestinal por parte de everolimus. Por tanto, everolimus puede afectar la biodisponibilidad de los sustratos de CYP3A4 administrados conjuntamente por vía oral. Sin embargo, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los sustratos de CYP3A4 administrados sistémicamente (ver sección 4.4).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Los pacientes que toman de forma concomitante un inhibidor de la ECA (p.ej. ramipril) pueden tener un mayor riesgo de sufrir angioedema (ver sección 4.4).

Vacunas

La respuesta inmunológica a la vacunación puede verse afectada durante el tratamiento con Votubia y por lo tanto, la vacuna puede ser menos efectiva. Deberá evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con Votubia. Algunos ejemplos de vacunas vivas son: influenza intranasal, sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), fiebre amarilla, varicela y la vacuna antitifoidea TY21a.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo (p.ej. métodos de control de la natalidad hormonales sin estrógeno orales, inyectados, o implantes, anticonceptivos basados en progesterona, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia completa, métodos de barrera, dispositivos intrauterinos [DIU], y/o esterilización femenina/masculina) mientras reciben tratamiento con everolimus, y durante hasta 8 semanas después de finalizar el tratamiento.

No se debe prohibir a los pacientes varones si desean intentar tener hijos.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad reproductiva incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para las personas.

No se recomienda el uso de everolimus durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. Sin embargo, en ratas, everolimus y/o sus metabolitos se excretan rápidamente a la leche (ver sección 5.3). Por tanto, las mujeres que toman everolimus no deberán dar lactancia materna.

Fertilidad

Se desconoce el potencial de everolimus para causar infertilidad en pacientes hombres y mujeres, sin embargo en pacientes mujeres se ha observado amenorrea secundaria y un desequilibrio asociado de hormona luteinizante (LH)/hormona estimulante del folículo (FSH) (ver también sección 5.3 para las observaciones preclínicas sobre los sistemas reproductivos masculino y femenino). En base a resultados preclínicos, la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con everolimus (ver sección 5.3)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debe advertirse a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas si experimentan fatiga durante el tratamiento con Votubia.

Resumen del perfil de seguridad

Dos ensayos fase III pivotales, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, y un ensayo fase II contribuyeron al perfil de seguridad de Votubia.

•    EXIST-2 (CRAD001M2302): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado, de everolimus (n=79) frente a placebo (n=39) en pacientes con TSC más angiomiolipoma renal (n=113) o bien con linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica más angiomiolipoma renal (n=5). La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de

48.1    semanas (intervalo 2 a 115) para pacientes que recibían Votubia y 45,0 semanas (intervalo 9 a 115) para los que recibían placebo. No se observó diferencia entre los dos brazos respecto a la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a RAMs (2,5% con everolimus frente a 2,6% con placebo). La exposición acumulada a Votubia (112 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) hasta una mediana de duración de exposición de

204.1    semanas (intervalo 2 a 278) se asoció con una tasa de interrupción del tratamiento debida a RAMs de 7,1% (n=8/112).

•    EXIST-1 (CRAD001M2301): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado de everolimus (n=78) frente a placebo (n=39) en pacientes con TSC que presentan SEGA, independientemente de la edad. La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de 52,2 semanas (intervalo 24 a 89) para pacientes que recibían Votubia y de

46,6 semanas (intervalo 14 a 88) para los que recibían placebo. Ningún paciente interrumpió el fármaco en estudio debido a RAMs durante la fase del estudio de tratamiento ciego. La exposición acumulada a Votubia (111 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) hasta una mediana de duración de exposición de 204,9 semanas (intervalo 8,1 a 253,7) se asoció con una tasa de interrupción del tratamiento debida a RAMs de 7,2% (n=8/111).

•    CRAD001C2485: Este fue un ensayo fase II, de un único brazo, abierto, prospectivo de everolimus en pacientes con SEGA (n=28). La mediana de duración de la exposición fue de 67,8 meses (intervalo 4,7 a 83,2). Ningún paciente interrumpió el tratamiento del estudio debido a RAMs.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >1/10 y que el investigador sospecha que están relacionadas con el tratamiento) a partir de los datos de seguridad agrupados son (en orden decreciente): estomatitis, infecciones del tracto respiratorio superior, amenorrea, hipercolesterolemia, nasofaringitis, acné, menstruación irregular, sinusitis, otitis media y neumonía.

Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (incidencia >1%) fueron estomatitis, amenorrea, neumonía, neutropenia, pirexia, gastroenteritis vírica y celulitis. Los grados corresponden a la Versión 3.0 de CTCAE.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 muestra la incidencia de las reacciones adversas basada en datos agrupados de pacientes que recibieron everolimus en tres estudios de TSC (incluyendo la fase de extensión doble ciego y abierta, en caso aplicable). Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con casos graves de reactivación de hepatitis B, incluyendo casos con desenlace fatal. La reactivación de infección es una reacción esperada durante periodos de inmunosupresión.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas postautorización, se ha asociado everolimus con acontecimientos de insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace fatal), proteinuria y aumento de la creatinina sérica. Se recomienda controlar la función renal (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con acontecimientos hemorrágicos. En raras ocasiones, se observaron desenlaces mortales en el ámbito oncológico (ver sección 4.4). No se notificaron casos graves de hemorragia renal en el ámbito del TSC.

En los ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post autorización, everolimus se ha asociado con casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC), algunos con desenlace mortal (ver sección 4.4).

Se observaron otras reacciones adversas relevantes en los ensayos clínicos en oncología y en notificaciones espontáneas post-autorización, que fueron insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, alteración en la cicatrización de heridas e hiperglucemia.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post-autorización, se ha notificado angioedema con y sin uso concomitante de inhibidores de la ECA (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En el estudio de fase II, 22 de los 28 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años y en el estudio pivotal de fase III, 101 de los 117 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años.

En ambos estudios la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas observadas en niños y adolescentes han sido generalmente consistentes con las observadas en adultos, con la excepción de las infecciones, que se notificaron con mayor frecuencia, especialmente en niños menores de 3 años.

Pacientes de edad avanzada

En la agrupación de datos de seguridad oncológicos, el 37% de los pacientes tratados con everolimus tenían >65 años. El número de pacientes oncológicos con una reacción adversa que supuso interrupción del tratamiento con everolimus fue superior en pacientes con edad >65 años (20% frente a 13%). Las reacciones adversas más frecuentes que supusieron una interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), fatiga, disnea y estomatitis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia con sobredosis notificada en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable en la población adulta.

Es esencial evaluar los niveles de everolimus en la sangre en casos de sospecha de sobredosis. En todos los casos de sobredosis deberán iniciarse medidas de soporte generales. Everolimus no se considera dializable a ningún grado relevante (menos del 10% se eliminó en 6 horas de hemodiálisis).

Población pediátrica

Un número limitado de pacientes pediátricos han sido expuestos a dosis superiores a 10 mg/m²/día.

No se han notificado signos de toxicidad aguda en estos casos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa, código ATC: L01XE10

Mecanismo de acción

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos). mTOR es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad se sabe que está desregulada en diferentes cánceres humanos. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR 1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señales mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas reduciendo la actividad de la proteina quinasa ribosomal S6 (S6K1) y la proteína de unión 4E del factor de elongación eucariótico (4EBP-1) que regula las proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucolisis. Everolimus puede reducir los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En pacientes con TSC, el tratamiento con everolimus aumenta los niveles de VEGF-A y disminuye los niveles de VEGF-D. Everolimus es un inhibidor potente del crecimiento y proliferación de las células del tumor, las células endoteliales, los fibroblastos y las células del músculo liso asociadas con vasos sanguíneos y ha mostrado que reduce la glicolisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Los supresores de los oncogenes complejos de esclerosis tuberosa 1 & 2 son dos reguladores primarios de la señalización de mTORC1. La pérdida de TSC1 o de TSC2 da lugar a niveles elevados de rheb-GTP, una GTPasa de la familia ras, que interacciona con el complejo mTORC1 para causar su activación. La activación de mTORC1 da lugar a una cascada de señalización de quinasa, incluyendo la activación de las quinasas S6. En el síndrome del complejo de esclerosis tuberosa, las mutaciones inactivantes de los genes TSC1 o TSC2 causaron la formación de hamartomas por todo el cuerpo. Las mutaciones de TSC1 suponen un 20-25% de todas las mutaciones identificadas, y las mutaciones de TSC2 suponen el resto.

En un modelo neuronal de TSC en ratones en los que se realizó una ablación de TSC1 en la mayoría de las neuronas durante el desarrollo cortical, everolimus mejoró la mediana de supervivencia de 33 días a más de 100 días, y mejoró significativamente el comportamiento, fenotipo y el aumento de peso. Se observó penetración en el cerebro, con acumulación a lo largo del tiempo con el tratamiento repetitivo, y reducción efectiva de los niveles de fosfo-S6, un marcador de la vía de señalización por debajo de mTORC1. El tratamiento mejoró las anormalidades del neurofilamento, la mielinización y el aumento de tamaño de las células, aunque persistieron las características neuronales displásicas, y sólo se observaron cambios modestos en la densidad y la longitud de la columna dendrítica. Sorprendentemente, los ratones tratados con everolimus durante sólo 23 días (días post-nacimiento 7-30) mostraron una mejoría persistente en el fenotipo, con una mediana de supervivencia de 78 días. En resumen, everolimus es un tratamiento altamente efectivo para este modelo neuronal de TSC, con un beneficio aparentemente atribuible a los efectos sobre las señales de mTORC1 y Akt y, consecuentemente, el tamaño celular y la mielinización. Aunque es adecuada la precaución, los resultados sugieren la posibilidad que everolimus puede suponer un beneficio en el tratamiento de la enfermedad del cerebro TSC, incluyendo los espasmos infantiles.

Eficacia clínica y seguridad

Angiomiolipoma renal asociado con TSC

Se llevó a cabo el ensayo EXIST-2 (estudio CRAD001M2302), un ensayo aleatorizado, controlado, de fase III, para evaluar la eficacia y seguridad de Votubia en pacientes con TSC más angiomiolipoma renal. Un requisito para la inclusión fue la presencia de al menos un angiomiolipoma de >3 cm en el diámetro más largo utilizando TC/RM (basado en una evaluación radiológica local).

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta del angiomiolipoma basado en una revisión radiológica central independiente. El análisis se estratificó por uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento de la aleatorización (si/no).

Las variables secundarias clave incluyeron tiempo hasta la progresión del angiomiolipoma y tasa de respuesta de la lesión cutánea.

Se aleatorizaron un total de 118 pacientes, 79 a Votubia 10 mg diarios y 39 a placebo. La mediana de edad fue de 31 años (intervalo: 18 a 61 años; 46,6% tenían <30 años en el momento de la inclusión), el 33,9% eran hombres, y el 89,0% eran Caucásicos. De los pacientes aleatorizados, el 83,1% presentaban angiomiolipomas de >4 cm (28,8% >8 cm), el 78,0% presentaban angiomiolipomas bilaterales, y 39,0% habían recibido una embolización/nefrectomía renal previa; el 96,6% tenían lesiones cutáneas en el momento inicial y el 44,1% presentaban lesiones diana tipo SEGA (al menos un SEGA de >1 cm en el diámetro más largo).

Los resultados mostraron que se alcanzó el objetivo primario relacionado con la mejor respuesta global del angiomiolipoma con la mejor tasa de respuesta global de 41,8% (IC 95%: 30,8, 53,4) para el brazo de Votubia comparado con 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para el brazo de placebo (p<0,0001)

(Tabla 4).

Sobre el reconocimiento de que el tratamiento con everolimus fue superior al tratamiento con placebo, los pacientes tratados inicialmente con placebo se les permitió cambiar a everolimus en el momento de la progresión del angiomiolipoma. Para el análisis final (4 años después del último paciente randomizado), la mediana de duración de la exposición a everolimus fue de 204,1 semanas (rango 2 a 278). La mejor tasa de respuesta global del angiomiolipoma había aumentado a 58,0% (IC del 95%: 48,3, 67,3), con una tasa de enfermedad estable de 30,4% (Tabla 4).

Entre los pacientes tratados con everolimus durante el estudio, no se notificaron ningún caso de angiomiolipoma relacionado con nefrectomía y solo un caso de embolización renal.

Según una revisión radiológica central independiente Las respuestas del angiomiolipoma se confirmaron con un escáner repetido. La respuesta se definió como: >50% de reducción en la suma del volumen del angiomiolipoma respecto al valor basal, más la ausencia de un nuevo angiomiolipoma de >1,0 cm en el diámetro más largo, más ningún aumento en el volumen renal de >20% respecto al nadir, más la ausencia de sangrado relacionado con angiomiolipoma de grado >2.

Análisis primario duante el periodo de doble ciego.

Análisis final que incluye los pacientes cruzados del brazo de placebo; la mediana de duración de la exposición a everolimus fue de 204,1 semanas.

En un análisis exploratorio de pacientes con TSC con angiomiolipoma que tuvieran también SEGA, la tasa de respuesta de SEGA (proporción de pacientes con una reducción del >50% en el volumen de la lesión sin progresión respecto al valor inicial) fue del 10,3% en el brazo de everolimus en el análisis primario (frente a ninguna respuesta de los 13 pacientes aleatorizados con placebo con lesiones SEGA al inicio) y aumentó al 48,0%, en el análisis final.

Un análisis post-hoc de subgrupos del EXIST-2 (ensayo CRAD001M2302) llevada a cabo en el momento del análisis primario demostró que la tasa de respuesta del angiomiolipoma se reduce por debajo del límite de 5 ng/ml (Tabla 5).

Tabla 5 EXIST-2 - Tasas de respuesta del angiomiolipoma por categoría de C_min por promedio de tiempo, en el análisis primario

Categoría de Cmin por promedio de tiempo	Número de pacientes	Tasa de respuesta	Intervalo de confianza 95%
<5 ng/ml	20	0,300	0,099, 0,501
>5 ng/ml	42	0,524	0,373, 0,675
Diferencia1		-0,224	-0,475, 0,027
1 Diferencia es “<5 ng/ml” menos “>5 ng/ml”

SEGA asociado con TSC

Ensayo de fase III en pacientes con SEGA

Se llevó a cabo el ensayo EXIST-1 (ensayo CRAD001M2301), un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase III de Votubia frente a placebo, en pacientes con SEGA independientemente de su edad. Se aleatorizaron los pacientes en una relación 2:1 para recibir Votubia o bien el correspondiente placebo. Un requisito para la inclusión fue la presencia de al menos una lesión SEGA de >1,0 cm en el diámetro más largo utilizando RM (basado en una evaluación radiológica local). Además, para la inclusión se requirió evidencia radiológica seriada de crecimiento de SEGA, presencia de una nueva lesión de SEGA >1 cm en el diámetro más largo, o aparición o empeoramiento de hidrocefalia.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta de SEGA basado en una revisión radiológica central independiente. El análisis se estratificó por uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento de la aleatorización (sí/no).

Las variables secundarias claves en orden jerárquico de evaluación incluyeron el cambio absoluto en la frecuencia de los eventos convulsivos totales por EEG cada 24 horas desde el nivel basal a la semana 24, el tiempo hasta la progresión de SEGA y la tasa de respuesta de la lesión cutánea.

Se aleatorizaron un total de 117 pacientes, 78 a Votubia y 39 a placebo. Los dos brazos de tratamiento estaban en general bien equilibrados respecto a las características demográficas y las características basales de la enfermedad y el tratamiento previo anti-SEGA. En la población total, el 57,3% de los pacientes era de sexo masculino y el 93,2% eran caucásicos. La mediana de edad para el total de la población era de 9,5 años (intervalo de edad para el brazo con Votubia: 1,0 a 23,9; intervalo de edad para el brazo con placebo: 0,8 a 26,6), el 69,2% de los pacientes tenían edades de 3 a <18 años y el 17,1% tenían <3 años en el momento del reclutamiento.

De los pacientes aleatorizados, el 79,5% presentaban SEGAs bilaterales, el 42,7% presentaban >2 lesiones diana de SEGA, el 25,6% presentaban crecimiento inferior, el 9,4% presentaban evidencia de invasión parenquimatosa profunda, el 6,8% presentaban evidencia radiográfica de hidrocefalia y el 6,8% habían tenido una cirugía previa relacionada con SEGA. El 94,0% presentaban lesiones cutáneas en el momento inicial y el 37,6 % presentaban lesiones de angiomiolipoma renal diana (al menos un angiomiolipoma de >1 cm en el diámetro más largo).

La mediana de duración del tratamiento en el ensayo ciego fue de 9,6 meses (intervalo: 5,5 a 18,1) para pacientes que recibieron Votubia y 8,3 meses (intervalo: 3,2 a 18,3) para los que recibieron placebo.

Los resultados mostraron que Votubia fue superior a placebo para la variable principal de mejor respuesta global de SEGA (p<0,0001). Las tasas de respuesta fueron 34,6% (IC 95%: 24,2, 46,2) para el brazo de Votubia comparado con 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para el brazo de placebo (Tabla 6) Además, los 8 pacientes en el brazo de Votubia que presentaban evidencia radiográfica de hidrocefalia a nivel basal presentaron un descenso en el volumen ventricular.

A los pacientes inicialmente tratados con placebo se les permitió pasar a everolimus en el momento de progresión de SEGA y tras el reconocimiento que el tratamiento con everolimus era superior al tratamiento con placebo. A todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de everolimus se les realizó un seguimiento hasta la interrupción del tratamiento o hasta completar el estudio. En el momento del análisis final, la mediana de duración de la exposición entre todos estos pacientes fue de

204,9 semanas (intervalo: 8,1 a 253,7). La mejor tasa de respuesta global de SEGA había aumentado a un 57,7% (IC95%: 47,9, 67,0) en el análisis final.

Ningún paciente necesitó intervención quirúrgica para SEGA durante el curso completo del estudio. Tabla 6 EXIST-1 - Respuesta de SEGA

¹    según revision radiológica independiente central

²    se confirmaron las respuestas de SEGA con un escáner repetido. Se definió la respuesta como: >50% de reducción en la suma del volumen de SEGA comparado al basal, más ausencia de empeoramiento inequívoco de las lesiones no diana de SEGA, más la ausencia de nuevo SEGA de >1 cm en el diámetro más largo, más ausencia de empeoramiento o aparición de hidrocefalia

³    Análisis primario para el periodo de doble ciego

⁴    Análisis final que incluye pacientes que pasaron del grupo de placebo al de everolimus; la mediana de duración de la exposición a everolimus fue de 204,9 semanas

Se observaron efectos del tratamiento consistentes entre todos los subgrupos evaluados (es decir, uso de AEIE frente al no uso de AEIE, sexo y edad) en el análisis primario.

Durante el periodo de doble ciego, la disminución del volumen de SEGA fue evidente dentro de las 12 semanas iniciales del tratamiento con Votubia: el 29,7% de los pacientes (22/74) presentaron una reducción de >50% en el volumen y el 73,0% de los pacientes (54/74) presentaron una reducción >30% en el volumen. La reducción sostenida fue evidente en la semana 24, el 41,9% de los pacientes (31/74) presentaron una reducción de >50% y el 78,4% de los pacientes (58/74) presentaron una reducción >30% en el volumen de SEGA.

En la población tratada con everolimus (N=111) en el estudio, incluyendo pacientes que pasaron del grupo de placebo al de everolimus, la respuesta del tumor, que empezó ya después de 12 semanas con everolimus, se mantuvo posteriormente en el tiempo. La proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 50% de reducción del volumen de SEGA fue de 45,9% (45/98) y 62,1% (41/66) en las semanas 96 y 192 después del inicio del tratamiento con everolimus. De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 30% de reducción en el volumen de SEGA fue de 71,4% (70/98) y del 77,3% (51/66) en las semanas 96 y 192 después del inicio del tratamiento con everolimus.

El análisis de la primera variable secundaria clave, el cambio en la frecuencia de las convulsiones, no fue concluyente; por lo tanto, a pesar que se observaron resultados positivos para las dos variables secundarias siguientes (tiempo hasta la progresión de SEGA y tasa de respuesta de lesión cutánea), no pueden ser declaradas formalmente como estadísticamente significativas.

En ninguno de los dos brazos de tratamiento no se ha alcanzado la mediana de tiempo hasta la progresión de SEGA basado en revisión radiológica central. Se observó progresión únicamente en el brazo de placebo (15,4%; p=0,0002). Las tasas estimadas libre de progresión a los 6 meses fueron 100% para el brazo de Votubia y 85,7% para el brazo de placebo. El seguimiento a largo plazo de los pacientes aleatorizados a everolimus y los pacientes aleatorizados a placebo que pasaron al tratamiento con everolimus demostró respuestas duraderas.

En el momento del análisis primario, Votubia demostró mejoría clínicamente significativa en la respuesta de la lesión cutánea (p=0,0004) con unas tasas de respuesta del 41,7% (IC 95%: 30,2, 53,9) para el brazo de Votubia y 10,5% (IC 95%: 2,9, 24,8) para el brazo placebo. En el análisis final, la tasa de respuesta de la lesión cutánea aumentó a 58,1% (IC95%: 48,1, 67,7).

Estudio de fase II en pacientes con SEGA

Se llevó a cabo un estudio prospectivo, abierto, de un único brazo, de fase II (Estudio CRAD001C2485), para evaluar la seguridad y eficacia de Votubia en pacientes con SEGA. Se requirió evidencia radiológica seriada del crecimiento del SEGA para participar en el ensayo.

La variable principal de eficacia fue el cambio en el volumen de SEGA durante la fase central de tratamiento de 6 meses, evaluado por una revisión radiológica central independiente. Después de la fase central de tratamiento, los pacientes se podían incluir en una fase de extensión en que el volumen de SEGA se evaluaba cada 6 meses.

En total, 28 pacientes recibieron tratamiento con Votubia; la mediana de edad fue de 11 años (intervalo 3 a 34), 61% hombres, 86% Caucásicos. Trece pacientes (46%) presentaron un SEGA secundario más pequeño, incluyendo 12 en el ventrículo contralateral.

El volumen de SEGA primario se redujo en el mes 6 comparado con el valor basal (p<0,001 [ver Tabla 7]). Ningún paciente desarrolló nuevas lesiones, empeoramiento de la hidrocefalia o aumento en la presión intracraneal, y ninguno requirió resección quirúrgica u otro tratamiento para SEGA.

Tabla 7 Cambio en el volumen de SEGA primario a lo largo del tiempo

Volumen de	Revisión central independiente
SEGA (cm3)	Basal	Mes 6	Mes 12	Mes 24	Mes 36	Mes 48	Mes 60
	n=28	n=27	n=26	n=24	n=23	n=24	n=23
Volumen del tumor primario
Media	2,45	1,33	1,26	1,19	1,26	1,16	1,24
(desviación estandar)	(2,813)	(1,497)	(1,526)	(1,042)	(1,298)	(0,961)	(0,959)
Mediana	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Rango	0,49 -	0,31 -	0,29 -	0,20 -	0,22 6,52	0,18 -	0,21 -
	14,23	7,98	8,18	4,63		4,19	4,39
Reducción respecto al basal
Media		1,19	1,07	1,25	1,41	1,43	1,44
(desviación estándar)		(1,433)	(1,276)	(1,994)	(1,814)	(2,267)	(2,230)
Mediana		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Rango		0,06 -	0,02 -	-0,55 -	0,15 -	0,00 -	0,74 -
		6,25	6,05	9,60	7,71	10,96	9,84
Porcentaje de reducción respecto al basal, n (%)
>50%		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
>30%		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%		27 (100,0)	26	23 (95,8)	23	23	21
			(100,0)		(100,0)	(95,8)	(91,3)
Sin cambio		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Incremento		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

La robustez y consistencia del análisis primario fueron apoyadas por:

-    el cambio en el volumen del SEGA primario según la valoración del investigador local (p<0,001), con 75,0% y 39,3% de pacientes experimentando reducciones de >30% y >50%, respectivamente

-    el cambio en el volumen total de SEGA según la revisión central independiente (p<0,001) o la valoración del investigador local (p<0,001).

Un paciente alcanzó el criterio predeterminado para el éxito del tratamiento (>75% de reducción en el volumen de SEGA) y salió temporalmente del tratamiento del ensayo; sin embargo, en la nueva evaluación a los 4,5 meses se hizo evidente un nuevo crecimiento de SEGA y se reinició el tratamiento.

El seguimiento a largo plazo hasta una mediana de duración de 67,8 meses (intervalo: 4,7 a 83,2) demostró una eficacia mantenida.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Votubia en todos los grupos de la población pediátrica en angiomiolipoma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En pacientes con tumores sólidos avanzados se alcanzan las concentraciones máximas de everolimus (C_max) en una mediana de tiempo de 1 hora después de la administración diaria de 5 y 10 mg de everolimus en condiciones de ayuno o con una comida ligera libre de grasas. La C_max es proporcional a la dosis entre 5 y 10 mg. Everolimus es un sustrato y un inhibidor moderado de PgP.

Efecto de la comida

En individuos sanos, las comidas con un alto contenido en grasa redujeron la exposición sistémica a Votubia 10 mg comprimidos (medido como AUC) en un 22% y la concentración máxima en sangre C_max en un 54%. Las comidas ligeras en grasa redujeron el AUC en un 32% y la C_max en un 42%.

En individuos sanos que recibieron una dosis de 9 mg (3x3 mg) de Votubia comprimidos dispersables en suspensión, la ingesta de comida con un alto contenido en grasa redujo el AUC en un 11,7% y la concentración máxima en sangre C_max en un 59,8%. En el caso de comidas ligeras en grasa, la reducción fue del 29,5% para el AUC y del 50,2% para la C_max.

Sin embargo, la comida no tuvo un efecto evidente sobre el perfil concentración-tiempo de la fase posterior a la absorción en las 24 horas post administración en cualquiera de las formas farmacéuticas.

Biodisponibilidad/bioquivalencia relativa

En un estudio de biodisponibilidad relativa, el AUC0-inf de 5 x 1 mg comprimidos de everolimus administrado como suspensión en agua era equivalente a 5 x 1 mg comprimidos de everolimus administrados como comprimidos intactos y la Cmax de 5 x 1 mg de comprimidos de everolimus en suspensión fue el 72% de 5 x 1 mg de comprimidos de everolimus intactos.

En un estudio de bioquivalencia, el AUC0-inf de los comprimidos dispersables de 5 mg administrado como suspensión en agua era equivalente a 5 x 1 mg comprimidos de everolimus intactos, y Cmax de los comprimidos dispersable de 5 mg en suspensión era el 64% de 5 x 1 mg comprimidos de everolimus intactos.

Distribución

La relación sangre-plasma de everolimus, que es dependiente de la concentración en el intervalo de 5 a 5.000 ng/ml es de 17% a 73%. En pacientes con cáncer tratados con 10 mg/día de Votubia, aproximadamente el 20% de la concentración de everolimus en sangre total está retenida en el plasma. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% tanto en individuos sanos como en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En pacientes con tumores sólidos avanzados, el volumen de distribución aparente (V_d) fue de 191 l para el compartimento central y de 517 l para el compartimento periférico.

Los estudios preclínicos indican:

•    Una rápida captación de everolimus en el cerebro seguida por un flujo lento.

•    Los metabolitos radioactivos de everolimus[3H] no cruzan de forma significativa la barrera hematoencefálica.

•    Una penetración de everolimus en el cerebro dependiente de la dosis, que es consistente con la hipótesis de saturación de la bomba de flujo presente en las células endoteliales capilares del cerebro.

•    La administración concomitante del inhibidor de PgP, ciclosporina, aumenta la exposición de everolimus en el córtex cerebral, que es consistente con la inhibición de PgP en la barrera hematoencefálica.

No existen datos clínicos sobre la distribución de everolimus en el cerebro humano. Estudios preclínicos en ratas demuestran la distribución en el cerebro después de la administración por ambas vías, intravenosa y oral.

Biotransformación

Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y de PgP. Después de la administración oral, everolimus es el principal componente circulante en la sangre humana. Se han detectado en el plasma humano seis metabolitos principales de everolimus, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos de anillo abierto hidrolíticos, y un conjugado fosfatidilcolina de everolimus. También se identificaron estos metabolitos en especies animales utilizadas en los estudios de toxicidad, y mostraron aproximadamente 100 veces menos actividad que el propio everolimus. Por tanto, everolimus se considera que es la que contribuye de forma mayoritaria a la actividad farmacológica general.

Eliminación

La media del valor CL/F de everolimus después de la administración de 10 mg diarios en pacientes con tumores sólidos avanzados fue de 24,5 l/h. La vida media de eliminación de everolimus es de aproximadamente 30 horas.

No se han llevado a cabo estudios específicos de excreción en pacientes con cáncer; sin embargo, se dispone de datos de los estudios realizados en pacientes trasplantados. Después de la administración de una dosis única de everolimus marcado radiactivamente junto con ciclosporina, el 80% de la radiactividad se recuperó en las heces, mientras el 5% se excretó en la orina. La sustancia original no se detectó en la orina ni en las heces.

Farmacocinética en el estado estacionario

Después de la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos avanzados, el AUC_0-T en el estado estacionario fue proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 5 a 10 mg diarios. Se alcanzó el estado estacionario a las dos semanas. La C_max es proporcional a la dosis entre 5 y 10 mg.

La tmax se alcanza 1-2 horas después de la dosis. Se observó una correlación significativa entre la AUC_0-t y la concentración valle pre-dosis en el estado estacionario.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se evaluó la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Votubia en dos estudios de dosis única oral de Votubia comprimidos en 8 y 34 individuos adultos con función hepática alterada respecto a individuos con función hepática normal.

En el primer estudio, el AUC media de everolimus en 8 individuos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fue el doble de la determinada en 8 individuos con función hepática normal.

En el segundo estudio de 34 individuos con diferente función hepática alterada en comparación con los individuos normales, se observó un aumento de 1,6 veces, 3,3 veces y 3,6 veces en la exposición (es decir AUC0-inf) para individuos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respectivamente.

Las simulaciones de farmacocinética de múltiples dosis apoyan las recomendaciones de dosis en individuos con insuficiencia hepática basada en su estado de Child-Pugh.

En base a los resultados de los dos estudios, se recomienda realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

En un análisis farmacocinético en una población de 170 pacientes con tumores sólidos avanzados, no se detectó una influencia significativa del aclaramiento de creatinina (25-178 ml/min) sobre el cociente CL/F de everolimus. La insuficiencia renal post-transplante (intervalo de aclaramiento de creatinina: 11-107 ml/min) no afectó la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.

Población pediátrica

En pacientes con SEGA, la C_mn de everolimus fue aproximadamente proporcional a la dosis dentro del rango de dosis desde 1,35 mg/m² a 14,4 mg/m².

En pacientes con SEGA, la media geométrica de los valores de C_min normalizados a la dosis en mg/m² en pacientes con edad <10 años y entre 10-18 años fue inferior, un 54% y un 40% respectivamente, que en los observados en adultos (>18 años de edad), sugiriendo que el aclaramiento de everolimus era superior en pacientes más jóvenes. Datos limitados en pacientes de <3 años de edad (n=13) indican que el aclaramiento normalizado según ASC es aproximadamente dos veces superior en pacientes con baja ASC (ASC de 0,556 m²) que en adultos. Por lo tanto se asume que en pacientes de <3 años de edad se podría alcanzar antes el estado estacionario (ver sección 4.2 para recomendaciones de dosis).

No se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes más jóvenes de 1 año de edad. Sin embargo se ha informado que la actividad de CYP3A4 se reduce al nacer e incrementa durante el primer año de vida, lo que podría afectar al aclaramiento de estos pacientes.

Un análisis farmacocinético de 111 pacientes de 1,0 a 27,4 años (incluidos 18 pacientes de 1 año a menos de 3 años de edad con ASC de 0,42 m² a 0,74 m²) mostró que el aclaramiento normalizado según ASC es generalmente mayor en pacientes más jóvenes. Las simulaciones de modelos farmacocinéticos poblacionales mostraron que para alcanzar Cmin dentro del rango de 5 a 15 ng/ml en pacientes más jóvenes de 3 años de edad sería necesario una dosis inicial de 7 mg/m² (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En una evaluación farmacocinética en una población de pacientes con cáncer, no se detectó una influencia significativa de la edad (27-85 años) sobre el aclaramiento oral de everolimus.

Características étnicas

El aclaramiento oral (CL/F) es similar en pacientes con cáncer japoneses y caucásicos con funciones hepáticas similares. En base a un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F) es una media del 20% superior en pacientes trasplantados negros.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad preclínica de everolimus se estudió en ratones, ratas, cerdos minipigs, monos y conejos. Los principales órganos diana fueron los sistemas reproductores femenino y masculino de diversas especies (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de esperma en los epidídimos y atrofia uterina) en varias especies; los pulmones (aumento de macrófagos alveolares) en ratas y ratones; páncreas (degranulación y vacuolación de células exocrinas en monos y minicerdos, respectivamente, y degeneración de las células de los islotes en monos), y los ojos (opacidades lenticulares en la línea de sutura anterior) sólo en ratas. En ratas se observaron cambios menores en los riñones (exacerbación de de la lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular, aumentos en hidronefrosis) y en ratones (exacerbación de lesiones de base). No se observaron indicaciones de toxicidad en los riñones en monos o minipigs.

Everolimus pareció exacerbar espontáneamente las enfermedades subyacentes (miocarditis crónica en ratas, infección en el plasma y el corazón por el virus de Coxsackie en monos, infección del tracto gastrointestinal por coccidios en minipigs, lesiones de la piel en ratones y monos). Estos efectos se observaron generalmente a unos niveles de exposición sistémica dentro del intervalo de la exposición terapéutica o superior, con la excepción de los efectos en ratas, que aparecieron por debajo de la exposición terapéutica debido a una elevada distribución a tejidos.

En un estudio de fertilidad en ratas machos, se vio afectada la morfología testicular con dosis de 0,5 mg/kg y superiores, así como la motilidad espermática, el recuento de cabezas de espermatozoides y los niveles de testosterona plasmática disminuyeron a 5 mg/kg, valor que se encuentra en el intervalo terapéutico y que causó una reducción de la fertilidad masculina. Se observó evidencia de reversibilidad.

En estudios de reproducción en animales no se vio afectada la fertilidad femenina. Sin embargo, dosis de everolimus por vía oral en ratas hembras de >0,1 mg/kg (aproximadamente 4% de la AUC_0-24h en pacientes que reciben una dosis de 10 mg diarios) provocaron aumentos en las pérdidas pre-implementación.

Everolimus cruzó la placenta y causó toxicidad al feto. En ratas, everolimus causó embrio/fototoxicidad a la exposición sistémica por debajo del nivel terapéutico. Esto se manifestó como mortalidad y reducción en el peso fetal. La incidencia de variaciones y malformaciones esqueléticas (p.ej. fisura esternal) aumentó a 0,3 y 0,9 mg/kg. En conejos, fue evidente la embriotoxicidad en un aumento de resorciones tardías.

En estudios de toxicidad juvenil en ratas, la toxicidad sistémica incluyó una disminución del aumento del peso corporal, del consumo de comida, y un retraso en el tiempo para alcanzar algunos puntos clave del desarrollo, con una recuperación total o parcial después del cese de la dosis. Con la posible excepción del hallazgo en el cristalino específico de las ratas (donde los animales jóvenes parecían ser más susceptibles), parece que no existe una diferencia significativa en la sensibilidad de los animales jóvenes a las reacciones adversas de everolimus en comparación a los animales adultos. El estudio de toxicidad con monos jóvenes no mostró ninguna toxicidad relevante.

Los estudios de genotoxicidad que cubrieron los objetivos genotóxicos relevantes no mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutogénica. La administración de everolimus durante un periodo de hasta 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta las dosis más altas, correspondientes respectivamente a 4,3 y 0,2 veces la exposición clínica estimada. ²

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de Aluminio/poliamida/aluminio/PVC que contiene 10 comprimidos.

Votubia 2,5 mg comprimidos Envases que contienen 10, 30 o 100 comprimidos.

Votubia 5 mg comprimidos Envases que contienen 30 o 100 comprimidos.

Votubia 10 mg comprimidos Envases que contienen 10, 30 o 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se desconoce el grado de absorción de everolimus por la exposición tópica. Por lo tanto, recomienda a los cuidadores que eviten el contacto con la suspensión. Se deben lavar las cuidadosamente antes y después de la preparación de la suspensión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Votubia 2,5 mg comprimidos EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg comprimidos EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg comprimidos EU/1/11/710/006-008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 de Septiembre de 2011 Fecha de la última renovación: 28 de Julio de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http: //www .ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Votubia 2 mg comprimidos dispersables Votubia 3 mg comprimidos dispersables Votubia 5 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Votubia 2 mg comprimidos dispersables

Cada comprimido dispersable contiene 2 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 1,96 mg de lactosa.

Votubia 3 mg comprimidos dispersables

Cada comprimido dispersable contiene 3 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 2,94 mg de lactosa.

Votubia 5 mg comprimidos dispersables

Cada comprimidos dispersable contiene 5 mg de everolimus.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 4,90 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable.

Votubia 2 mg comprimidos dispersables

Comprimidos redondos, planos, blancos a ligeramente amarillentos, con un borde biselado y sin ranura, con la inscripción «D2» en una cara y «NVR» en la otra.

Votubia 3 mg comprimidos dispersables

Comprimidos redondos, planos, blancos a ligeramente amarillentos, con un borde biselado y sin ranura, con la inscripción «D3» en una cara y «NVR» en la otra.

Votubia 5 mg comprimidos dispersables

Comprimidos redondos, planos, blancos a ligeramente amarillentos, con un borde biselado y sin ranura, con la inscripción «D5» en una cara y «NVR» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Votubia está indicado para el tratamiento de pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles a cirugía.

La evidencia está basada en el análisis del cambio de volumen de SEGA. No se ha demostrado un beneficio clínico adicional, como la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Votubia deberá iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con TSC y en la monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco.

Posología

Para obtener el efecto terapéutico óptimo puede requerirse un cuidadoso ajuste de la dosis. Las dosis tolerables y efectivas varían entre pacientes. El tratamiento antiepiléptico concomitante puede afectar el metabolismo de everolimus y puede contribuir a esta variabilidad (ver sección 4.5).

La dosis es individualizada en función del Área de Superficie Corporal (ASC) utilizando la fórmula de Dubois, donde el peso (P) está en kilogramos y la altura (A) en centímetros:

ASC = (P^0,425 x A^0,725) x 0,007184

La dosis de inicio recomendada de Votubia es de 4,5 mg/m². Se recomienda una dosis inicial más alta, 7 mg/m², en pacientes de 1 año a menos de 3 años de edad de acuerdo a las simulaciones farmacocinéticas (ver sección 5.2). Se pueden combinar las diferentes dosis de comprimidos dispersables de Votubia para alcanzar la dosis deseada.

Las concentraciones valle de everolimus en sangre total se deben evaluar como mínimo 1 semana después del inicio del tratamiento para pacientes de <3 años de edad y aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento para pacientes de >3 años de edad. Las dosis se deben titular para alcanzar concentraciones valle de 5 a 15 ng/ml. Las dosis se pueden aumentar para alcanzar una concentración valle superior dentro del rango diana para obtener una eficacia óptima, en función de la tolerabilidad.

Las recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con SEGA concuerdan con las de la población adulta con SEGA, excepto para pacientes de 1 año a menos de 3 años de edad, y en aquellos con insuficiencia hepática (ver «Insuficiencia hepática» a continuación y la sección 5.2).

El volumen de SEGA se debe evaluar aproximadamente 3 meses después de iniciar el tratamiento con Votubia, con ajustes de dosis subsiguientes que tengan en cuenta los cambios en el volumen de SEGA, la correspondiente concentración valle, y la tolerabilidad.

Una vez se alcanza una dosis estable, se deben monitorizar las concentraciones valle cada 3 a 6 meses en pacientes que presenten cambios en su área de superficie corporal o cada 6 a 12 meses en pacientes con un área de superficie corporal estable, a lo largo de la duración del tratamiento.

El tratamiento debe continuar mientras haya beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

Ajuste de dosis debido a reacciones adversas

El manejo de las sospechas de reacciones adversas graves o intolerables puede requerir una reducción de la dosis y/o una interrupción temporal del tratamiento con Votubia. Para las reacciones adversas de Grado 1, normalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si se requiere una reducción de la dosis, la dosis recomendada es aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Para reducciones de dosis por debajo de la dosis más baja disponible, se debe considerar la administración de la dosis a días alternos.

La Tabla 1 resume las recomendaciones de ajuste de dosis para reacciones adversas específicas (ver también la sección 4.4).

Tabla 1 Recomendaciones de ajuste de dosis de Votubia

Reacción adversa	Gravedad1	Ajuste de dosis de Votubia
Neumonitis no	Grado 2	Considerar la interrupción del tratamiento hasta que mejoren
infecciosa	Grado 3	los síntomas a Grado < 1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Interrumpir el tratamiento si no se consigue una recuperación en 4 semanas. Interrumpir el tratamiento con Votubia hasta que los síntomas pasen a Grado <1. Considerar el reinicio del tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Si la toxicidad recurre a Grado 3, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Votubia.
Estomatitis	Grado 2	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia a la misma dosis. Si la estomatitis recurre a Grado 2, interrumpir la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
	Grado 3	Interrrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Votubia.
Otras toxicidades	Grado 2	Si la toxicidad es tolerable, no se require ajuste de dosis.
no hematológicas		Si la toxicidad se vuelve intolerable, interrumpir
(excluyendo		temporalmente la dosis hasta la recuperación a Grado <1.
eventos		Reiniciar el tratamiento con Votubia a la misma dosis.
metabólicos)	Grado 3	Si la toxicidad recurre a Grado 2, interrumpir el tratamiento con Votubia hasta la recuperación a Grado <1. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1. Considerar reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Si la toxicidad recurre a Grado 3, considerar la interrupción.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Votubia.

Eventos metabólicos	Grado 2	No se require ajuste de dosis.
(pej.: hiperglucemia, dislipidemia)	Grado 3	Interrupción temporal de la dosis. Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis
	Grado 4	aproximadamente 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Interrumpir el tratamiento con Votubia.
Trombocitopenia	Grado 2 (<75, >50x109/l)	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1 (>75x109/l). Reiniciar el tratamiento con Votubia
		a la misma dosis.
	Grado 3 & 4 (<50x109/l)	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <1 (>75x109/l). Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
Neutropenia	Grado 2 (>1x109/l) Grado 3 (<1, >0.5x109/l)	No se require ajuste de dosis. Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <2 (>1x109/l). Reiniciar el tratamiento con Votubia a la misma dosis.
	Grado 4 (<0.5x109/l)	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <2 (>1x109/l). Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente.
Neutropenia febril	Grado 3	Interrupción temporal de la dosis hasta la recuperación a Grado <2 (>1,25x109/l) y sin fiebre.
		Reiniciar el tratamiento con Votubia con una dosis
	Grado 4	aproximadamente un 50% más baja que la dosis diaria administrada previamente. Interrumpir el tratamiento con Votubia.
1 El grado se basa en los criterios de nomenclatura común para acontecimientos adversos (CTCAE) v3.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)

Monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco

Es necesaria la monitorización terapéutica de las concentraciones en sangre de everolimus, utilizando un ensayo validado. Las concentraciones valle deberán evaluarse aproximadamente 2 semanas después de la dosis inicial, después de cualquier cambio en la dosis o en la forma farmacéutica, después del inicio o de un cambio en la administración concomitante de inductores o inhibidores de CYP3A4 (ver las secciones 4.4 y 4.5) o después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh) (ver «Insuficiencia hepática» más adelante y sección 5.2). Para pacientes de <3 años de edad, se deben controlar las concentraciones valle como mínimo 1 semana después del inicio del tratamiento o después de cualquier cambio en la dosis o en la forma farmacéutica (ver sección 5.2). Siempre que sea posible se debe utilizar el mismo ensayo y laboratorio para la monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco a lo largo del tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática Pacientes de <18 años de edad:

No se recomienda el uso de Votubia en pacientes de <18 años de edad con SEGA e insuficiencia hepática.

Pacientes de >18 años de edad:

•    Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): 75% de la dosis inicial recomendada calculada en base al ASC (redondeada a la dosis más próxima)

•    Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): 25% de la dosis inicial recomendada calculada en base al ASC (redondeada a la dosis más próxima)

•    Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): no recomendada

Se deben evaluar las concentraciones valle de everolimus en sangre total aproximadamente 2 semanas después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia ni el perfil farmacocinético de Votubia en niños menores de 1 año con TSC que tienen SEGA. No se dispone de datos (ver las secciones 5.1 y 5.2).

Los resultados de un ensayo clínico no mostraron un impacto de Votubia sobre el crecimiento y el desarrollo en la pubertad.

Forma de administración

Votubia debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora cada día, sistemáticamente con comida o bien sin comida (ver sección 5.2).

Los comprimidos dispersables de Votubia se deben tomar sólo como una suspensión y no se tienen que tragar enteros ni masticar ni triturar. La suspensión se puede preparar o bien en una jeringa oral o en un vaso pequeño. Se debe prestar atención para asegurarse que se ingiere la dosis completa.

Se debe administrar la suspensión inmediatamente después de la preparación. Si no se administra dentro de los 60 minutos posteriores a la preparación, la suspensión se tiene que desechar. Sólo se debe utilizar agua como vehículo.

Para más información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

Cambio de forma farmacéutica

Votubia está disponible en dos formas farmacéuticas: comprimidos y comprimidos dispersables. Votubia comprimidos y Votubia comprimidos dispersables no se deben utilizar de forma intercambiable. Las dos formas farmacéuticas no se tienen que combinar para conseguir la dosis deseada. Se tiene que utilizar una forma farmacéutica o bien la otra.

Al pasar de una forma farmacéutica a otra, la dosis se debe ajustar a la dosis en miligramos más próxima de la nueva forma farmacéutica y las concentraciones valle de everolimus se deberán evaluar aproximadamente 2 semanas más tarde para pacientes >3 años de edad y como mínimo 1 semana después para pacientes de <3 años de edad (ver «Monitorización terapéutica de las concentraciones del fármaco»).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de rapamicina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias o precauciones especiales de empleo

Neumonitis no infecciosa

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de rapamicina, incluido everolimus. Se ha descrito neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial) de forma muy frecuente en pacientes tratados con everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado (ver sección 4.8). Algunos casos fueron graves y, en raras ocasiones, con desenlace mortal. Debe considerarse un diagnóstico de neumonitis no infecciosa en pacientes que presentan signos y síntomas respiratorios inespecíficos como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, y en aquellos en que se han descartado causas infecciosas, neoplásicas y otras causas no médicas mediante las pruebas adecuadas. Se debe descartar la presencia de infecciones oportunistas como neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC) en el diagnóstico diferencial de neumonitis no infecciosa (ver «Infecciones» a continuación). Deberá advertirse a los pacientes que comuniquen de inmediato cualquier nuevo síntoma respiratorio o un empeoramiento del mismo.

Los pacientes que presenten cambios radiológicos indicativos de neumonitis no infecciosa y que tengan pocos o ningún síntoma pueden continuar el tratamiento con Votubia sin ajustar la dosis. Si los síntomas son moderados, se debe considerar la interrupción del tratamiento hasta la mejoría de los síntomas. Puede estar indicado el uso de corticosteroides. Puede reiniciarse el tratamiento con Votubia a una dosis diaria aproximadamente un 50% más baja que la dosis administrada previamente.

Para los casos con síntomas graves de neumonitis no infecciosa, deberá interrumpirse el tratamiento con Votubia y puede estar indicado el uso de corticosteroides hasta que desaparezcan los síntomas clínicos. Puede reiniciarse el tratamiento con Votubia a una dosis diaria aproximadamente un 50% más baja que la dosis administrada previamente dependiendo de las circunstancias clínicas individuales.

Para pacientes que requieren el uso de corticoesteroides para el tratamiento de neumonitis no infecciosa, se puede considerar la profilaxis para neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC).

Infecciones

Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas, fúngicas, víricas o por protozoos, incluyendo infecciones causadas por patógenos oportunistas (ver sección 4.8). En pacientes tratados con everolimus se han descrito infecciones localizadas y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas, tales como aspergilosis, candidiasis o neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC) e infecciones víricas incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido graves (p.ej. provocando sepsis, insuficiencia respiratoria o hepática) y ocasionalmente con desenlace mortal.

Los médicos y los pacientes deberán ser conscientes del aumento de riesgo de infección con Votubia. Las infecciones previas deberán tratarse adecuadamente y haberse curado completamente antes de iniciar el tratamiento con Votubia. Durante el tratamiento con Votubia, deberán estar alerta para detectar los signos y síntomas de infección; si se diagnostica una infección, establecer el tratamiento adecuado rápidamente y considerar la interrupción del tratamiento con Votubia.

Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, el tratamiento con Votubia deberá interrumpirse de inmediato y permanentemente y el paciente deberá recibir el tratamiento antifúngico adecuado.

Se han notificado casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC), algunos con desenlace mortal, en pacientes que recibieron everolimus. La NPJ/NPC se puede asociar con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. Se debe considerar el uso de profilaxis para NPJ/NPC cuando se requiera el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con everolimus (ver sección 4.3), que se manifiestan por síntomas que incluyen, aunque no exclusivamente, anafilaxis, disnea, sofocos, dolor en el pecho o angioedema (p.ej. hichazón en las vías respiratorias o la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Los pacientes que toman de forma concomitante un inhibidor de la ECA (p.ej. ramipril) pueden tener un mayor riesgo de sufrir angioedema (p.ej. hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) (ver sección 4.5).

Úlceras bucales

En pacientes tratados con Votubia se han observado úlceras en la boca, estomatitis y mucositis bucal (ver sección 4.8). En estos casos se recomiendan tratamientos tópicos, pero deberán evitarse enjuagues bucales que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo y derivados del tomillo, ya que pueden exacerbar la condición. No deberán utilizarse agentes antifúngicos a menos que se haya diagnosticado una infección fúngica (ver sección 4.5).

Hemorragia

Se han notificado casos graves de hemorragia, algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con everolimus en el ámbito oncológico. No se han notificado casos graves de hemorragia renal en el ámbito del TSC.

Se recomienda precaución en pacientes tratados con Votubia, especialmente durante el uso concomitante de principios activos que afectan la función plaquetaria o que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, así como en pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos. Los profesionales sanitarios y los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de hemorragia durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo para la hemorragia.

Insuficiencia renal

En pacientes tratados con Votubia se han observado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos con desenlace fatal (ver sección 4.8). La función renal de los pacientes debe controlarse, especialmente los pacientes que tienen factores de riesgo adicionales que pueden alterar más la función renal.

Pruebas de laboratorio y controles

Función renal

En pacientes tratados con Votubia se han notificado casos de elevaciones de creatinina sérica, normalmente leves, y proteinuria (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función renal, incluyendo la determinación de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteínas en orina o de creatinina sérica antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después.

Glucosa_en sangre

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado hiperglucemia (ver sección 4.8). Se recomienda el control de la glucosa sérica en ayunas antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después. Se recomienda un control más frecuente cuando Votubia se administra de forma conjunta con otros medicamentos que pueden inducir hiperglucemia. Si es posible, deberá conseguirse un control glucémico óptimo del paciente antes de empezar el tratamiento con Votubia.

Lípidos en sangre

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado dislipemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). También se recomienda el control del colesterol y los triglicéridos en la sangre antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después, así como el manejo con el tratamiento médico adecuado.

Parámetros hematológicos

En pacientes tratados con Votubia se ha notificado disminución de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas (ver sección 4.8). Se recomienda el control del hemograma completo antes de empezar el tratamiento con Votubia y periódicamente después.

Interacciones

Deberá evitarse la administración conjunta con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o de la bomba de flujo de varios fármacos, la glicoproteina P (PgP). Si no puede evitarse la administración conjunta de un inhibidor o un inductor moderado de CYP3A4 y/o de PgP, pueden necesitarse ajustes de dosis de Votubia (ver sección 4.5).

El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 supone un fuerte aumento de las concentraciones plasmáticas de everolimus (ver sección 4.5). En la actualidad no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de Votubia y de inhibidores potentes.

Se debe tener precaución cuando se administre Votubia en combinación con sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral con un estrecho margen terapéutico, debido a la posibilidad de interacciones entre los fármacos. Si se administra Votubia con sustratos de CP3A4 administrados por vía oral con un estrecho margen terapéutico (p.ej. pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados de alcaloides del cornezuelo del centeno) se debe controlar al paciente por la aparición de reacciones adversas descritas en la información de producto del sustrato de CYP3A4 administrado por vía oral (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática

Votubia no está recomendado en los pacientes:

•    >18 años de edad con SEGA y con insuficiencia hepática grave concomitante (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

•    <18 años de edad con SEGA y con insuficiencia hepática concomitante (Child-Pugh A, B y C) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Vacunas

Durante el tratamiento con Votubia deberá evitarse el uso de vacunas vivas (ver sección 4.5). Para los pacientes pediátricos que no requieran tratamiento inmediato, se aconseja completar la pauta recomendada de vacunación infantil con virus vivos antes de iniciar el tratamiento, según las guías locales de tratamiento.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

La alteración en la cicatrización de heridas es un efecto de clase de los derivados de rapamicina, incluyendo Votubia. Por lo tanto, deberá tenerse precaución con el uso de Votubia en el periodo peri-quirúrgico.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Everolimus es un sustrato de CYP3A4, y también es un sustrato y un inhibidor moderado de la PgP. Por lo tanto, la absorción y la consiguiente eliminación de everolimus puede verse influenciada por productos que afectan a CYP3A4 y/o a PgP. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo de CYP3A4 y un inhibidor mixto de CYP2D6.

En la Tabla 2 que se adjunta a continuación se detallan las interacciones conocidas y teóricas con inhibidores e inductores seleccionados de CYP3A4 y de PgP.

Inhibidores de CYP3A4 y de PgP que aumentan las concentraciones de everolimus Las sustancias que son inhibidores de CYP3A4 o de PgP pueden aumentar las concentraciones de everolimus en la sangre disminuyendo el metabolismo o el flujo de everolimus desde las células intestinales.

Inductores de CYP3A4 y de PgP que disminuyen las concentraciones de everolimus Las sustancias que son inductores de CYP3A4 o de PgP pueden disminuir las concentraciones de everolimus en la sangre aumentando el metabolismo o el flujo de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 2 Efectos de otros principios activos sobre everolimus

Principio activo por interacción	Interacción - Cambio en la AUC/ Cmax de Everolimus Proporción de media geométrica (intervalo observado)	Recomendaciones sobre la administración conjunta
Inhibidores potentes de CYP3A4/PgP
Ketoconazol	AUC Í15,3 veces (intervalo 11,2-22,5) Cmax Í4,1 veces (intervalo 2,6-7,0)	No se recomienda el tratamiento concomitante de Votubia y de inhibidores potentes.
Itraconazol, posaconazol, voriconazol	No estudiados. Se espera un aumento importante en la concentración de everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodona
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibidores moderados de CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC Í4,4 veces (intervalo 2,0-12,6) Cmax Í2,0 veces (intervalo 0,9-3,5)	Deberá tenerse precaución cuando no pueda evitarse la administración concomitante de inhibidores moderados de CYP3A4 o de PgP. Si los pacientes necesitan la administración conjunta de un inhibidor moderado de CYP3A4 o de PgP, reducir la dosis diaria aproximadamente un 50%. Puede requerirse una mayor reducción de dosis para manejar las reacciones adversas (ver las secciones 4.2 y 4.4). Las concentraciones valle de everolimus deberán evaluarse
Imatinib	AUC í 3,7 veces Cmax í 2,2 veces
Verapamilo	AUC Í3,5 veces (intervalo 2,2-6,3) Cmax Í2,3 veces (intervalo 1,3-3,8)

Ciclosporina oral	AUC |2,7 veces (intervalo 1,5-4,7) Cmax |1,8 veces (intervalo 1,3-2,6)		aproximadamente 2 semanas después de la adición de un inhibidor moderado de CYP3A4 o PgP. Si se interrumpe el tratamiento con el inhibidor moderado, se debe considerar un periodo de lavado de al menos 2 a 3 días (tiempo medio de eliminación para los inhibidores moderados más utilizados) antes que la dosis de Votubia vuelva a la dosis utilizada antes de iniciar la administración concomitante. La concentración valle de everolimus deberá evaluarse aproximadamente 2 semanas después de cualquier modificación de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4)
Fluconazol	No estudiados. Se espera un aumento en la exposición.
Diltiazem
Dronedarona	No estudiado. Se espera un aumento en la exposición.
Amprenavir, fosamprenavir	No estudiados. Se espera un aumento en la exposición.
Zumo de pomelo u otros alimentos que afecten a CYP3A4/PgP	No estudiados. Se espera un aumento en la exposición (el efecto varía ampliamente)		Deberá evitarse la combinación.
Inductores potentes y moderados de CYP3A4
Rifampicina		AUC 163% (intervalo 0-80%) Cmax 458% (intervalo 10-70%)	Evitar el uso conjunto de inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 pueden requerir un aumento de la dosis de Votubia para alcanzar la misma exposición que los pacientes que no toman inductores potentes. Debe ajustarse la dosis para conseguir concentraciones valle de 5 a 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 5 ng/ml, la dosis diaria puede aumentar 2 mg cada 2 semanas, comprobando el nivel valle y evaluando la tolerabilidad antes de aumentar la dosis. Si se interrumpe el tratamiento con el inductor potente, debe considersarse un periodo de lavado de al menos 3 a 5 días (tiempo razonable para la desaparición de la inducción enzimática) antes de que la dosis de Votubia vuelva a la dosis utilizada antes de iniciar la administración conjunta. Las concentraciones valle de everolimus deben evaluarse aproximadamente 2 semanas después de cualquier modificación de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4)
Dexametasona		No estudiados. Se espera una disminución en la exposición.
Agentes antiepilépticos (p.ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)		No estudiados. Se espera una disminución en la exposición.
Efavirenz, nevirapina		No estudiados. Se espera una disminución en la exposición.
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)		No estudiado. Se espera una disminución importante en la exposición.	No se deben utilizar los preparados que contienen Hierba de San Juan durante el tratamiento con everolimus

Agentes a los que everolimus puede alterar su concentración plasmática

En base a los resultados in vitro, las concentraciones sistémicas obtenidas después de dosis orales de 10 mg hacen poco probable la inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no puede descartarse la inhibición de CYP3A4 y de PgP en el intestino. Un estudio de interacción en individuos sanos demostró que la administración conjunta de una dosis oral de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A, con everolimus supuso un aumento del 25% en la C_max de midazolam y un aumento del 30% en la AUC(_0-inf) de midazolam. Es probable que el efecto sea debido a la inhibición del CYP3A4 intestinal por parte de everolimus. Por tanto, everolimus puede afectar la biodisponibilidad de los sustratos de CYP3A4 administrados conjuntamente por vía oral. Sin embargo, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los sustratos de CYP3A4 administrados sistémicamente (ver sección 4.4).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Los pacientes que toman de forma concomitante un inhibidor de la ECA (p.ej. ramipril) pueden tener un mayor riesgo de sufrir angioedema (ver sección 4.4).

Vacunas

La respuesta inmunológica a la vacunación puede verse afectada durante el tratamiento con Votubia y por lo tanto, la vacuna puede ser menos efectiva. Deberá evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con Votubia. Algunos ejemplos de vacunas vivas son: influenza intranasal, sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), fiebre amarilla, varicela y la vacuna antitifoidea TY21a.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo (p.ej. métodos de control de la natalidad hormonales sin estrógeno orales, inyectados, o implantes, anticonceptivos basados en progesterona, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia completa, métodos de barrera, dispositivos intrauterinos [DIU], y/o esterilización femenina/masculina) mientras reciben tratamiento con everolimus, y durante hasta 8 semanas después de finalizar el tratamiento.

No se debe prohibir a los pacientes varones si desean intentar tener hijos.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad reproductiva incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para las personas.

No se recomienda el uso de everolimus durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. Sin embargo, en ratas, everolimus y/o sus metabolitos se excretan rápidamente a la leche (ver sección 5.3). Por tanto, las mujeres que toman everolimus no deberán dar lactancia materna.

Fertilidad

Se desconoce el potencial de everolimus para causar infertilidad en pacientes hombres y mujeres, sin embargo en pacientes mujeres se ha observado amenorrea secundaria y un desequilibrio asociado de hormona luteinizante (LH)/hormona estimulante del folículo (FSH) (ver también sección 5.3 para las observaciones preclínicas sobre los sistemas reproductivos masculino y femenino). En base a resultados preclínicos, la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con everolimus (ver sección 5.3)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debe advertirse a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas si experimentan fatiga durante el tratamiento con Votubia.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Dos ensayos fase III pivotales, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, y un ensayo fase II contribuyeron al perfil de seguridad de Votubia.

•    EXIST-2 (CRAD001M2302): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado, de everolimus (n=79) frente a placebo (n=39) en pacientes con TSC más angiomiolipoma renal (n=113) o bien con linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica más angiomiolipoma renal (n=5). La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de

48.1    semanas (intervalo 2 a 115) para pacientes que recibían Votubia y 45,0 semanas (intervalo 9 a 115) para los que recibían placebo. No se observó diferencia entre los dos brazos respecto a la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a RAMs (2,5% con everolimus frente a 2,6% con placebo). La exposición acumulada a Votubia (112 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) hasta una mediana de duración de exposición de

204.1    semanas (intervalo 2 a 278) se asoció con una tasa de interrupción del tratamiento debida a RAMs de 7,1% (n=8/112).

•    EXIST-1 (CRAD001M2301): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado de everolimus (n=78) frente a placebo (n=39) en pacientes con TSC que presentan SEGA, independientemente de la edad. La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de 52,2 semanas (intervalo 24 a 89) para pacientes que recibían Votubia y de

46,6 semanas (intervalo 14 a 88) para los que recibían placebo. Ningún paciente interrumpió el fármaco en estudio debido a RAMs durante la fase del estudio de tratamiento ciego. La exposición acumulada a Votubia (111 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) hasta una mediana de duración de exposición de 204,9 semanas (intervalo 8,1 a 253,7) se asoció con una tasa de interrupción del tratamiento debida a RAMs de 7,2% (n=8/111).

•    CRAD001C2485: Este fue un ensayo fase II, de un único brazo, abierto, prospectivo de everolimus en pacientes con SEGA (n=28). La mediana de duración de la exposición fue de

67,8 meses (intervalo 4,7 a 83,2). Ningún paciente interrumpió el tratamiento del estudio debido a RAMs.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >1/10 y que el investigador sospecha que están relacionadas con el tratamiento) a partir de los datos de seguridad agrupados son (en orden decreciente): estomatitis, infecciones del tracto respiratorio superior, amenorrea, hipercolesterolemia, nasofaringitis, acné, menstruación irregular, sinusitis, otitis media y neumonía.

Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (incidencia >1%) fueron estomatitis, amenorrea, neumonía, neutropenia, pirexia, gastroenteritis vírica y celulitis. Los grados corresponden a la Versión 3.0 de CTCAE.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 muestra la incidencia de las reacciones adversas basada en datos agrupados de pacientes que recibieron everolimus en tres estudios de TSC (incluyendo la fase de extensión doble ciego y abierta, en caso aplicable). Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con casos graves de reactivación de hepatitis B, incluyendo casos con desenlace fatal. La reactivación de infección es una reacción esperada durante periodos de inmunosupresión.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas postautorización, se ha asociado everolimus con acontecimientos de insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace fatal), proteinuria y aumento de la creatinina sérica. Se recomienda controlar la función renal (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con acontecimientos hemorrágicos. En raras ocasiones, se observaron desenlaces mortales en el ámbito oncológico (ver sección 4.4). No se notificaron casos graves de hemorragia renal en el ámbito del TSC.

En los ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post autorización, everolimus se ha asociado con casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC), algunos con desenlace mortal (ver sección 4.4).

Se observaron otras reacciones adversas relevantes en los ensayos clínicos en oncología y en notificaciones espontáneas post-autorización, que fueron insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, alteración en la cicatrización de heridas e hiperglucemia.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post-autorización, se ha notificado angioedema con y sin uso concomitante de inhibidores de la ECA (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En el estudio de fase II, 22 de los 28 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años y en el estudio pivotal de fase III, 101 de los 117 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años.

En ambos estudios la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas observadas en niños y adolescentes han sido generalmente consistentes con las observadas en adultos, con la excepción de las infecciones, que se notificaron con mayor frecuencia, especialmente en niños menores de 3 años.

Pacientes de edad avanzada

En la agrupación de datos de seguridad oncológicos, el 37% de los pacientes tratados con everolimus tenían >65 años. El número de pacientes oncológicos con una reacción adversa que supuso interrupción del tratamiento con everolimus fue superior en pacientes con edad >65 años (20% frente a 13%). Las reacciones adversas más frecuentes que supusieron una interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), fatiga, disnea y estomatitis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia con sobredosis notificada en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable en la población adulta.

Es esencial evaluar los niveles de everolimus en la sangre en casos de sospecha de sobredosis. En todos los casos de sobredosis deberán iniciarse medidas de soporte generales. Everolimus no se considera dializable a ningún grado relevante (menos del 10% se eliminó en 6 horas de hemodiálisis).

Población pediátrica

Un número limitado de pacientes pediátricos han sido expuestos a dosis superiores a 10 mg/m²/día.

No se han notificado signos de toxicidad aguda en estos casos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa, código ATC: L01XE10

Mecanismo de acción

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos). mTOR es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad se sabe que está desregulada en diferentes cánceres humanos. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR 1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señales mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas reduciendo la actividad de la proteina quinasa ribosomal S6 (S6K1) y la proteína de unión 4E del factor de elongación eucariótico (4EBP-1) que regula las proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucolisis. Everolimus puede reducir los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En pacientes con TSC, el tratamiento con everolimus aumenta los niveles de VEGF-A y disminuye los niveles de VEGF-D. Everolimus es un inhibidor potente del crecimiento y proliferación de las células del tumor, las células endoteliales, los fibroblastos y las células del músculo liso asociadas con vasos sanguíneos y ha mostrado que reduce la glicolisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Los supresores de los oncogenes complejos de esclerosis tuberosa 1 & 2 son dos reguladores primarios de la señalización de mTORC1. La pérdida de TSC1 o de TSC2 da lugar a niveles elevados de rheb-GTP, una GTPasa de la familia ras, que interacciona con el complejo mTORC1 para causar su activación. La activación de mTORC1 da lugar a una cascada de señalización de quinasa, incluyendo la activación de las quinasas S6. En el síndrome del complejo de esclerosis tuberosa, las mutaciones inactivantes de los genes TSC1 o TSC2 causaron la formación de hamartomas por todo el cuerpo. Las mutaciones de TSC1 suponen un 20-25% de todas las mutaciones identificadas, y las mutaciones de TSC2 suponen el resto.

En un modelo neuronal de TSC en ratones en los que se realizó una ablación de TSC1 en la mayoría de las neuronas durante el desarrollo cortical, everolimus mejoró la mediana de supervivencia de 33 días a más de 100 días, y mejoró significativamente el comportamiento, fenotipo y el aumento de peso. Se observó penetración en el cerebro, con acumulación a lo largo del tiempo con el tratamiento repetitivo, y reducción efectiva de los niveles de fosfo-S6, un marcador de la vía de señalización por debajo de mTORC1. El tratamiento mejoró las anormalidades del neurofilamento, la mielinización y el aumento de tamaño de las células, aunque persistieron las características neuronales displásicas, y sólo se observaron cambios modestos en la densidad y la longitud de la columna dendrítica. Sorprendentemente, los ratones tratados con everolimus durante sólo 23 días (días post-nacimiento 7-30) mostraron una mejoría persistente en el fenotipo, con una mediana de supervivencia de 78 días. En resumen, everolimus es un tratamiento altamente efectivo para este modelo neuronal de TSC, con un beneficio aparentemente atribuible a los efectos sobre las señales de mTORC1 y Akt y, consecuentemente, el tamaño celular y la mielinización. Aunque es adecuada la precaución, los resultados sugieren la posibilidad que everolimus puede suponer un beneficio en el tratamiento de la enfermedad del cerebro TSC, incluyendo los espasmos infantiles.

Eficacia clínica y seguridad

Ensayo de fase III en pacientes con SEGA

Se llevó a cabo el ensayo EXIST-1 (ensayo CRAD001M2301), un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase III de Votubia frente a placebo, en pacientes con SEGA independientemente de su edad. Se aleatorizaron los pacientes en una relación 2:1 para recibir Votubia o bien el correspondiente placebo. Un requisito para la inclusión fue la presencia de al menos una lesión SEGA de >1,0 cm en el diámetro más largo utilizando RM (basado en una evaluación radiológica local). Además, para la inclusión se requirió evidencia radiológica seriada de crecimiento de SEGA, presencia de una nueva lesión de SEGA >1 cm en el diámetro más largo, o aparición o empeoramiento de hidrocefalia.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta de SEGA basado en una revisión radiológica central independiente. El análisis se estratificó por uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento de la aleatorización (sí/no).

Las variables secundarias claves en orden jerárquico de evaluación incluyeron el cambio absoluto en la frecuencia de los eventos convulsivos totales por EEG cada 24 horas desde el nivel basal a la semana 24, el tiempo hasta la progresión de SEGA y la tasa de respuesta de la lesión cutánea.

Se aleatorizaron un total de 117 pacientes, 78 a Votubia y 39 a placebo. Los dos brazos de tratamiento estaban en general bien equilibrados respecto a las características demográficas y las características basales de la enfermedad y el tratamiento previo anti-SEGA. En la población total, el 57,3% de los pacientes era de sexo masculino y el 93,2% eran caucásicos. La mediana de edad para el total de la población era de 9,5 años (intervalo de edad para el brazo con Votubia: 1,0 a 23,9; intervalo de edad para el brazo con placebo: 0,8 a 26,6), el 69,2% de los pacientes tenían edades de 3 a <18 años y el 17,1% tenían <3 años en el momento del reclutamiento.

De los pacientes aleatorizados, el 79,5% presentaban SEGAs bilaterales, el 42,7% presentaban >2 lesiones diana de SEGA, el 25,6% presentaban crecimiento inferior, el 9,4% presentaban evidencia de invasión parenquimatosa profunda, el 6,8% presentaban evidencia radiográfica de hidrocefalia y el 6,8% habían tenido una cirugía previa relacionada con SEGA. El 94,0% presentaban lesiones cutáneas en el momento inicial y el 37,6 % presentaban lesiones de angiomiolipoma renal diana (al menos un angiomiolipoma de >1 cm en el diámetro más largo).

La mediana de duración del tratamiento en el ensayo ciego fue de 9,6 meses (intervalo: 5,5 a 18,1) para pacientes que recibieron Votubia y 8,3 meses (intervalo: 3,2 a 18,3) para los que recibieron placebo.

Los resultados mostraron que Votubia fue superior a placebo para la variable principal de mejor respuesta global de SEGA (p<0,0001). Las tasas de respuesta fueron 34,6% (IC 95%: 24,2, 46,2) para el brazo de Votubia comparado con 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para el brazo de placebo (Tabla 4) Además, los 8 pacientes en el brazo de Votubia que presentaban evidencia radiográfica de hidrocefalia a nivel basal presentaron un descenso en el volumen ventricular ventricular.

A los pacientes inicialmente tratados con placebo se les permitió pasar a everolimus en el momento de progresión de SEGA y tras el reconocimiento que el tratamiento con everolimus era superior al tratamiento con placebo. A todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de everolimus se les realizó un seguimiento hasta la interrupción del tratamiento o hasta completar el estudio. En el momento del análisis final, la mediana de duración de la exposición entre todos estos pacientes fue de

204,9 semanas (intervalo: 8,1 a 253,7). La mejor tasa de respuesta global de SEGA había aumentado a un 57,7% (IC95%: 47,9, 67,0) en el análisis final.

Ningún paciente necesitó intervención quirúrgica para SEGA durante el curso completo del estudio.

¹    según revisión radiológica independiente central

²    se confirmaron las respuestas de SEGA con un escáner repetido. Se definió la respuesta como: >50% de reducción en la suma del volumen de SEGA comparado al basal, más ausencia de empeoramiento inequívoco de las lesiones no diana de SEGA, más la ausencia de nuevo SEGA de >1 cm en el diámetro más largo, más ausencia de empeoramiento o aparición de hidrocefalia

³    Análisis primario para el periodo de doble ciego

⁴    Análisis final que incluye pacientes que pasaron del grupo de placebo al de everolimus; la mediana de duración de la exposición a everolimus fue de 204,9 semanas

Se observaron efectos del tratamiento consistentes entre todos los subgrupos evaluados (es decir, uso de AEIE frente al no uso de AEIE, sexo y edad) en el análisis primario.

Durante el periodo de doble ciego, la disminución del volumen de SEGA fue evidente dentro de las 12 semanas iniciales del tratamiento con Votubia: el 29,7% de los pacientes (22/74) presentaron una reducción de >50% en el volumen y el 73,0% de los pacientes (54/74) presentaron una reducción >30% en el volumen. La reducción sostenida fue evidente en la semana 24, el 41,9% de los pacientes (31/74) presentaron una reducción de >50% y el 78,4% de los pacientes (58/74) presentaron una reducción >30% en el volumen de SEGA.

En la población tratada con everolimus (N=111) en el estudio, incluyendo pacientes que pasaron del grupo de placebo al de everolimus, la respuesta del tumor, que empezó ya después de 12 semanas con everolimus, se mantuvo posteriormente en el tiempo. La proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 50% de reducción del volumen de SEGA fue de 45,9% (45/98) y 62,1% (41/66) en las semanas 96 y 192 después del inicio del tratamiento con everolimus. De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 30% de reducción en el volumen de SEGA fue de 71,4% (70/98) y del 77,3% (51/66) en las semanas 96 y 192 después del inicio del tratamiento con everolimus.

El análisis de la primera variable secundaria clave, el cambio en la frecuencia de las convulsiones, no fue concluyente; por lo tanto, a pesar que se observaron resultados positivos para las dos variables secundarias siguientes (tiempo hasta la progresión de SEGA y tasa de respuesta de lesión cutánea), no pueden ser declaradas formalmente como estadísticamente significativas.

En ninguno de los dos brazos de tratamiento no se ha alcanzado la mediana de tiempo hasta la progresión de SEGA basado en revisión radiológica central. Se observó progresión únicamente en el brazo de placebo (15,4%; p=0,0002). Las tasas estimadas libre de progresión a los 6 meses fueron 100% para el brazo de Votubia y 85,7% para el brazo de placebo. El seguimiento a largo plazo de los pacientes aleatorizados a everolimus y los pacientes aleatorizados a placebo que pasaron al&nb