Voriconazol Sandoz 50 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Voriconazol Sandoz 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Voriconazol Sandoz 50 mg: cada comprimido contiene 50 mg de voriconazol.
Excipiente(s) con efecto conocido : 64,26 mg de lactosa monohidrato.
Voriconazol Sandoz 200 mg: cada comprimido contiene 200 mg de voriconazol.
Excipiente(s) con efecto conocido : 257,05 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Voriconazol Sandoz 50 mg: comprimidos recubiertos con película de color blanco a blanquecino, redondos, biconvexos, marcados con “50”en una cara y lisos en la otra.
Longitud: 7,1 ± 0,3 mm Espesor: 3,50 mm ± 0,30 mm
Voriconazol Sandoz 200 mg: comprimidos recubiertos con película de color blanco a blanquecino, biconvexos, con forma de cápsula, marcados con “200” en una cara y liso en la otra.
Longitud: 15,9 ± 0,3 mm Espesor: 6,20 mm ± 0,30 mm.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Voriconazol es un medicamento antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para:
- tratamiento de aspergilosis invasiva,
- tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos,
- tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol, -tratamiento de infecciones fungicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Voriconazol se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.
4.2 Posología y forma de administración
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5).
La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).
La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de Efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).
La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).
La administración concomitante con alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).
La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5).
El uso concomitante con la hierba de San Juan (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipersensibilidad
Se recomienda tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también sección 4.8).
Cardiovascular
Se ha asociado prolongación del intervalo QTC con voriconazol. Raramente se han notificado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokaliemia y medicamentos concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como:
- prolongación del intervalo QTCc adquirida o congénita,
- cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada,
- bradicardia sinusal,
- arritmias sintomáticas,
- medicación concomitante que se sabe que prolongue el intervalo QTC. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QTC del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).
Toxicidad hepática
En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).
Monitorización de la función hepática
Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo voriconazol por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática. Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el tratamiento con voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.
La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños.
Reacciones adversas oculares
Se han notificado casos de reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papiloedema (ver sección 4.8).
Reacciones adversas renales
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).
Monitorización de la función renal
Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.
Monitorización de la función pancreática
Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con voriconazol en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT?. En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.
Reacciones adversas dermatológicas
Durante el tratamiento con voriconazol, algunos pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si un paciente presenta una erupción cutánea, debe ser controlado cuidadosamente, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con voriconazol.
Además, se ha asociado el uso de voriconazol con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, niños y adultos, eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar durante el tratamiento y que utilicen medidas tales como ropa protectora y pantallas solares con un elevado factor de protección solar (FPS).
Tratamiento a largo plazo
La exposición prolongada (ya sea terapéutica o profiláctica) durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a voriconazol (ver secciones 4.2 y 5.1). Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de voriconazol a largo plazo.
Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel en pacientes, algunos de
los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas,
se debe considerar la retirada del tratamiento con voriconazol tras una valoración
multidisciplinar y se debe remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del
tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos. Se debe realizar
una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con
Voriconazol a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir
una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento
con voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.
En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados de
fosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos
compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con voriconazol debe considerarse tras la
valoración multidisciplinar.
Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.
La frecuencia de las reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Se ha notificado una evolución hacia el CCE, por lo que la adopción de medidas rigurosas en relación con la fotoprotección está justificada en esta población de pacientes. En los niños que presenten lesiones de fotoenvejecimiento, como lentigos y efélides, se recomienda evitar el sol y realizar un seguimiento dermatológico, incluso tras la suspensión del tratamiento.
Profilaxis
En caso de aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, como fototoxicidad y CCE, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).
Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Rifabutina (inductor potente del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).
Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.5).
Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).
Metadona (sustrato del CYP3A4)
Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del intervalo QTCc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).
Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)
Se deber valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC 0-8 de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).
Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)
Debería considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).
Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la Cmax y del AUC t de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).
Los comprimidos de voriconazol contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se dispone de información adecuada relativos sobre la utiliación de voriconazol en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para humanos.
Voriconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.
M u j e r e s en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia
No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al inicio del tratamiento con voriconazol.
Fertilidad
En un estudio con animales, no se ha demostrado alteraciones en la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de voriconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
4.9 Sobredosis
En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.
No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, ATC: J02A C03 Mecanismo de acción
Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2.425 ng/ml (rango intercuartil 1.193 a 4.380 ng/ml) y 3.742 ng/ml (rango intercuartil
2.027 a 6.302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima y la eficacia de voriconazol y dicha relación no se ha estudiado en los ensayos de profilaxis.
Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión. No se han estudiado los ajustes de dosis en los ensayos de profilaxis.
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, ATC: J02A C03 Mecanismo de acción
Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2.425 ng/ml (rango intercuartil 1.193 a 4.380 ng/ml) y 3.742 ng/ml (rango intercuartil
2.027 a 6.302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima y la eficacia de voriconazol y dicha relación no se ha estudiado en los ensayos de profilaxis.
Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión. No se han estudiado los ajustes de dosis en los ensayos de profilaxis.
Eficacia clínica y seguridad
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los medicamentos antifungicos existentes.
Se ha demostrado eficacia clínica,definida como respuesta completa o parcial frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.
Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., y Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos /ml.
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.
Puntos de corte
Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microrganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.
Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran concentraciones mínimas inhibitorias CMIs menores de 1 mg/L para voriconazol.
Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol.
Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de
los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).
Puntos de corte EUCAST
|
Especies de Candida |
Punto de corte CMI (mg/L) | |
|
=S (Sensible) |
>R (Resistente) | |
|
Candida albicans 1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida tropicalis 1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida parapsilosis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida glabrata 2 |
Evidencia insuficiente | |
|
Candida krusei3 |
Evidencia insuficiente | |
|
Otras Candida spp.4 |
Evidencia insuficiente | |
1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.
2 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlaciona con las CMIs elevadas.
3 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.
4 EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.
Experiencia, clínica.
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, el tratamiento se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de el tratamiento intravenoso de voriconazol fue de 10 días (rango 2 - 85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la duración media de el tratamiento oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 - 232 días).
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el medicamento comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el medicamento comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.
Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).
Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos grupos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos 12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT).
Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente.
La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:
|
Tiempo de evaluación |
Voriconazol (N=248) |
Anfotericina B ?fluconazol (N=122) |
|
EOT |
178 (72%) |
88 (72%) |
|
2 semanas después del EOT |
125 (50%) |
62 (51%) |
|
6 semanas después del EOT |
104 (42%) |
55 (45%) |
|
12 semanas después del EOT |
104 (42%) |
51 (42%) |
Infecciones refractarias graves por Candida
El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifungico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.
Infecciones por Scedosporium y Fusarium
Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales)
de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en 2 de ellos el resultado fue favorable.
La mayoría de los pacientes que recibían tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.
Profilaxis primaria de infecciones fungicas invasivas: eficacia en receptores de TCMH sin IFI probada o probable previa
Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico, en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénico sin IFI probada o probable previa. El resultado satisfactorio se definió como la capacidad para mantener la profilaxis con el fármaco del estudio durante 100 días tras el TCMH (sin interrupción durante > 14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días tras el TCMH. El grupo por intención de tratar modificado (IDTm) estaba compuesto por 465 receptores de un TCMH alogénico, el 45% de los cuales padecía leucemia mieloide aguda (LMA). El 58% del total de pacientes estaba sometido a un regimen en condiciones mielosupresoras. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 96 días en el caso del voriconazol y de 68 días en el caso del itraconazol en el grupo de análisis por intencion de tratar.
En la tabla siguiente se presentan las tasas de resultado satisfactorio y otras variables secundarias:
|
Variables del estudio |
Voriconazol |
Itraconazol |
Diferencia en |
Valor d |
|
las proporciones | ||||
|
proporciones | ||||
|
(N=224) |
(N=241) |
e intervalo de |
e_P | |
|
confianza | ||||
|
(IC) del 95% | ||||
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
109 (48,7%) |
80 (33,2%) |
16.4% (7,7%, |
0,0002** |
|
25,1%)** | ||||
|
Resultado satisfactorio el día 100* |
121 (54.0%) |
96 (39,8%) |
15,4% (6.6%, |
0,0006** |
|
24,2%)** | ||||
|
Completados al menos 100 días de |
120 (53,6%) |
94 (39,0%) |
14,6% (5,6%, |
0,0015 |
|
profilaxis con el fármaco del | ||||
|
23,5%) | ||||
|
estudio | ||||
|
Supervivencia hasta el día 180 |
184 (82,1%) |
197 |
0,4% (-6,6%, |
0,9107 |
|
(81,7%) |
7,4%) | |||
ÜE
|
Desarrollo de IFI probada o probable hasta el día 180 |
3 (1,3%) |
5 (2,1%) |
-0,7% (-3,1%, 1,6%) |
0,5390 |
|
Desarrollo de IFI probada o probable hasta el día 100 |
2 (0,9%) |
4 (1,7%) |
-0,8% (-2,8%, 13%) |
0,4589 |
|
Desarrollo de IFI probada o probable mientras tomaban |
0 |
3 (1,2%) |
-1,2% (-2,6%, 0,2%) |
0,0813 |
|
el fármaco del estudio |
* Variable principal del estudio
** Diferencia de proporciones. IC del 95% y valores de p obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
En la tabla siguiente se presentan el avance de la tasa de IFI el día 180 y la variable principal del estudio (resultado satisfactorio el día 180) para pacientes con LMA y regímenes en condiciones mielosupresoras, respectivamente:
LMA
|
Variables del |
Voriconazol |
Itraconazol(N=109) |
Diferencia en |
|
lasproporciones | |||
|
proporciones | |||
|
estudio |
(N=98) | ||
|
e intervalo de confianza | |||
|
(IC) del 95% | |||
|
Avance del IFI, día 180 |
1 (1,0%) |
2 (1,8%) |
-0,8% (-4,0%, 2,4%) ** |
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
55 (56,1%) |
45 (41,3%) |
14,7% (1,7%, 27,7%)*** |
* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5%.
*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
Tratamientos de acondicionamiento mielosupresor
|
Variables del |
Voriconazol |
Itraconazol(N=143) |
Diferencia en lasproporciones |
|
estudio |
(N=125) |
proporciones e intervalo de | |
|
confianza (IC) del 95% | |||
|
IFI intercurrente, día 180 |
2 (1,6%) |
3 (2,1%) |
-0,5% (-3,7%, 2,7%) ** |
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
70 (56,0%) |
53 (37,1%) |
20,1% (8,5%, 31,7%)*** |
* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5.
*** Diferencia de proporciones. IC del 95% y obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
La profilaxis secundaria de IFI: eficacia en receptores de TCMH con IFI probada o probable previa Voriconazol se estudió en profilaxis secundaria en un estudio abierto. no comparativo. multicéntrico. en adultos receptores de un TCMH alogénico con IFI probada o probable previa. La variable principal del estudio fue la tasa de aparición de IFI probada o probable durante el primer año tras el TCMH. El grupo por intención de tratar estaba compuesto por 40 pacientes con IFI previa. incluyendo: 31 con aspergilosis. 5 con candidiasis y 4 con otro tipo de IFI . La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 95.5 días en el grupo de análisis por intencion de tratar. Durante el primer año posterior al TCMH. el 7.5% de los pacientes (3/40) desarrollaron IFI probada o probable. incluyendo: una candidemia. una scedosporiosis (ambas recidivas de una IFI anterior) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia el día 180 fue del 80.0% (32/40) y a un año. del 70.0% (28/40).
Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos. 705 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.
Población pediátrica
61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.
La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años. y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70%).
Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTC
Se realizó un ensayo a dosis única. cruzado. aleatorizado y controlado con placebo. con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QTC en voluntarios sanos. con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800. 1.200 y 1.600 mg de voriconazol. se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTCc desde el inicio de 5.1; 4.8 y 8.2 mseg. respectivamente. y de 7.0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos. ningún individuo presentó un incremento en el QTCc =60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg. considerado como de potencial relevancia clínica.
Eficacia clínica y seguridad
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro. de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además. voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes. incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los medicamentos antifúngicos existentes.
Se ha demostrado eficacia clínica.definida como respuesta completa o parcial frente a Aspergillus spp.. incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C.
inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.
Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., y Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos /ml.
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.
Puntos de corte
Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microrganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.
Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran concentraciones mínimas inhibitorias CMIs menores de 1 mg/L para voriconazol.
Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol.
Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).
Puntos de corte EUCAST
|
Especies de Candida |
Punto de corte CMI (mg/L) | |
|
=S (Sensible) |
>R (Resistente) | |
|
Candida albicans 1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida tropicalis 1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida parapsilosis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida glabrata 2 |
Evidencia insuficiente | |
|
Candida krusei3 |
Evidencia insuficiente | |
|
Otras Candida spp.4 |
Evidencia insuficiente | |
1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.
2 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlaciona con las CMIs elevadas.
3 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.
4 EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.
Experiencia clínica
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, el tratamiento se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de el tratamiento intravenoso de voriconazol fue de 10 días (rango 2 - 85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la duración media de el tratamiento oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 - 232 días).
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el medicamento comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el medicamento comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.
Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).
Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos grupos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos
(CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos 12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT).
Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente.
La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:
|
Tiempo de evaluación |
Voriconazol (N=248) |
Anfotericina B ?fluconazol (N=122) |
|
EOT |
178 (72%) |
88 (72%) |
|
2 semanas después del EOT |
125 (50%) |
62 (51%) |
|
6 semanas después del EOT |
104 (42%) |
55 (45%) |
|
12 semanas después del EOT |
104 (42%) |
51 (42%) |
Infecciones refractarias graves por Candida
El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifungico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.
Infecciones por Scedosporium y Fusarium
Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en 2 de ellos el resultado fue favorable.
La mayoría de los pacientes que recibían tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.
Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de TCMH sin IFI probada o probable previa
Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico, en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénico sin IFI probada o probable previa. El resultado satisfactorio se definió como la capacidad para mantener la profilaxis con el fármaco
del estudio durante 100 días tras el TCMH (sin interrupción durante > 14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días tras el TCMH. El grupo por intención de tratar modificado (IDTm) estaba compuesto por 465 receptores de un TCMH alogénico, el 45% de los cuales padecía leucemia mieloide aguda (LMA). El 58% del total de pacientes estaba sometido a un regimen en condiciones mielosupresoras. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 96 días en el caso del voriconazol y de 68 días en el caso del itraconazol en el grupo de análisis por intencion de tratar.
En la tabla siguiente se presentan las tasas de resultado satisfactorio y otras variables secundarias:
|
Variables del estudio |
Voriconazol |
Itraconazol |
Diferencia en las proporciones proporciones |
Valor d |
|
(N=224) |
(N=241) |
e intervalo de |
e_P | |
|
confianza (IC) del 95% | ||||
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
109 (48,7%) |
80 (33,2%) |
16.4% (7,7%, 25,1%)** |
0,0002** |
|
Resultado satisfactorio el día 100* |
121 (54.0%) |
96 (39,8%) |
15,4% (6.6%, 24,2%)** |
0,0006** |
|
Completados al menos 100 días de |
120 (53,6%) |
94 (39,0%) |
14,6% (5,6%, 23,5%) |
0,0015 |
|
profilaxis con el fármaco del | ||||
|
estudio | ||||
|
Supervivencia hasta el día 180 |
184 (82,1%) |
197 (81,7%) |
0,4% (-6,6%, 7,4%) |
0,9107 |
|
Desarrollo de IFI probada o probable hasta el día 180 |
3 (1,3%) |
5 (2,1%) |
-0,7% (-3,1%, 1,6%) |
0,5390 |
|
Desarrollo de IFI probada o probable hasta el día 100 |
2 (0,9%) |
4 (1,7%) |
-0,8% (-2,8%, 13%) |
0,4589 |
|
Desarrollo de IFI probada o probable mientras tomaban |
0 |
3 (1,2%) |
-1,2% (-2,6%, 0,2%) |
0,0813 |
|
el fármaco del estudio |
* Variable principal del estudio
** Diferencia de proporciones, IC del 95% y valores de p obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
En la tabla siguiente se presentan el avance de la tasa de IFI el día 180 y la variable principal del estudio (resultado satisfactorio el día 180) para pacientes con LMA y regímenes en condiciones mielosupresoras, respectivamente:
LMA
|
Variables del |
Voriconazol |
Itraconazol(N=109) |
Diferencia en |
|
lasproporciones | |||
|
proporciones | |||
|
estudio |
(N=98) | ||
|
e intervalo de confianza | |||
|
(IC) del 95% | |||
|
Avance del IFI, día 180 |
1 (1.0%) |
2 (1,8%) |
-0,8% (-4,0%, 2,4%) ** |
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
55 (56,1%) |
45 (41,3%) |
14,7% (1,7%, 27,7%)*** |
* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5%.
*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
Tratamientos de acondicionamiento mielosupresor
|
Variables del |
Voriconazol |
Itraconazol(N=143) |
Diferencia en lasproporciones |
|
estudio |
(N=125) |
proporciones e intervalo de | |
|
confianza (IC) del 95% | |||
|
IFI intercurrente, día 180 |
2 (1,6%) |
3 (2,1%) |
-0,5% (-3,7%, 2,7%) ** |
|
Resultado satisfactorio el día 180* |
70 (56,0%) |
53 (37,1%) |
20,1% (8,5%, 31,7%)*** |
* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5.
*** Diferencia de proporciones, IC del 95% y obtenidos tras el ajuste para la aleatorización
La profilaxis secundaria de IFI: eficacia en receptores de TCMH con IFI probada o probable previa Voriconazol se estudió en profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de un TCMH alogénico con IFI probada o probable previa. La variable principal del estudio fue la tasa de aparición de IFI probada o probable durante el primer año tras el TCMH. El grupo por intención de tratar estaba compuesto por 40 pacientes con IFI previa, incluyendo: 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otro tipo de IFI . La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 95,5 días en el grupo de análisis por intencion de tratar. Durante el primer año posterior al TCMH, el 7,5% de los pacientes (3/40) desarrollaron IFI probada o probable, incluyendo: una candidemia, una scedosporiosis (ambas recidivas de una IFI anterior) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia el día 180 fue del 80,0% (32/40) y a un año, del 70,0% (28/40).
Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.
Población pediátrica
61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fungicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.
La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70%).
Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTC
Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QTC en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTCc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTCc =60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Características farmacocinéticas generales
La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.
La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día 23 se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCt). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis de 300 mg (150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol en el estado de equilibrio en el día 6 en la mayoría de los sujetos.
Absorción
Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUCt se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.
Distribución
Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
Biotransformación
Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCt) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
Eliminación
Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.
La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.
Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes
Sexo
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUCt entre los varones pacientes de edad avanzada sanos y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas (=65 años).
En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.
Pacientes de edad avanzada
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt de varones pacientes de edad avanzada sanos (= 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre las mujeres de edad avanzada sanas (= 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).
Población pediátrica
La dosis recomendada en niños y en pacientes adolescentes se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y de 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día en el día 1, seguida de una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.
Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUCt) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición dos veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.
La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.
Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los 25 adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deberían recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal, (ver secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia hepática
Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática.
En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.2 y 4.4).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis
terapéuticas en humanos, al igual que con otros medicamentos antifungicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.
En estudios de sobre la reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia, con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros medicamentos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Lactosa monohidrato Almidón de maíz pregelatinizado Croscarmelosa de sodio Povidona
Estearato de magnesio
Recubrimiento:
HPMC2910/Hipromelosa (E464)
Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)
Triacetina
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase PVC/PVDC/Al blíster
Tamaño (blíster): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 o 1.000 comprimidos recubiertos con película.
Frascos de HDPE con cierre a prueba de niños.
Tamaño (frasco): 30, 50, 56 o 100 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial para su eliminación.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Voriconazol Sandoz 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG N° Reg.:78.018
Voriconazol Sandoz 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG N° Reg.:78.021
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Septiembre 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero de 2015
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios http://www.aemps.gob.es/
23 de 23