Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIDEX 400 mg cápsulas duras gastrorresistentes.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura gastrorresistente contiene 400 mg de didanosina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura gastrorresistente

Las cápsulas gastrorresistentes son blancas opacas impresas en rojo con “6674” en una mitad y “BMS 400 mg” en la otra mitad.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1, sólo cuando no pueden utilizarse otros antirretrovirales.

4.2    Posología y forma de administración

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx cápsulas gastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío (al menos 2 horas antes o 2 horas después de la ingesta) (ver sección 5.2).

4.2.1 Posología

Videx cápsulas gastrorresistentes se administra en regímenes de una vez al día o dos veces al día (ver sección 5.1).

La dosis diaria total recomendada depende del peso corporal del paciente (kg):

•    para pacientes que pesen al menos 60 kg: 400 mg al día

•    para pacientes que pesen menos de 60 kg: 250 mg al día

La siguiente tabla define el régimen de administración para todas las concentraciones de Videx cápsulas gastrorresistentes:

Peso del paciente	Dosis diaria total	Régimen correspondiente
al menos 60 kg	400 mg	1 cápsula de 400 mg (una vez al día) ó 1 cápsula de 200 mg (dos veces al día)
menos de 60 kg	250 mg	1 cápsula de 250 mg (una vez al día) ó

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Se debe tener precaución en la selección de la dosis, ya que es probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función renal disminuida, Además, debe monitorizarse la función renal y realizar los ajustes de dosis necesarios (ver abajo).

Insuficiencia renal: Se recomienda realizar los siguientes ajustes de dosis:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) / Peso del paciente	Dosis diaria total
	al menos 60 kg (dosis, mg)	menos de 60 kg (dosis, mg)
al menos 60	400 mg	250 mg
30 - 59	200 mg	150 mg*
10 - 29	150 mg*	100 mg*
menos de 10	100 mg*	75 mg*

* Estas concentraciones de Videx cápsulas gastrorresistentes no están disponibles. Debe utilizarse otra formulación alternativa de Videx.

La dosis debe administrarse preferiblemente después de la diálisis (ver sección 4.4). Sin embargo, no es necesario administrar una dosis adicional de Videx después de la hemodiálisis.

Pacientes pediátricos: En pacientes pediátricos con insuficiencia renal, el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya que la principal vía de eliminación de didanosina en pacientes pediátricos es la excreción urinaria. Aunque no existen datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debe valorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Pacientes pediátricos mayores de 6 años: La utilización de Videx cápsulas gastrorresistentes no se ha estudiado específicamente en pacientes pediátricos. La dosis diaria recomendada (basada en la superficie corporal) es 240 mg/m².

Pacientes pediátricos menores de 6 años: Las cápsulas gastrorresistentes no deben abrirse ya que existe posibilidad de aspiración inadvertida. Por ello, este medicamento está contraindicado en este grupo de edad. Existen disponibles otras formulaciones de Videx más apropiadas.

4.2.2 Forma de administración

Para optimizar la absorción, la cápsula gastrorresistente debe tomarse intacta con al menos 100 ml de agua. Se debe advertir a los pacientes que no abran la cápsula para facilitar la administración, ya que esto podría reducir la absorción (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes pediátricos menores de 6 años (riesgo de aspiración inadvertida).

Administración de forma conjunta con estavudina debido a la posibilidad de acontecimientos graves y/o amenazantes para la vida, principalmente acidosis láctica, anomalías de la función hepática, pancreatitis y neuropatía periférica (ver sección 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH. También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos. Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada de didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosina hasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otros medicamentos causantes de toxicidad pancreática (ej. pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable, deberá realizarse una estrecha observación. Debe considerarse la interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de los triglicéridos son una causa conocida de pancreatitis y justifica una estrecha observación.

Disfunción hepática: En pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen claramente los posibles riesgos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de didanosina en pacientes con alteraciones hepáticas importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral de combinación presentan un riesgo incrementado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el tratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica presentan un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación y deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes, deberá considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Hipertensión portal no cirrótica: Se han notificado casos post-comercialización de hipertensión portal no cirrótica, incluidos casos que llevaron a trasplante hepático o muerte. Los casos de hipertensión portal no cirrótica asociada a didanosina se confirmaron por biopsia hepática en los pacientes sin evidencia de hepatitis viral. El inicio de los signos y síntomas osciló de meses a años tras el inicio del tratamiento con didanosina. Las características comunes incluyeron elevación de las enzimas hepáticas, varices esofágicas, hematemesis, ascitis y esplenomegalia.

Los pacientes tratados con didanosina deben ser monitorizados por la aparición de signos tempranos de hipertensión portal (por ejemplo, trombocitopenia y esplenomegalia) durante las visitas médicas rutinarias. Debe considerarse la realización de pruebas de laboratorio adecuadas que incluyan enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, albúmina, recuento sanguíneo completo, cociente internacional normalizado (INR) y ultrasonografía. Debe discontinuarse el tratamiento con didanosina en pacientes con evidencia de hipertensión portal no cirrótica.

Neuropatía periférica: Los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral, hormigueo y dolor en los pies, y con menor frecuencia, en las manos. Si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: Los pacientes en tratamiento con didanosina raramente han experimentado lesiones retinianas o del nervio óptico, principalmente a dosis superiores a las actualmente recomendadas. Debe considerarse la realización de un examen oftalmológico que incluya agudeza visual, visión en color, y una oftalmoscopia dilatada anualmente y también en el caso de aparición de cambios visuales en pacientes tratados con didanosina.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Lipoatrofia: sobre la base de la toxicidad mitocondrial, se ha demostrado que didanosina produce pérdida de grasa subcutánea, que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH o del tratamiento. Por ello, estos pacientes deben mantenerse bajo observación clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:

Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.

La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobreexposición a didanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con un porcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencias en fases tempranas con varias de las combinaciones analizadas.

Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se ha asociado con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a un incremento de didanosina fosforilada (activa) en la interacción intracelular. En el caso de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina.

Ganciclovir y valganciclovir: La coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estar estrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas:

En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con didanosina asociada con hidroxiurea y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos) (ver sección 4.3 y 4.5). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales e hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte; las

alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina, hidroxiurea y estavudina. Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

Alopurinol: La coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición sistémica a didanosina, lo que puede provocar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento alternativo (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y didanosina debido al incremento del riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Terapia triple-nucleósido: Se han notificado casos con un índice elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencias en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con tenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

4.4.1 Población pediátrica

Disfunción mitocondrial: Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia), alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones son a menudo transitorias. Se han notificado algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias. Cualquier paciente pediátrico expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos in utero, aunque sea un paciente pediátrico VIH-negativo, debe ser sometido a un seguimiento clínico y de laboratorio y debe investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan a las actuales recomendaciones nacionales para el uso de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión vertical del VIH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de didanosina con medicamentos causantes conocidos de neuropatía periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que reciben estos medicamentos deben ser observados cuidadosamente.

Uso concomitante no recomendado

Ribavirina: En base a los datos in vitro, se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfato intracelulares de didanosina. Se han notificado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia sintomática/acidosis láctica en pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sin estavudina. No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

Tenofovir: No se recomienda la administración concomitante de didanosina y tenofovir disoproxil fumarato (ver Tabla 1 y sección 4.4).

Alopurinol: No se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un inhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamiento alternativo (ver Tabla 1 y sección 4.4). La

xantina oxidasa es un enzima involucrado en el metabolismo de la didanosina. Otros inhibidores de la xantina oxidasa pueden incrementar la exposición a didanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en relación a los efectos indeseables de la didanosina (ver sección 4.8).

Otras interacciones

Las interacciones entre didanosina y agentes antirretrovirales u otros medicamentos no antirretrovirales se muestran en la Tabla 1 a continuación (aumento se indica como “t”, disminución como “j”, no cambio como “^”). A no ser que se indique lo contrario, los estudios se han realizado en pacientes infectados por VIH.

Tabla 1. Interacciones entre didanosina y otros medicamentos

Medicamento por áreas	Efectos sobre las	Recomendación en relación
terapéuticas	concentraciones de	a la administración
(dosis en mg)	medicamento	concomitante con
	Cambio porcentual medio en	didanosina
	AUC C max
ANTI-INFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores no-nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INNTIs)
Etravirina/Didanosina	Didanosina:	No es necesario realizar ajuste
comprimido tamponado (200	AUC: ~	de dosis para ninguno de los
mg dos veces al día / 400 mg	Cmax:	medicamentos.
dosis única)	Etravirina: AUC: ~ Cmax:
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs)
Estavudina / Didanosina	Didanosina:	Esta combinación está
comprimido tamponado (40	AUC: ~	contraindicada ya que ambos
mg cada 12 horas durante 4	Cmax: < ^	medicamentos exhiben alto
días / 100 mg cada 12 horas		riesgo de toxicidad
durante 4 días)	Estavudina:	mitocondrial (ver sección 4.3
	AUC: ~ Cmax: t 17%	y 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarato	La administración concomitante	No se recomienda la
	de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con la didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y	administración concomitante de didanosina y tenofovir disoproxil fumarato.

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC C max	Recomendación en relación a la administración concomitante con didanosina
300 mg dosis única)
Metadona / Didanosina comprimido tamponado (dosis de mantenimiento crónico / 200 mg dosis única) cápsulas gastrorresistentes (dosis de mantenimiento crónico / 400 mg dosis única)	Didanosina: AUC: | 57% Cmax: [ 66% AUC: | 29% Cmax: [ 41%	Si didanosina se utiliza en combinación con metadona, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para una adecuada respuesta clínica.

A diferencia de Videx comprimidos masticables y dispersables, Videx cápsulas gastrorresistentes no contiene antiácidos y por ello no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el pH gástrico alterado cuando Videx cápsulas gastrorresistentes se administra concomitantemente con medicamentos cuya absorción está influenciada por la acidez gástrica. Estudios de interacción específicos con ciprofloxacino, indinavir, ketoconazol, itraconazol y fluconazol no han mostrado evidencia de interacción clínicamente significativa (Tabla 1).

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver sección 5.2).

4.5.1    Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeres embarazadas y se desconoce si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad reproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver sección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de didanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el beneficio potencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos, fetotóxicos o teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

4.6.2 Lactancia

Se desconoce si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres en tratamiento con didanosina no den el pecho debido a las potenciales reacciones adversas graves que pudiera producir en los lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de 1.000 mg/kg/día, pero

el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se excretaban en la leche de ratas lactantes.

4.6.3 Fertilidad

En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de las hembras después del tratamiento, antes y durante el apareamiento, gestación y lactancia, a dosis diarias de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción perinatal y postnatal en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

La mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas de seguridad diferentes en comparación con los datos del régimen triple presentados a continuación. Los estudios comparativos entre Videx una vez al día y Videx dos veces al día (comprimidos) no mostraron diferencias significativas en términos de incidencia de pancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, fue notificada en <1% de los pacientes tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx (ver sección 4.4).

A continuación se listan las reacciones adversas moderadas o de mayor gravedad con al menos una posible relación con el régimen de tratamiento (en base al criterio del investigador) notificadas de un estudio clínico abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos más estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulas gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH. También se listan las reacciones adversas observadas después de la aprobación asociadas a regímenes de tratamiento antirretroviral que incluyen Videx.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando el siguiente convenio MedDRA: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones:    poco frecuentes: sialoadenitis*

Trastornos de la sangre y    poco frecuentes: anemia*, leucopenia*,

del sistema linfático:    trombocitopenia*

Trastornos del sistema inmunológico:    poco frecuentes: reacción anafiláctica**

Anomalías de laboratorio:

Las anomalías de laboratorio (grado 3-4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7% y 5% respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6% respectivamente, aumento de AST en un 3% y 5% respectivamente, aumento de ácido úrico en el 2% de los pacientes en ambos estudios y aumento de bilirrubina en un 1% y < 1% de los pacientes, respectivamente. En ambos estudios -148 y -152 se comunicó neutropenia (grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1% en los estudios -148 y -152, respectivamente, y trombocitopenia en 1% y < 1% de los pacientes respectivamente.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Lipoatrofia

Se ha demostrado que didanosina produce pérdida de grasa subcutánea, que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia está relacionada con la exposición acumulativa, y a menudo no es reversible cuando se interrumpe el tratamiento con didanosina. Los pacientes que reciben Videx deben ser examinados con frecuencia por si presentaran signos de lipoatrofia. Cuando se encuentre dicho desarrollo, se debe interrumpir el tratamiento con Videx (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver sección 4.4).

Con la utilización de didanosina se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver sección 4.4).

4.8.1 Población pediátrica

Los datos de seguridad en pacientes pediátricos fueron generalmente similares a los observados en adultos. Se ha notificado una mayor hemotoxicidad con la combinación con zidovudina comparado con la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de pacientes pediátricos ha presentado cambios retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirían pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 a 4 horas fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF02 Mecanismo de acción

Tras su entrada en la célula, didanosina (2', 3'-dideoxiinosina) se convierte enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la replicación del ácido nucleico vírico, la incorporación de este 2', 3'-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

Actividad antiviral in vitro

Didanosina es un inhibidor de la replicación del VIH-1 y VIH-2 en cultivo de células humanas y líneas celulares.

Resistencia

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad a didanosina incluyeron una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo salvaje en ausencia de didanosina.

Resistencia cruzada

La resistencia cruzada entre didanosina y cualquier clase de antirretroviral excepto los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) es improbable. Se ha observado resistencia cruzada entre didanosina e INTIs en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como el complejo Q151M, K65R, 3 o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs), T69ins o mutaciones múltiples asociadas a análogos de nucleósido (NAMs).

Resultados clínicos

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de Videx dos veces al día, solo o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos controlados y aleatorizados relevantes (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos estudios confirmaron que el tratamiento

con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como en combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por el VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH, incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm³ y pacientes pediátricos con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de Videx administrados dos veces al día. Este estudio demostró que 8 semanas de tratamiento con zidovudina (200 mg) tres veces al día, Videx comprimidos (200 mg) dos veces al día, o Videx comprimidos (200 mg) dos veces al día más zidovudina (200 mg) tres veces al día disminuyó el RNA plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log_J0 copias/ml, respectivamente.

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (naive)

La eficacia de Videx comprimidos o polvo se ha evaluado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo en dos ensayos clínicos abiertos aleatorizados de 48 semanas.

El estudio START II (n=205) fue un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, que comparó Videx (200 mg o 125 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día más estavudina (40 mg o 30 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día e indinavir (800 mg) tres veces al día con zidovudina (200 mg) tres veces al día más lamivudina (150 mg) dos veces al día e indinavir (800 mg) tres veces al día. Durante las 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de Videx. Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de tiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día ha sido evaluada en estudios clínicos.

El estudio -148 (n= 756) fue un estudio abierto, aleatorizado, que comparó Videx (400 mg o 250 mg en pacientes con peso < 60 kg) una vez al día más estavudina (40 mg o 30 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día y nelfinavir (750 mg) tres veces al día con zidovudina (300 mg) dos veces al día más lamivudina (150 mg) dos veces al día y nelfinavir (750 mg) tres veces al día (Tabla 2). Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de zidovudina, lamivudina y nelfinavir, en comparación con el brazo de Videx, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga viral indetectable (la proporción de pacientes con copias de RNA de VIH < 400 copias/ml fue el 53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador). Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

Tabla 2: R	resultados del tratamiento aleatorizado en la semana 48 (Estudio -148)
	Videx +	zidovudina +
	estavudina +	lamivudina +
	nelfinavir	nelfinavir
Parámetro	n=503	n=253
RNA del VIH < 400 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	53	62
RNA del VIH < 50 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	37	47
Cambio medio respecto al basal del RNA del VIH, log10 copias/ml
	-2,46 (n=321a)	-2,65 (n=173a)
Cambio medio respecto al basal en el recuento CD4, células/mm3
	208,5 (n=320a)	215,7 (n=173a)

^a Número de pacientes evaluables.

La eficacia de Videx cápsulas gastrorresistentes se ha evaluado en pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo como parte de un régimen triple en dos ensayos clínicos abiertos aleatorizados de 48 semanas.

El estudio -152 (n= 511) fue un estudio abierto, aleatorizado de 48 semanas, que comparó Videx cápsulas gastrorresistentes (400 mg una vez al día) más estavudina (40 mg dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tres veces al día) con zidovudina más lamivudina (300 mg + 150 mg en combinación dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tres veces al día) (Tabla 3). El análisis definido en el protocolo mostró que la proporción de pacientes con niveles de RNA de VIH < 400 copias/ml a la semana 48 fue similar para el brazo de Videx cápsulas gastrorresistentes y para el comparador. Se observaron similares descensos del logi₀ de RNA de VIH plasmático con respecto al basal (Tiempo de Diferencia Medio) en ambos tratamientos.

En el estudio -158 (n=138) la actividad antiviral y la tolerabilidad de Videx cápsulas gastrorresistentes (400 mg o 250 mg en pacientes con peso < 60 kg) se comparó con los comprimidos (400 mg o 250 mg en pacientes con peso < 60 kg), cada uno administrado en régimen de una vez al día en combinación con estavudina (40 mg dos veces al día) y nelfinavir (750 mg tres veces al día). A las 48 semanas de seguimiento, se obtuvieron descensos similares de log10 de RNA del VIH en plasma con respecto al basal (Tiempo de Diferencia Medio) entre ambos grupos de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con carga viral no detectable (límite de detección < 400 copias/ml) fueron de la misma magnitud, entre los dos brazos de Videx. Debido al alto porcentaje de abandonos (>50%) en este estudio, no puede establecerse una conclusión definitiva sobre los datos a largo plazo. La eficacia de Videx cápsulas gastrorresistentes no ha sido establecida en la enfermedad avanzada o en pacientes con antecedentes de tratamiento antirretroviral prolongado.

Tabla 3: R	.esultados del tratamiento aleatorizado en la semana 48 (Estudio -152)
Parámetro	Videx (cápsulas) + estavudina + nelfinavir n=258	Zidovudina + lamivudina + nelfinavir n=253
RNA del VIH < 400 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	56	53
RNA del VIH < 50 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	37	35
Cambio medio respecto al basal del RNA del VIH, log10 copias/ml
	-2,51 (n=194a)	-2,51 (n=185a)
Cambio medio respecto al basal en el recuento CD4, células/mm3
	157,3 (n=188a)	188,6 (n=183a)

^a Número de pacientes evaluables.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

El estudio -147 (n= 123) fue un estudio abierto aleatorizado de dos brazos que comparó Videx (400 mg o 250 mg en pacientes con peso <60 kg) una vez al día frente a Videx (200 mg o 125 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día, en combinación con estavudina y zidovudina. En el establecimiento de una triterapia, el estudio indica que en la mayoría de los pacientes asintomáticos que se mantuvieron estables en su primer régimen de triterapia conteniendo Videx dos veces al día, el cambio a una terapia de combinación similar con Videx una vez al día no impactó en la eficacia antiviral a corto plazo (24 semanas).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los gránulos en Videx cápsulas gastrorresistentes liberan la didanosina en la zona de mayor pH del intestino delgado.

En comparación con la condición en ayunas, la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes con una comida rica en grasas reduce significativamente el AUC de didanosina (19%) y la C_max (46%). La administración de Videx cápsulas gastrorresistentes conjuntamente con una comida ligera, 1 hora antes ó 2 horas después de dicha comida, produce un descenso significativo tanto del AUC (27%, 24% y 10%, respectivamente) como de la C_max de didanosina (22%, 15% y 15%, respectivamente), en comparación con la condición en ayunas.

En otro estudio, la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes 1,5, 2 y 3 horas antes de una comida ligera dio como resultado valores equivalentes de C_max y AUC en comparación con los obtenidos en ayunas. Para minimizar el impacto de los alimentos sobre la farmacocinética de didanosina, Videx cápsulas gastrorresistentes debe administrarse con el estómago vacío, al menos 2 horas antes ó 2 horas después de las comidas (ver sección 4.2).

En relación con la administración de Videx cápsulas gastrorresistentes intactas con el estómago vacío, la administración conjunta de los gránulos entéricos mezclados con yogur o zumo de manzana dio como resultado un descenso significativo de la AUC (20% y 18%, respectivamente) y la C_max (30% y 24%, re spectivamente).

Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulas gastrorresistentes de Videx en voluntarios sanos y en sujetos infectados por el VIH. La velocidad de absorción de Videx cápsulas gastrorresistentes es más lenta comparada con la de los comprimidos; el valor de C_max para la cápsula gastrorresistente es un 60% del valor para el comprimido. El tiempo para alcanzar la C_max es aproximadamente 2 horas para Videx cápsulas gastrorresistentes y 0,67 horas para Videx comprimidos.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como Videx cápsulas duras gastrorresistentes, en una única dosis, el AUC fue 2432 ± 919 ng.h/ml (38%) (media ± DE [%CV]) y la C_max fue 933 ± 434 ng/ml (47%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l, sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de didanosina en líquido cefalorraquídeo una hora después de una perfusión alcanza, por término medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo, en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4 horas aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total (800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras su administración por vía oral durante 4 semanas.

Insuficiencia hepática: No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes crónicas de los enzimas hepáticos (n=5), lo que puede ser indicativo de insuficiencia hepática; en los pacientes hemofílicos con incremento normal o menos

severo de los enzimas hepáticos (n=8); ni en los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales (n=8) tras la administración de una única dosis IV u oral. La farmacocinética de didanosina también ha sido estudiada en 12 pacientes no infectados por VIH con insuficiencia hepática de moderada (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh, clase B o C). Los valores medios del AUC y C_max tras la administración de una única dosis de 400 mg de didanosina fueron aproximadamente un 13% y un 19% más elevados respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática comparado con sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática, los valores AUC y C_max fueron similares a los observados en sujetos sanos provenientes de otros estudios y estaban dentro de la variabilidad farmacocinética de la didanosina (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: La semivida de didanosina tras la administración oral aumentó desde una media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del medicamento. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No existen datos de farmacocinética específicos en pacientes pediátricos tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior a 2000 mg/kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima (comprimidos) recomendada en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en perros), tras un tratamiento prolongado (> 90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente 1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, se observó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionada con la edad.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y rata durante 22 y 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el medicamento en ningún grupo de ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas, se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La relación con el medicamento y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del DNA.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Carmelosa sódica Ftalato de dietilo

Dispersión al 30% de copolímero de ácido metacrílico (EUDRAGIT L30D-55) Carboximetilalmidón sódico (Tipo A) (procedente de almidón de patata)

Talco (E-553b)

Hidróxido sódico (E-524) (para ajuste de pH)

Cápsula:

Gelatina

Laurilsulfato de sodio Dióxido de titanio (E-171)

Impresión de la cápsula (tinta):

Shellac (E-904)

Propilenglicol (E-1520)

Hidróxido amónico (E-527)

Simeticona

Óxido de hierro rojo (E-172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de cloruro de polivinilo/polietileno/ACLAR/Aluminio con 10 cápsulas duras gastrorresistentes por blíster; y 3 ó 6 blísteres (30 ó 60 cápsulas) por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.A.

C/ Quintanavides, 15 28050 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.303

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: Agosto 2000 Fecha de revalidación: Julio 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2016

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/

21 de 21