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NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIDEX 25 mg comprimidos masticables y dispersables

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable y dispersable contiene 25 mg de didanosina.

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 36,5 mg de fenilalanina (del aspartamo) y 342 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable y dispersable

Comprimido blanco, impreso con “25” por un lado y “VIDEX” por el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Videx está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1, sólo cuando no pueden utilizarse otros antirretrovirales.

4.2    Posología y forma de administración

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx debe administrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta (ver sección 5.2).

Posología

Las diferentes dosis de los comprimidos de Videx se administran en regímenes de una vez al día o dos veces al día con el estómago vacío (ver sección 5.1). Para la administración dos veces al día, el intervalo de dosis es cada 12 horas. Para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido, y para evitar la degradación de didanosina a un pH ácido, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos como mínimo (pero no más de 4 comprimidos).

La dosis diaria total recomendada depende del peso corporal del paciente (kg):

GUÍA DE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

Peso del paciente	Dos veces al día (1) (dosis, mg)	Una vez al día (2) (dosis, mg)
al menos 60 kg	200	400
menos de 60 kg	125	250

veces al día debe administrarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis).

(**) Para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos como mínimo (pero no más de 4 comprimidos) (ej: la dosis de 400 mg una vez al día debe administrarse como una dosis única de 2 comprimidos de 150 mg junto con 1 comprimido de 100 mg; la dosis de 250 mg una vez al día como 1 comprimido de 100 mg junto con 1 comprimido de 150 mg) (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Se debe tener precaución en la selección de la dosis, ya que es probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función renal disminuida, Además, debe monitorizarse la función renal y realizar los ajustes de dosis necesarios (ver abajo).

Insuficiencia renal: Se recomienda realizar los siguientes ajustes de dosis:

	Dosis diaria total
Peso del paciente	al menos 60 kg (dosis, mg*)		menos de 60 kg (dosis, mg*)
Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dos veces al día	Una vez al día	Dos veces al día	Una vez al día
al menos 60	200	400	125	250
30-59	100	200	75	150
10-29	(**)	150	(**)	100
menos de 10	(**)	100	(**)	75

(*) Para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos como mínimo (ej: la dosis de 400 mg una vez al día debe administrarse como una dosis única de 2 comprimidos de 150 mg junto con 1 comprimido de 100 mg; la dosis de 200 mg dos veces al día como dos dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con aproximadamente 12 horas de intervalo entre cada dosis).

(**) Estos pacientes sólo deberán recibir regímenes de una vez al día.

La dosis debe administrarse preferiblemente después de la diálisis (ver sección 4.4). Sin embargo, no es necesario administrar una dosis adicional de Videx después de la hemodiálisis.

Pacientes pediátricos: En pacientes pediátricos con insuficiencia renal, el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya que la principal vía de eliminación de didanosina en pacientes pediátricos es la excreción urinaria. Aunque no existen datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debe valorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La dosis diaria recomendada, basada en la superficie corporal, es de 240 mg/m²/día en régimen de dos veces al día o una vez al día.

GUÍA DE DOSIF

CACIÓN PARA PACIENTES PEDIÁTRICOS

	Superficie corporal (m2)	Dosis diaria total (mg/día)	Dos veces al día (comprimidos, mg)	Una vez al día (comprimidos, mg)
240 mg/m2/día	0,5	120	50 + 25	100 + 25
	1	240	100 + 25	100+ 150
	1,5	360	150 + 25	150 + 150 + 50

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar una pauta de dosificación.

Forma de administración

Adultos: Los pacientes deben tomar dos comprimidos como mínimo en cada dosis para proporcionar la cantidad suficiente de antiácido para evitar la degradación de didanosina. Los comprimidos deben masticarse por completo o dispersarse en al menos 30 ml de agua antes de su ingesta. Para dispersar el comprimido, agitar hasta obtener una dispersión uniforme y beber inmediatamente todo el preparado. Si se desea mejorar el sabor, la dispersión puede diluirse en 30 ml de zumo de manzana. Agitar la dispersión antes de tomarla.

Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos mayores de 1 año deben recibir una dosis de 2 comprimidos, y los menores de 1 año deben recibir una dosis de 1 comprimido. Los comprimidos deben masticarse por completo o dispersarse en agua antes de su ingesta, tal y como se describe arriba. Cuando se necesita una dosis de 1 comprimido, el volumen de agua para la dispersión es de 15 ml. Pueden añadirse a la dispersión 15 ml de zumo de manzana para mejorar el sabor. Agitar la dispersión antes de tomarla.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretro viral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH. También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos. Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada de didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosina hasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otros medicamentos causantes de toxicidad pancreática (ej. pentamidina), deberá suspenderse el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable, deberá realizarse una estrecha observación. Debe

considerarse la interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de los triglicéridos son una causa conocida de pancreatitis y justifica una estrecha observación.

Disfunción hepática: En pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen claramente los posibles riesgos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de didanosina en pacientes con alteraciones hepáticas importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral de combinación presentan un riesgo incrementado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el tratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica presentan un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación y deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes, deberá considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Hipertensión portal no cirrótica: Se han notificado casos post-comercialización de hipertensión portal no cirrótica, incluidos casos que llevaron a trasplante hepático o muerte. Los casos de hipertensión portal no cirrótica asociada a didanosina se confirmaron por biopsia hepática en los pacientes sin evidencia de hepatitis viral. El inicio de los signos y síntomas osciló de meses a años tras el inicio del tratamiento con didanosina. Las características comunes incluyeron elevación de las enzimas hepáticas, varices esofágicas, hematemesis, ascitis y esplenomegalia.

Los pacientes tratados con didanosina deben ser monitorizados por la aparición de signos tempranos de hipertensión portal (por ejemplo, trombocitopenia y esplenomegalia) durante las visitas médicas rutinarias. Debe considerarse la realización de pruebas de laboratorio adecuadas que incluyan enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, albúmina, recuento sanguíneo completo, cociente internacional normalizado (INR) y ultrasonografía. Debe discontinuarse el tratamiento con didanosina en pacientes con evidencia de hipertensión portal no cirrótica.

Neuropatía periférica: Los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral, hormigueo y dolor en los pies, y con menor frecuencia, en las manos. Si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: Los pacientes en tratamiento con didanosina raramente han experimentado lesiones retinianas o del nervio óptico, principalmente a dosis superiores a las actualmente recomendadas. Debe considerarse la realización de un examen oftalmológico que incluya agudeza visual, visión en color, y una oftalmoscopia dilatada anualmente y también en el caso de aparición de cambios visuales en pacientes tratados con didanosina.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en los pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el medicamento tales como la larga duración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH o del tratamiento. Por ello, estos pacientes deben mantenerse bajo observación clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:

Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40-60%, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.

La administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobreexposición a didanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, se ha asociado con un porcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencias en fases tempranas con varias de las combinaciones analizadas.

Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de leucocitos CD4. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg por día se ha asociado con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a un incremento de didanosina fosforilada (activa) en la interacción intracelular. En el caso de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina.

Ganciclovir y valganciclovir: La coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estar estrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas:

En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con didanosina asociada con hidroxiurea y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales e hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte; las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con didanosina, hidroxiurea y estavudina. Por lo tanto, esta combinación debe evitarse.

Alopurinol: La coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición sistémica a didanosina, lo que puede provocar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento alternativo (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y didanosina debido al incremento del riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Terapia triple-nucleósido: Se han notificado casos con un índice elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencias en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con tenofovir disoproxil fumarato y lamiduvina en régimen de una vez al día.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina.

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar una pauta de dosificación.

Disfunción mitocondrial: Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia), alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones son a menudo transitorias. Se han notificado algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).

Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias. Cualquier paciente pediátrico expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos in utero, aunque sea un paciente pediátrico VIH-negativo, debe ser sometido a un seguimiento clínico y de laboratorio y debe investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan a las actuales recomendaciones nacionales para el uso de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión vertical del VIH.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En base a los resultados de un estudio con ketoconazol, se recomienda que los medicamentos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo: azoles de administración oral, como itraconazol), se administren al menos 2 horas antes de la dosis de didanosina (ver Tabla 1).

La administración concomitante de didanosina con medicamentos causantes conocidos de neuropatía periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que reciben estos medicamentos deben ser observados cuidadosamente.

Uso concomitante no recomendado

Ribavirina: En base a los datos in vitro, se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles trifosfato intracelulares de didanosina. Se han notificado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia sintomática/acidosis láctica en pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sin estavudina. No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

Antibióticos: Al igual que con otros productos que contienen componentes antiácidos tales como magnesio y/o aluminio, los comprimidos de Videx no deben tomarse junto con antibióticos tetracíclicos. Asimismo, las concentraciones plasmáticas de algunos antibióticos quinolónicos (ej. ciprofloxacino), disminuyen por la utilización de antiácidos contenidos en o administrados con Videx (ver Tabla 1). Se recomienda no administrar medicamentos que pudieran interaccionar con antiácidos, durante las 2 horas siguientes a la toma de los comprimidos de Videx.

Tenofovir: No se recomienda la administración concomitante de didanosina y tenofovir disoproxil fumarato (ver Tabla 1 y sección 4.4).

Alopurinol: No se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un inhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamiento alternativo (ver Tabla 1 y sección 4.4). La xantina oxidasa es un enzima involucrado en el metabolismo de la didanosina. Otros inhibidores de la xantina oxidasa pueden incrementar la exposición a didanosina cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a didanosina.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en relación a los efectos indeseables de la didanosina (ver sección 4.8).

Otras interacciones

Las interacciones entre didanosina y agentes antirretrovirales u otros medicamentos no antirretrovirales se muestran en la Tabla 1 a continuación (aumento se indica como “t”, disminución como “4”, no cambio como “m”). A no ser que se indique lo contrario, los estudios se han realizado en pacientes infectados por VIH.

Tabla 1. Interacciones entre didanosina y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax	Recomendación en relación a la administración concomitante con didanosina
ANTI-INFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores no-nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INNTIs)
Etravirina/Didanosina comprimido tamponado (200 mg dos veces al día / 400 mg dosis única)	Didanosina: AUC: ~ C : -M- v^max* Etravirina: AUC: m C : M '■^max*	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs)
Estavudina / Didanosina comprimido tamponado (40 mg cada 12 horas durante 4 días / 100 mg cada 12 horas durante 4 días)	Didanosina: AUC: M C : M max Estavudina: AUC: m Cmax: t 17%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
Tenofovir disoproxil fumarato	La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con la didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina	No se recomienda la administración concomitante de didanosina y tenofovir disoproxil fumarato.

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax	Recomendación en relación a la administración concomitante con didanosina
	fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con casos de elevadas tasas de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1.
Zidovudina / Didanosina comprimido tamponado (200 mg cada 8 horas durante 3 días / 200 mg cada 12 horas durante 3 días)	Didanosina: AUC: ~ C : -M- v^max* Zidovudina: AUC: | 10% Cmax: 4 16,5%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
Inhibidores de la proteasa
Darunavir/ Ritonavir/Didanosina cápsulas gastrorresistentes (600 mg administrados con una dosis baja de ritonavir dos veces al día / 400 mg una vez al día)	Didanosina (administrada con el estómago vacío 2 horas antes de darunavir/ritonavir administrados con comida): AUC: 4 9% Cmax: 4 16%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
	Darunavir (administrado concomitantemente con una dosis baja de ritonavir): AUC: m C : M max
Antibióticos
Ciprofloxacino / Didanosina comprimido tamponado (750 mg cada 12 horas durante 3 días, 2 horas antes de didanosina / 200 mg cada 12 horas durante 3 días)	Didanosina: AUC: 4 16% Cmax: 4 28% Ciprofloxacino: AUC: 4 26% Cmax: 4 16%	Las concentraciones plasmáticas de algunos antibióticos quinolónicos (por ejemplo, ciprofloxacino) disminuyen por la administración con antiácidos contenidos en o administrados con Videx. Los medicamentos que pueden interaccionar con los antiácidos no deben administrarse durante las dos horas siguientes a la administración de los comprimidos de Videx.
Dapsona / Didanosina comprimido tamponado (100 mg dosis única / 200 mg cada 12 horas durante 14 días)	Dapsona: AUC: m C : M max	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax	Recomendación en relación a la administración concomitante con didanosina
Ganciclovir / Didanosina comprimido tamponado (1000 mg cada 8 horas / 200 mg cada 12 horas)	Didanosina (ganciclovir administrado simultáneamente o 2 horas después): AUCestado estacionario: \ 111% Cmax: no disponible Ganciclovir (administrado 2 horas después pero no simultáneamente con didanosina): AUCestado estacionario: 4 21% Cmax: no disponible	Los pacientes que tomen didanosina en combinación con ganciclovir y valganciclovir deben ser cuidadosamente monitorizados por las toxicidades asociadas a didanosina.
Valganciclovir	Aunque no se ha establecido la magnitud del aumento en la exposición a didanosina cuando se administra concomitantemente con valganciclovir, puede esperarse un aumento en la exposición a didanosina cuando estos agentes se administran concomitantemente.
Rifabutina / Didanosina comprimido tamponado (300 o 600 mg al día durante 12 días / 167 o 250 mg cada 12 horas durante 12 días)	Didanosina: AUC: T 13% Cmax: T 17%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
Sulfametoxazol / Didanosina comprimido tamponado (1000 mg dosis única / 200 mg dosis única)	Didanosina: AUC: ~ C : -M- max	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
	Sulfametoxazol: AUC: 4 11% Cmax: 4 12%
Trimetoprima / Didanosina comprimido tamponado (200 mg dosis única / 200 mg dosis única)	Didanosina: AUC: m Cmax: T 17%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
	Trimetoprima: AUC: T 10% Cmax: 4 22%
Agentes anti-fúngicos
Azoles		Los medicamentos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo: azoles de administración oral, como itraconazol), se deben administrar al menos 2 horas antes de la dosis de didanosina.

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis en mg)	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax	Recomendación en relación a la administración concomitante con didanosina
AGENTES ÁCIDO REDUCTORES
Antagonistas del receptor H2
Ranitidina / Didanosina comprimido tamponado (150 mg dosis única, 2 horas antes de didanosina / 375 mg dosis única)	Didanosina: AUC: T 14% Cmax: T 13% Ranitidina: AUC: i 16% C : -M-	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
AGENTES ANTI-EMÉTICOS
Metoclopramida / Didanosina comprimido tamponado (10 mg dosis única / 300 mg dosis única)	Didanosina: AUC: M Cmax: T 13%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
AGENTES ANTI-GOTA
Alopurinol / Didanosina comprimido tamponado (voluntarios sanos, 300 mg una vez al día durante 7 días / 400 mg dosis única el día 1 y el día 8)	Didanosina: AUC: T 105% Cmax: T 71%	No se recomienda la administración concomitante de didanosina y alopurinol. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol se les debe cambiar a un régimen de tratamiento alternativo y ser cuidadosamente monitorizados por los efectos indeseables de la didanosina.
OPIOIDES
Loperamida / Didanosina comprimido tamponado (4 mg cada 6 horas durante 1 día / 300 mg dosis única)	Didanosina: AUC: m Cmax: i 23%	No es necesario realizar ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos.
Metadona / Didanosina comprimido tamponado (dosis de mantenimiento crónico / 200 mg dosis única) cápsulas gastrorresistentes (dosis de mantenimiento crónico / 400 mg dosis única)	Didanosina: AUC: i 57% Cmax: i 66% AUC: i 29% Cmax: i 41%	Si didanosina se utiliza en combinación con metadona, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para una adecuada respuesta clínica.

La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver sección 5.2). Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de didanosina en mujeres embarazadas y se desconoce si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad reproductora cuando se administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver sección 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de didanosina durante el embarazo sólo debe considerarse si está claramente indicado y el beneficio potencial supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos, fetotóxicos o teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia

Se desconoce si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres en tratamiento con didanosina no den el pecho debido a las potenciales reacciones adversas graves que pudiera producir en los lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de 1.000 mg/kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se excretaban en la leche de ratas lactantes.

Fertilidad

En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de las hembras después del tratamiento, antes y durante el apareamiento, gestación y lactancia, a dosis diarias de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción perinatal y postnatal en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

La mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas de seguridad diferentes en comparación con los datos del régimen triple presentados a continuación. Los estudios comparativos entre Videx una vez al día y Videx dos veces al día no mostraron diferencias significativas en términos de incidencia de pancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, fue notificada en <1% de los pacientes tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx (ver sección 4.4).

A continuación se listan las reacciones adversas moderadas o de mayor gravedad con al menos una posible relación con el régimen de tratamiento (en base al criterio del investigador) notificadas de un estudio clínico abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos más estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulas gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH. También se listan las reacciones adversas observadas después de la aprobación asociadas a regímenes de tratamiento antirretroviral que incluyen Videx.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando el siguiente convenio MedDRA: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

poco frecuentes: sialoadenitis*

poco frecuentes: anemia*, leucopenia*, trombocitopenia*

poco frecuentes: reacción anafiláctica** frecuentes: anorexia*

poco frecuentes: acidosis láctica*, diabetes mellitus*, hipoglucemia**, hiperglucemia*

frecuentes: síntomas neurológicos periféricos (incluyendo neuropatía), cefalea

poco frecuentes: sequedad ocular*, despigmentación de la retina**, neuritis óptica**

muy frecuentes: diarrea

frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal,

flatulencia*, sequedad de boca*

raras: aumento de la glándula paratiroidea*

frecuentes: hepatitis*

poco frecuentes: esteatosis hepática*, fallo hepático**

raras: hipertensión portal no cirrótica* (ver sección 4.4)

frecuentes: erupción cutánea poco frecuentes: alopecia*

frecuentes: mialgia (con o sin aumento de la creatinin fosfoquinasa)*, artralgia* poco frecuentes: rabdomiolisis incluyendo fallo renal agudo y hemodiálisis** raras: miopatía*

frecuentes: ginecomastia*

frecuentes: fatiga, astenia*, escalofríos y fiebre*, dolor*

Exploraciones complementarias:    frecuentes: amilasa sérica elevada/anormal*,

creatinin fosfoquinasa elevada/anormal* poco frecuentes: fosfatasa alcalina elevada/anormal*

* Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos post-comercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales que contienen didanosina

** Esta reacción adversa fue identificada a través del seguimiento post-comercialización pero no se observó en ensayos clínicos randomizados controlados. La categoría de frecuencia se ha estimado con un cálculo estadístico en base al número total de pacientes expuestos a Videx en ensayos clínicos randomizados controlados y uso compasivo (n=1873)

Anomalías de laboratorio:

Las anomalías de laboratorio (grado 3-4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7% y 5% respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6% respectivamente, aumento de AST en un 3% y 5% respectivamente, aumento de ácido úrico en el 2% de los pacientes en ambos estudios y aumento de bilirrubina en un 1% y < 1% de los pacientes respectivamente. En ambos estudios -148 y -152 se comunicó neutropenia (grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1% en los estudios -148 y -152, respectivamente, y trombocitopenia en 1% y < 1% de los pacientes respectivamente.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con alteraciones metabólicas, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver sección 4.4).

Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos de seguridad en pacientes pediátricos fueron generalmente similares a los observados en adultos. Se ha notificado una mayor hemotoxicidad con la combinación con zidovudina comparado con la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de pacientes pediátricos ha presentado cambios retiñíanos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirían pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 a 4 horas fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF02 Mecanismo de acción

Tras su entrada en la célula, didanosina (2', 3'-dideoxiinosina) se convierte enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la replicación del ácido nucleico vírico, la incorporación de este 2', 3'-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

Actividad antiviral in vitro

Didanosina es un inhibidor de la replicación del VIH-1 y VIH-2 en cultivo de células humanas y líneas celulares.

Resistencia

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad a didanosina incluyeron una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo salvaje en ausencia de didanosina.

Resistencia cruzada

La resistencia cruzada entre didanosina y cualquier clase de antirretroviral excepto los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) es improbable. Se ha observado resistencia cruzada entre didanosina e INTIs en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como el complejo Q151M, K65R, 3 o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs), T69ins o mutaciones múltiples asociadas a análogos de nucleósido (NAMs).

Resultados clínicos

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de Videx dos veces al día, solo o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos controlados y aleatorizados relevantes (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos estudios confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como en combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por el VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH, incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm³ y pacientes pediátricos con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de Videx administrados dos veces al día. Este estudio demostró que 8 semanas de tratamiento con zidovudina (200 mg) tres veces al día, Videx comprimidos (200 mg) dos veces al día, o Videx comprimidos (200 mg) dos veces al día más zidovudina (200 mg) tres veces al día disminuyó el RNA plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log_J0 copias/ml, respectivamente.

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (naive)

La eficacia de Videx comprimidos o polvo se ha evaluado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo en dos ensayos clínicos abiertos aleatorizados de 48 semanas.

El estudio STARTII (n=205) fue un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, que comparó Videx (200 mg o 125 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día más estavudina (40 mg o 30 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día e indinavir (800 mg) tres veces al día con zidovudina (200 mg) tres veces al día más lamivudina (150 mg) dos veces al día e indinavir (800 mg) tres veces al día. Durante las 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de Videx. Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de tiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día ha sido evaluada en estudios clínicos.

El estudio -148 (n= 756) fue un estudio abierto, aleatorizado, que comparó Videx (400 mg o 250 mg en pacientes con peso < 60 kg) una vez al día más estavudina (40 mg o 30 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día y nelfinavir (750 mg) tres veces al día con zidovudina (300 mg) dos veces al día más lamivudina (150 mg) dos veces al día y nelfinavir (750 mg) tres veces al día (Tabla 2). Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de zidovudina, lamivudina y nelfinavir, en comparación con el brazo de Videx, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga viral indetectable (la proporción de pacientes con copias de RNA de VIH < 400 copias/ml fue el 53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador). Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

Tabla 2:

Resultados del tratamiento aleatorizado en la semana 48 (Estudio -148)

	Videx +	zidovudina +
	estavudina +	lamivudina +
	nelfinavir	nelfinavir
Parámetro	n=503	n=253

Parámetro	Videx + estavudina + nelfinavir n=503	zidovudina + lamivudina + nelfinavir n=253
RNA del VIH < 400 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	53	62
RNA del VIH < 50 copias/ml, respuesta al tratamiento, %
	37	47
Cambio medio respecto al basal del RNA del VIH, log10 copias/ml
	-2,46 (n=321a)	-2,65 (n=173a)
Cambio medio respecto al basal en el recuento CD4, células/mm3
	208,5 (n=320a)	215,7 (n=173a)

^a Número de pacientes evaluables.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

El estudio -147 (n= 123) fue un estudio abierto aleatorizado de dos brazos que comparó Videx (400 mg o 250 mg en pacientes con peso <60 kg) una vez al día frente a Videx (200 mg o 125 mg en pacientes con peso <60 kg) dos veces al día, en combinación con estavudina y zidovudina. En el establecimiento de una triterapia, el estudio indica que en la mayoría de los pacientes asintomáticos que se mantuvieron estables en su primer régimen de triterapia conteniendo Videx dos veces al día, el cambio a una terapia de combinación similar con Videx una vez al día no impactó en la eficacia antiviral a corto plazo (24 semanas).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los comprimidos contienen agentes tamponantes destinados a aumentar el pH gástrico. La administración de didanosina con alimentos produce una disminución significativa (aproximadamente del 50%) de la biodisponibilidad. Videx comprimidos debe administrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta de alimentos. Un estudio realizado en 10 pacientes VIH seropositivos asintomáticos, demostró que la administración de Videx comprimidos de 30 minutos a 1 hora antes de la ingesta, no producía cambios significativos en la biodisponibilidad de la didanosina comparado con la administración postprandial. La administración de los comprimidos 1 a 2 horas después de la ingesta se relacionó con un descenso del 55% en los valores de Cmax y AUC, comparable con el descenso observado cuando la formulación se administró inmediatamente después de la ingesta.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como Videx comprimidos tamponados, en una única dosis, el AUC fue 2516 ± 847 ng.h/ml (34%) (media ± DE [%CV]) y la C_max fue 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l, sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de didanosina en líquido cefalorraquídeo una hora después de una perfusión alcanza, por término medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo, en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4 horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total (800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras su administración por vía oral durante 4 semanas.

Insuficiencia hepática: No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes crónicas de los enzimas hepáticos (n=5), lo que puede ser indicativo de insuficiencia hepática; en los pacientes hemofílicos con incremento normal o menos severo de los enzimas hepáticos (n=8); ni en los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales (n=8) tras la administración de una única dosis IV u oral. La farmacocinética de didanosina también ha sido estudiada en 12 pacientes no infectados por VIH con insuficiencia hepática de moderada (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh, clase B o C). Los valores medios del AUC y C_max tras la administración de una única dosis de 400 mg de didanosina fueron aproximadamente un 13% y un 19% más elevados respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática comparado con sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática, los valores AUC y C_max fueron similares a los observados en sujetos sanos provenientes de otros estudios y estaban dentro de la variabilidad farmacocinética de la didanosina (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: La semivida de didanosina tras la administración oral aumentó desde una media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del medicamento. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Absorción: La variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida es mayor en pacientes pediátricos que en adultos. La biodisponibilidad absoluta de didanosina administrada por vía oral fue aproximadamente del 36% tras la primera dosis, y del 47% en estado de equilibrio.

Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% del nivel plasmático simultáneo tras la administración IV de dosis de 60 ó 90 mg/m² y dosis equivalentes de 120 ó 180 mg/m² por vía oral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 horas después de su administración.

Eliminación: La vida media de eliminación, tras la administración IV de didanosina, es de aproximadamente 0,8 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente un 59% del aclaramiento corporal total (315 ml/min/m²), indicando que las vías renal y no renal están implicadas en la eliminación. Después del tratamiento oral, la recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente un 17% de la dosis. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras la administración oral durante un período de 26 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior a 2000 mg/kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en perros), tras un tratamiento prolongado (> 90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente 1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, se observó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionada con la edad.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratón y rata durante 22 y 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el medicamento en ningún grupo de ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas, se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La relación con el medicamento y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vi tro a concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del DNA.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Carbonato de calcio (E-170)

Hidróxido de magnesio (E-528)

Aspartamo (E-951)

Sorbitol (E-420)

Celulosa microcristalina Crospovidona

Saborizante mandarina-naranja (aceite de mandarina, aceite de naranja, goma arábiga, alfa tocoferol, sílice coloidal)

Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Después de su dispersión en agua, la dispersión es física y químicamente estable durante 1 hora.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad con tapón hermético de seguridad resistente a niños.

Tamaño del envase: 60 comprimidos por frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.A.

C/ Quintanavides, 15 28050 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59.903

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: Junio 1993 Fecha de revalidación: Julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2014

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/

20

1

Para asegurar que el paciente recibe la cantidad suficiente de antiácido, en cada toma se deben

2

administrar 2 comprimidos como mínimo (pero no más de 4 comprimidos) (ej: la dosis de 200 mg dos