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Valsartan/Hidroclorotiazida Teva 320 Mg/25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg

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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg /25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida Cada comprimido recubierto con película contiene 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida

Excipientes

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película contiene 0,03 mg de Rojo allura AC (E-129)

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película contiene 0,01 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos con película, redondos, rosas, de 12 mm de diámetro, con la inscripción “93” en una cara y “7650” en la otra.

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320/25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos con película, redondos, amarillos, de 12 mm de diámetro, con la inscripción “93” en una cara y “7651” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos.

La combinación de valsartán/hidroclorotiazida en dosis fijas está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controla de manera adecuada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Valsartán/Hidroclorotiazida 320 mg/12,5 mg o 320 mg/25 mg es de un comprimido recubierto con película una vez al día. Se recomienda ajustar la dosis con ambos componentes por separado. En cada caso, se debe aumentar la dosis de cada componente hasta el siguiente nivel para reducir el riesgo de hipotensión y otros acontecimientos adversos.

Cuando esté clínicamente indicado, se podrá valorar el cambio directo de la monoterapia a la combinación en dosis fijas en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre que se siga la secuencia de ajuste de dosis recomendada para cada componente.

La respuesta clínica a Valsartán/Hidroclorotiazida debe valorarse después de iniciar el tratamiento, y si la presión arterial sigue sin controlarse puede aumentarse la dosis de uno de los componentes hasta la dosis máxima de Valsartán/Hidroclorotiazida 320 mg/25 mg.

A las dos semanas se observa un efecto antihipertensivo importante.

En la mayoría de los casos, el efecto máximo se observa a las 4 semanas, aunque en algunos pacientes pueden necesitarse 4-8 semanas de tratamiento. Este plazo se debe tener en cuenta durante el ajuste de la dosis.

Valsartán/Hidroclorotiazida 320 mg/25 mg: Si no se observa un efecto añadido importante con Valsartán/Hidroclorotiazida 320 mg/25 mg después de 8 semanas se debe valorar el tratamiento adicional o alternativo con otros medicamentos antihipertensivos (ver sección 5.1).

Método de administración

Valsartán/Hidroclorotiazida se puede tomar con o sin alimentos y se debe administrar con agua.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (Tasa de Filtración glomerular (TFG)> 30 ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida, Valsartán/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 mL/min) y anuria (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe ser mayor de 80 mg (ver sección 4.4). No se requiere ajuste de dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido al componente valsartan, Valsartán/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o con cirrosis biliar y colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

Población pediátrica

El uso de Valsartán/Hidroclorotiazida no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, otros derivados de la sulfonamida o alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), anuria

-    Hipopotasemia resistente, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos Valsartán

No se recomienda el uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que pueden aumentar la concentración de potasio (heparina, etc.). El control de los niveles de potasio se adoptará según proceda.

Hidroclorotiazida

Se ha comunicado hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida. Se recomienda un control periódico de la concentración sérica de potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se ha asociado a hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede originar hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede provocar hipercalcemia. Al igual que con cualquier otro paciente tratado con diuréticos, se deben determinar periódicamente las concentraciones de electrólitos séricos a los intervalos apropiados.

Pacientes con depleción de sodio y/o volumen

En todos los pacientes que reciban tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, debe vigilarse la aparición de signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos.

En los pacientes con depleción de sodio o hipovolemia graves, como los tratados con dosis altas de diuréticos, puede aparecer hipotensión sintomática en casos raros tras el inicio del tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida. La hipovolemia o la depleción de sodio deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otros procesos con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En los pacientes cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) se ha asociado a oliguria o azoemia progresiva y, rara vez, a insuficiencia renal aguda y/o muerte. En los pacientes con insuficiencia cardiaca o tras un infarto de miocardio, debería incluirse siempre la evaluación de la función renal. Se desconoce el efecto de Valsartán/Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave.

Por tanto, no se puede excluir que, como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración de Valsartán/Hidroclorotiazida también se asocie al deterioro de la función renal. No debería usarse Valsartán/Hidroclorotiazida en estos pacientes.

Estenosis de la arteria renal

Valsartán/Hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en personas con un único riñón, ya que en estos pacientes pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben recibir Valsartán/Hidroclorotiazida, ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con todos los vasodilatadores, está indicada una precaución especial en los pacientes que presentan estenosis de la válvula aórtica o mitral o una miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MHO).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la posología en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (ver sección 4.2). En los pacientes con insuficiencia renal deben controlarse periódicamente las concentraciones de potasio sérico, creatinina y ácido úrico durante el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida.

Trasplante renal

No se dispone de experiencia sobre la seguridad de la administración de Valsartán/Hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Valsartán/Hidroclorotiazida debe administrarse con precaución a los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2 y 5.2). Las tiazidas deberían utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente o enfermedad hepática progresiva, ya que mínimas alteraciones de los fluidos y en el balance de los electrolitos puede provocar un coma hepático.

Historia de angioedema

En pacientes tratados con valsartán se han comunicado casos de angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis causando obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; algunos de estos pacientes previamente experimentaron angioedema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la ECA.

Valsartán/Hidroclorotiazida debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y Valsartán/Hidroclorotiazida no debe volver a administrarse (ver sección 4.8).

Lupus eritematoso sistémico

Se ha comunicado que los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otros trastornos metabólicos

Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En los pacientes diabéticos puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de los hipoglucemiantes orales.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y causar una ligera elevación intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia importante puede ser un signo de hiperparatiroidismo subyacente. Las tiazidas deben interrumpirse antes de efectuar pruebas de función paratiroidea.

Fotosensibilidad

Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si aparece este tipo de reacciones. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a radiación UVA artificial.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para el uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Generales

Debe tenerse precaución en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado

Hidroclorotiazida, una sulfonamida, ha sido asociada con una reacción idiosincrática de miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen aparición de dolor agudo ocular y disminución de la agudeza visual y normalmente suelen ocurrir desde unas horas a una semana tras el comienzo de la medicación. Un glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a una pérdida de visión permanente.

El tratamiento primario es interrumpir la hidroclorotiazida tan rápidamente como sea posible. El tratamiento inmediato médico o quirúrgico puede considerarse necesario si la presión intraocular permanece no controlada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado puede incluir historial de alergia a las sulfonamidas o penicilinas.

Advertencias sobre excipientes:

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 300/12.5 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene Rojo Allura AC (E-129). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320/25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG:

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida

Uso concomitante no recomendado Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluida la hidroclorotiazida. Debido a la falta de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. En caso de que esta combinación resulte necesaria, se recomienda un control minucioso de la concentración sérica de litio.

Uso concomitante que requiere precaución

Otros antihipertensivos

Valsartán/Hidroclorotiazida puede aumentar los efectos de otros fármacos con propiedades antihipertensivas (p. ej. guanetidina, metildopa, vasodilatadores, IECA, ARBs, betabloqueantes o antagonistas del calcio y DRIs).

Aminas vasopresoras (p. ej., noradrenalina y adrenalina)

Posible disminución de la respuesta a las aminas vasopresoras. La significación clínica de este efecto es incierta y no es suficiente para impedir su uso.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, el ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y los AINEs no selectivos

Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de la hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Asimismo, el uso concomitante de Valsartán/Hidroclorotiazida y AINEs podría dar lugar a un empeoramiento de la función renal y a un aumento de la concentración sérica de potasio. Por tanto, debe recomendarse un control periódico de la función renal al comienzo del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

Interacciones relacionadas con valsartán

Uso concomitante no recomendado

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, cualquier sustituto de la sal que contenga potasio y otras sustancias que puedan elevar la concentración de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda vigilar los niveles plasmáticos de potasio.

Transportadores

Los datos in vitro indican que valsartán es un substrato del transportador de la captación hepática OATP1B1/OATP1B3 y el transportador de eflujo hepático MRP2. La relevancia clínica de este hecho es desconocida. La co-administración de inhibidores de los transportadores de la captación (por ejemplo rifampicina, ciclosporina) o transportadores de eflujo (por ejemplo ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica de valsartán. Al inicio o a la finalización del tratamiento concomitante con estos medicamentos, se debe tener el cuidado apropiado.

No interacción

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. La digoxina y la indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de Valsartán/Hidroclorotiazida (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).

Interacciones relacionadas con la hidroclorotiazida

Uso concomitante que requiere precaución Medicamentos que afectan al nivel de potasio sérico

El efecto de hipopotasemia de la hidroclorotiazida puede ser aumentado por la administración concomitante de diuréticos potasiuréticos, corticoesteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados)

Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de valsartán-hidroclorotiazida. (ver sección 4.4).

Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes

Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se combine con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes en particular antiarritmicos de Clase Ia y Clase III y algunos antipsicóticos.

Medicamentos que afectan al nivel sérico de sodio.

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede ser intensificado por la administración concomitante de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se aconseja precaución en la administración a largo plazo de estos medicamentos.

Glucósidos digitálicos

La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos (ver sección 4.4).

Sales de calcio y vitamina D

La administración de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de tiazidas tipo diuréticos con sales de calcio puede causar hipercalcemia en pacientes con predisposición para la hipercalcemia (por ejemplo hiperparatiroidismo, malignidad o enfermedades mediadas con vitamina D) por aumento de la reabsorción tubular del calcio.

Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)

Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de la medicación antidiabética.

La metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con la hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido

El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de la medicación uricosúrica, ya que la hidroclorotiazida puede elevar la concentración sérica de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Agentes anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan a la motilidad gástrica La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los anticolinérgicos (por ejemplo atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. A la inversa, se prevé que los medicamentos procinéticos tales como cisaprida pueden disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazidas.

Amantadina

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.

Resinas de intercambio de iones

La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, disminuyen por la colestiramina o colestipol. Esto podría resultar en un efecto sub-terapéutico de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, sorprendentemente la dosificación de hidroclorotiazida y resina cuando la hidroclorotiazida se administra al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de resinas podrían potencialmente minimizar la interacción.

Fármacos citotóxicos

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida y metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p. ej. tubocurarina)

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes esqueléticos musculares tales como los derivados del curare.

Ciclosporina

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.

Alcohol, barbitúricos y narcóticos

La administración concomitante de los diuréticos tiazídicos con sustancias que también disminuyen el efecto de la presión sanguínea (por ejemplo: por reducción de la actividad simpática del sistema nervioso central o vasodilatadores de actividad directa) puede intensificar la hipotensión ortostática.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.

Medios de contraste yodados

En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas del producto yodado. Los pacientes deben ser rehidratados antes de la administración.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Valsartán

No se recomienda el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).


Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes. Sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo de la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para el uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión o hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda un examen ecográfico de la función renal y el cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente vigiladas por si se produce hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Según el mecanismo de acción farmacológica de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres puede comprometer la perfusión placentaria del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

Lactancia

No existe información relativa a la utilización de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda administrar Valsartán/Hidroclorotiazida durante este periodo. Es preferible cambiar a otros tratamientos cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.


4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Valsartán/Hidroclorotiazida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o se operen máquinas, hay que tener en cuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos y en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo y los informes de casos individuales postcomercialización. Durante el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas que se producen con la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se ordenan por grupos de frecuencia descendente con arreglo a la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas con Valsartán/Hidroclorotiazida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes Muy raras

Frecuencia no conocida

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Muy raras

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes Muy raras

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Frecuencia no conocida

Deshidratación

Parestesia

Mareos

Síncope

Visión borrosa

Tinitus

Hipotensión

Tos

Edema de pulmón de origen no cardiogénico Diarrea

Mialgia

Artralgia

Insuficiencia renal

Fatiga

Aumento del ácido úrico sérico, aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas, hipopotasemia, hiponatremia, elevación del nitrógeno ureico sanguíneo, neutropenia


Información adicional sobre los componentes por separado

Las reacciones adversas comunicadas previamente con la administración de uno de los componentes también pueden presentarse como reacciones adversas con Valsartán/Hidroclorotiazida, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el período de postcomercialización.

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas con valsartán

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia no conocida Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes

Trastornos vasculares

Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuencia no conocida

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida


Descenso de la hemoglobina, descenso del hematocrito, trombocitopenia

Otras reacciones de hipersensibilidad o alérgicas, incluida la enfermedad del suero

Aumento del potasio sérico, hiponatremia

Vértigo

Vasculitis

Dolor abdominal

Elevaciones en las pruebas de función hepática

Angioedema, rash, prurito Insuficiencia renal

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas con hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, con frecuencia en dosis mayores que las administradas con Valsartán/Hidroclorotiazida. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluida la hidroclorotiazida:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras Muy raras

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Frecuentes

Muy raras

Trastornos psiquiátricos

Raras

Trombocitopenia, en ocasiones con púrpura Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, fallo de la médula ósea Anemia aplásica

Reacciones de hipersensibilidad

Hipopotasemia, aumento de los niveles de lípidos en sangre, (principalmente a altas dosis)

Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, glucosuria y empeoramiento del estado de diabetes metabólica Alcalosis hipoclorémica

Depresión, alteraciones del sueño

Trastornos del sistema nervioso

Raras

Trastornos oculares

Raras

No conocidas Trastornos cardiacos

Raras

Trastornos vasculares

Frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes Raras Muy raras

Trastornos hepatobiliares

Raras

Trastornos renales y urinarios

No conocidas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes Raras Muy raras

No conocidas

Trastornos generales y en el lugar de la administración

No conocidas

Trastornos musculares y del tejido conectivo

No conocidas

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Cefalea, mareo, parestesia

Insuficiencia visual

Glaucoma agudo de ángulo estrecho

Arritmias cardíacas

Hipotensión postural

Dificultad respiratoria, incluidos la neumonitis y el edema de pulmón

Pérdida de apetito, náuseas y vómitos leves Estreñimiento, molestias digestivas, diarrea Pancreatitis

Colestasis intrahepática o ictericia

Disfunción renal, insuficiencia renal aguda

Urticaria y otras formas de exantema Fotosensibilización

Vasculitis necrosante y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo

Eritema multiforme

Pirexia, astenia Espasmo muscular

Impotencia

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis del componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, ipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas a arritmias cardiacas y espasmos musculares.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y administrarle rápidamente suplementos de sal y de volumen.

El valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede eliminarse por este medio.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán y diuréticos Código ATC: C09D A03

Valsartán/hidroclorotiazida

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 320 mg, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de valsartán/hidroclorotiazida 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) y valsartán/hidroclorotiazida 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) comparado con valsartán 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

La diferencia de la reducción de la presión sistólica entre las dosis de 320/25 mg y 320/12,5 mg también alcanzó la significación estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (presión diastólica < 90 mmHg o reducción > 10 mmHg) con valsartán/hidrodorotiazida 320/25 mg (75%) y 320/12,5 mg (69%) comparado con valsartán 320 mg (53%).

En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias combinaciones de dosis de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de valsartán/hidroclorotiazida 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) y 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) comparado con placebo (7,0/5,9 mmHg) y los tratamientos respectivos en monoterapia, es decir, hidroclorotiazida 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazida 25 mg (14,5/10,8 mmHg) y valsartán 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (presión diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con valsartán/hidrodorotiazida 320/25 mg (85%) y 320/12,5 mg (83%) comparado con placebo (45%) y los tratamientos respectivos en monoterapia, es decir, hidroclorotiazida 12,5 mg (60%), hidroclorotiazida 25 mg (66%) y valsartán 320 mg (69%).

En ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dependientes de la dosis de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg de hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida el efecto reductor de la hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio del valsartán.

Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos del valsartán en combinación con la hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.

Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

Valsartán

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) específico, activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. El valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos que sean importantes en la regulación cardiovascular.

El valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los pacientes del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0,05).

La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 -4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, el valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. En el estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, Reducción de la microalbuminuria con valsartán) se evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 varones) con microalbuminuria (valsartán: 58 qg/min; amlodipino: 55,4 qg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre < 120 qmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (-24,2 qg/min; IC del 95%: -40,4 a -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 qg/min; IC del 95%: -5,6 a 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. En el estudio, The Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) se examinó, además, la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 qg/min; 20-700 qg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 qmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a una de las 3 dosis de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y recibieron el tratamiento durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22% al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31% al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Hidroclorotiazida

El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Valsartán/hidroclorotiazida

La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsarán. La cinética de valsartán no se modifica notablemente con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta al uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.

Valsartán

Absorción

Tras la administración de valsartán por vía oral en monoterapia se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) a valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida.

Distribución

El volumen de distribución de valsartán en equilibrio tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. El valsartán presenta una unión elevada a las proteínas séricas (94%-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

El valsartán no es objeto de un metabolismo importante, puesto que sólo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t%a <1 h y t%B aproximadamente 9 h). El valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte sin metabolizar. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción

La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmáx de aprox. 2 horas).

El incremento medio en el AUC es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico.

El efecto de la comida en la absorción de la hidroclorotiazida, si lo tiene, tiene una significación clínica pequeña. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70% tras la administración oral.

Distribución

El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg.

La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40%-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 3 veces el nivel plasmático.

Eliminación

Hidroclorotiazida, es eliminada predominantemente como un fármaco inalterado. Hidroclorotiazida es eliminado desde el plasma con un promedio de vida media de 6 a 15 horas en la fase terminal de eliminación. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida en dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando la dosis es una vez al día. Mas del 95% de la dosis absorbida se excreta sin metabolizar por la orina. El aclaramiento renal consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal.

Poblaciones especiales

Pacientes mayores de 65 años

Se ha observado una exposición sistémica a valsartán algo mayor en algunos ancianos que en personas más jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener importancia clínica.

Los escasos resultados disponibles sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida es menor en personas de edad avanzada, tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal

Con la dosis recomendada de valsartán/hidroclorotiazida, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 30-70 ml/min.

No se dispone de datos sobre la administración de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis. El valsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí.

En presencia de insuficiencia renal, la media de los niveles plasmáticos y los valores de AUC de hidroclorotiazida están aumentados y el grado de excreción urinaria está reducida. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se ha observado que el AUC de hidrolorotiazida está aumentada 3 veces. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado que el AUC de hidrolorotiazida está aumentada 8 veces. Hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3)

Insuficiencia hepática

En un ensayo sobre farmacocinética en pacientes con disfunción hepática leve (n = 6) o moderada (n = 5), la exposición a valsartán prácticamente se duplicó en comparación con voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.4). No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán - hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titíes en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.

Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados por el componente valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titíes que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titíes), probablemente debido a la alteración de la hemodinámica renal. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. En monos titíes, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. (Los

cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).

Las dosis altas de la combinación valsartán - hidroclorotiazida causaron disminuciones de los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titíes). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. En monos titíes, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).

En monos titíes se observaron daños en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también provocó la hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en monos titíes). En monos titíes, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en mg/m2. (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).

Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la inhibición de la liberación de renina inducida por la angiotensina II, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.

La combinación valsartán - hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenia, rotura cromosómica o carcinogenia, puesto que no existen indicios de interacción entre ambos fármacos. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron indicios de mutagenia, rotura cromosómica ni carcinogenia.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron una menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Se observaron resultados similares con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos. En estudios sobre el desarrollo embriofetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo indicios de teratogenia, aunque se observó toxicidad fetal asociada a la toxicidad materna.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Sílice coloidal anhidra Almidón Glicolato sódico (Tipo A)

Crospovidona (tipo A)

Celulosa microcristalina Almidón de maíz Estearato de magnesio

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Recubrimiento con película:Opadry 03F34483 rosa

Hipromelosa

Macrogol 8000 Dióxido de titanio (E-171)


¡m



Talco

Rojo Allura AC (E-129)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Óxido de hierro rojo (E-172)

Óxido de hierro negro (E-172)

Valsartán/Hidroclorotiazida Teva 320 mg /25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Recubrimiento con película:Opadry 03F32683 amarillo

Hipromelosa

Macrogol 8000

Dióxido de titanio (E-171)

Talco

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Amarillo anaranjado S (E-110)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

Blister de PVC/PE/PVDC transparente - aluminio: 2 años Blister de aluminio - aluminio: 2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blister de PVC /PE/PVDC transparente - aluminio: No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blister de aluminio - aluminio:    Conservar en el embalaje original para protegerlo

de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases blister de poliamida/aluminio/PVC - aluminio Envases blister de PVC /PE/PVDC transparente - aluminio

Tamaños del envase 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 y 280 comprimidos Envase con calendario: 28 y 56,

Blister de dosis unitaria: 50 (50x1), 56 (56x1), 98 (98x1) y 280 (280x1).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1a planta,

Alcobendas, 28108 - Madrid



8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN


Octubre 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Marzo de 2014



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