ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valdoxan 25 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de agomelatina.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 61,84 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película [comprimido].

Comprimido recubierto con película, de color amarillo-anaranjado, oblongo, de 9,5 mm de longitud y

5.1    mm de ancho, con el logotipo de la compañía grabado en azul en una de sus caras.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de episodios de depresión mayor.

Valdoxan está indicado en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse.

Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir 2 comprimidos de 25 mg que se tomarán juntos antes de acostarse.

La decisión de aumentar la dosis debe valorarse teniendo en cuenta un mayor riesgo de elevación de transaminasas. Cualquier aumento de dosis a 50 mg debe realizarse tras una evaluación individual del beneficio/riesgo para cada paciente y con un estricto seguimiento de las pruebas de función hepática.

Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. El tratamiento no se debe iniciar si los valores de transaminasas superan en 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.3 y 4.4). Durante el tratamiento se deben monitorizar las transaminasas periódicamente tras aproximadamente tres semanas, seis semanas (final de la fase aguda), doce semanas y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado (ver también sección 4.4). El tratamiento se debe interrumpir si los valores de transaminasas superan en 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.3 y 4.4). Cuando se aumente la dosis, se deben realizar otra vez pruebas de función hepática con la misma periodicidad que al inicio del tratamiento.

Duración del tratamiento

Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas.

Cambio de tratamiento de antidepresivos ISRS / IRSN a agomelatina

Los pacientes pueden experimentar síntomas de retirada tras la interrupción de un antidepresivo ISRS / IRSN.

Se debe consultar la Ficha Técnica del ISRS / IRSN, para saber cómo retirar el tratamiento y evitar estos síntomas. El tratamiento con Agomelatina puede iniciarse inmediatamente mientras se reduce paulatinamente la dosis de un ISRS / IRSN (ver sección 5.1).

Interrupción del tratamiento

No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento. Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se ha demostrado la eficacia y seguridad de agomelatina (25 a 50 mg/día) en pacientes deprimidos de edad avanzada (< 75 años). No se han documentado efectos en pacientes >75 años. Por tanto, agomelatina no debe utilizarse en pacientes de este grupo de edad (ver sección 4.4 y 5.1). No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha observado una modificación relevante en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de Valdoxan en pacientes con depresión con insuficiencia renal grave o moderada que presentan episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba Valdoxan a estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Valdoxan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Valdoxan en niños desde 2 años en adelante para el tratamiento de episodios de depresión mayor. No se dispone de datos (ver sección 4.4).

No existe una recomendación de uso específica para Valdoxan en niños desde el nacimiento hasta los 2 años para el tratamiento de episodios de depresión mayor.

Forma de administración Para vía oral.

Los comprimidos recubiertos con película de Valdoxan se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad hepática activa) o valores de transaminasas que sobrepasen 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.2 y 4.4).

Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Control de la función hepática

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática (se notificaron, excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido de casos con desenlace mortal o trasplante de hígado), aumentos de las enzimas hepáticas que sobrepasaban en 10 veces el rango superior normal, hepatitis e ictericia en pacientes tratados con Valdoxan en el periodo post-comercialización (ver sección 4.8). La mayoría de ellos aparecieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de afectación del hígado es predominantemente hepatocelular con valores de transaminasas séricas que generalmente vuelven a valores normales cuando se interrumpe el tratamiento con Valdoxan.

Se debe tener precaución antes de iniciar el tratamiento y se debe realizar un estrecho seguimiento durante el periodo de tratamiento en todos los pacientes, especialmente si hay

factores de riesgo de daño hepático o uso concomitante de medicamentos asociados con riesgo de daño hepático.

• Antes de iniciar el tratamiento

El tratamiento con Valdoxan se debe prescribir únicamente tras una evaluación minuciosa del balance beneficio y riesgo en pacientes con factores de riesgo de daño hepático, por ejemplo, obesidad / sobrepeso / esteatosis hepática no alcohólica, diabetes, consumo considerable de alcohol y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes asociados con riesgo de daño hepático.

La analítica de función hepática basal debe realizarse en todos los pacientes y el tratamiento no debe iniciarse en pacientes con valores basales de ALT y/o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.3). Se debe tener precaución cuando se administre Valdoxan a pacientes con las transaminasas elevadas antes del tratamiento (> al límite superior del rango normal y < 3 veces el límite superior del rango normal).

• Durante el periodo de tratamiento

El tratamiento con Valdoxan se debe interrumpir inmediatamente si:

-    el paciente desarrolla signos o síntomas de un posible daño hepático (tales como orina oscura, heces de color claro, piel/ojos amarillos, dolor en la parte superior derecha del vientre, fatiga repentina inexplicable y prolongada).

-    el aumento de las transaminasas séricas supera en 3 veces el límite superior de la normalidad.

Tras la interrupción del tratamiento con Valdoxan las pruebas de la función hepática se deben repetir hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal.

Uso en población pediátrica

Valdoxan no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan. En ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se han documentado efectos de agomelatina en pacientes >75 años, por tanto agomelatina no debe ser utilizada por pacientes de este grupo de edad (ver también las secciones 4.2 y 5.1).

Uso en pacientes de edad avanzada con demencia

Valdoxan no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan en estos pacientes.

Trastorno bipolar/manía/hipomanía

Valdoxan se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, manía o hipomanía y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos (ver sección 4.8).

Suicidio/pensamientos suicidas

La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida cuando se administraban antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Asociación con inhibidores del CYP1A2 (ver secciones 4.3 y 4.5)

Debe tenerse precaución al prescribir Valdoxan con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a agomelatina.

Intolerancia a lactosa

Valdoxan contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibles interacciones que afectan a la agomelatina

La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina.

La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12-412) la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de Valdoxan junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino).

La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia (ver sección 4.4).

La rifampicina, un inductor de los tres citocromos implicados en el metabolismo de la agomelatina puede disminuir la biodisponibilidad de la agomelatina.

Fumar induce al CYP1A2 y se ha demostrado que disminuye la biodisponibilidad de la agomelatina, especialmente en fumadores severos (> 15 cigarrillos/día) (ver sección 5.2).

Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos

La agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2 in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP 450.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas

La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas ni viceversa.

Otros medicamentos

En ensayos clínicos de fase I no se encontró evidencia de interacción farmacocinética ó farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante con Valdoxan en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina.

Alcohol

No es aconsejable la combinación de Valdoxan y alcohol.

Tratamiento electroconvulsivante (TEC)

No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante. Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes (ver sección 5.3). Así pues, parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización de tratamiento electroconvulsivante durante la administración de Valdoxan.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de agomelatina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Valdoxan durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si agomelatina/metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que agomelatina/metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Valdoxan tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas puede verse afectada.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante los ensayos clínicos, más de 7.900 pacientes con depresión recibieron Valdoxan.

Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y mareo.

Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a<1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al placebo.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Terminología
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Ansiedad
	Poco frecuentes	Agitación y síntomas relacionados* (como irritabilidad e inquietud)
		Agresión*
		Pesadillas*
		Sueños anormales*
		Estado de confusión*
	Raras	Manía/hipomanía* Estos síntomas también pueden ser debidos a la enfermedad subyacente (ver sección 4.4).
		Alucinaciones*
	Frecuencia no conocida	Pensamientos o comportamiento suicida (ver sección 4.4)
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Cefalea
		Mareo
		Somnolencia
		Insomnio
		Migraña
	Poco frecuente	Parestesia
		Síndrome de pierna inquieta*
Trastornos oculares	Poco frecuente	Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuente	Acúfenos*
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Náusea
		Diarrea
		Estreñimiento
		Dolor abdominal
		Vómitos*
Trastornos hepatobiliares	Frecuente	ALAT y/o ASAT elevadas (en los ensayos clínicos, se observaron aumentos >3 veces el límite superior del rango normal para ALAT y/o ASAT en 1,4% de los pacientes tratados con 25 mg al día de agomelatina y en 2,5% de los pacientes con 50 mg al día de agomelatina vs. 0,6% con placebo).
	Raras	Hepatitis
		Gamma glutamiltransferasa elevada* (GGT) (>3 veces el límite superior del rango normal)
		Fosfatasa alcalina elevada* (>3 veces el límite superior del rango normal)
		Insuficiencia hepática*(1)
		Ictericia*.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Hiperhidrosis
	Poco frecuentes	Eczema
		Prurito*
		Urticaria*

	Raras	Rash eritematoso
		Edema de cara y angioedema*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Cansancio
Exploraciones complementarias	Raras	Aumento de peso*, pérdida de peso*.

* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea estimada a partir de los ensayos clínicos

(1) se notificaron, excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido de casos con desenlace mortal o trasplante de hígado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Tras la experiencia de sobredosis con agomelatina, se han notificado casos de epigastralgia, somnolencia, cansancio, agitación, ansiedad, tensión, mareo, cianosis o malestar general.

Un paciente que ingirió 2.450 mg de agomelatina, se recuperó espontáneamente sin anomalías cardiovasculares ni biológicas.

Tratamiento

No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, otros antidepresivos, código ATC: N06AX22 Mecanismo de acción

La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C. En los estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos a o P, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos.

La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano.

La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina.

Efectos farmacodinámicos

La agomelatina ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad.

En humanos, Valdoxan tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Valdoxan en los episodios de depresión mayor se han estudiado en un programa clínico en el que se incluyeron 7.900 pacientes tratados con Valdoxan.

Se han realizado diez ensayos clínicos controlados con placebo para evaluar la eficacia a corto plazo de Valdoxan en el trastorno depresivo mayor en adultos, con dosis fijas y/o ajuste ascendente de la dosis. Al final del tratamiento (más de 6 ó 8 semanas), se observó una eficacia significativa de 25-50 mg de agomelatina en 6 de los diez estudios a corto plazo doble ciego y controlados con placebo. La variable principal fue el cambio en la puntuación de la escala HAMD-17 en relación al valor basal. La agomelatina no se diferenció del placebo en dos estudios en los que el control activo paroxetina o fluoxetina, mostraron sensibilidad en el ensayo. Agomelatina no fue comparada directamente con paroxetina y fluoxetina ya que estos comparadores fueron añadidos para asegurar la sensibilidad de los estudios. En otros dos estudios, no fue posible extraer ninguna conclusión ya que los controles activos, paroxetina o fluoxetina, no se diferenciaron del placebo. Sin embargo, en estos estudios no estaba permitido aumentar la dosis inicial de agomelatina, paroxetina o fluoxetina incluso si la respuesta no era adecuada.

Se observó también eficacia en pacientes con depresión más intensa (HAM-D basal >25) en todos los estudios positivos controlados con placebo.

Las tasas de respuesta resultaron estadísticamente significativamente mayores con Valdoxan en comparación con placebo.

Se ha demostrado superioridad (2 estudios) y no-inferioridad (4 estudios) en seis de siete ensayos de eficacia en poblaciones heterogéneas de pacientes adultos deprimidos versus ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). La eficacia antidepresiva se evaluó como variable principal o secundaria utilizando la escala HAMD-17.

El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes que respondían a un tratamiento agudo de 8/10 semanas con 25-50 mg de Valdoxan una vez al día fueron aleatorizados en abierto para recibir bien 25-50 mg de Valdoxan una vez al día o placebo durante otros 6 meses. La pauta de 25-50 mg de Valdoxan una vez al día demostró una superioridad estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p=0,0001), para la variable principal, la prevención de recaídas de la depresión, medida como tiempo hasta la recaída. La incidencia de recaídas durante el periodo de seguimiento doble ciego de 6 meses de duración fue del 22% y 47% para Valdoxan y placebo, respectivamente.

Valdoxan no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con depresión, el tratamiento con 25 mg de Valdoxan aumentó la fase lenta del sueño sin modificar la cantidad de sueño REM (Rapid Eye Movement) o la fase de latencia del sueño REM. Valdoxan 25 mg indujo también una disminución del tiempo hasta la conciliación del sueño y un adelanto en la observación de la frecuencia cardiaca mínima. Desde la primera semana del tratamiento, la conciliación del sueño y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin embotamiento diurno según evaluaron los propios pacientes.

En un estudio comparativo y específico sobre disfunción sexual con pacientes con depresión que habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente significativa) hacia una menor aparición de síntomas de disfunción sexual con Valdoxan que con venlafaxina en la escala “Sex Effects” (SEXFX) para las puntuaciones del deseo y el orgasmo.

El análisis conjunto de estudios utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) mostró que Valdoxan no estaba asociado con disfunción sexual. En voluntarios sanos Valdoxan mantuvo inalterada la función sexual en comparación con paroxetina.

Valdoxan no presentó efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los ensayos clínicos.

En un estudio diseñado para evaluar los síntomas de retirada, a través de la lista de comprobación de signos y síntomas surgidos durante la retirada del tratamiento (DESS, “Discontinuation Emergent Signs and Symptoms”) en pacientes deprimidos que habían remitido, Valdoxan no indujo ningún síndrome de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento.

Valdoxan no tiene potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios sanos en una escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos de la “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

Un estudio controlado con placebo de 8 semanas con agomelatina 25-50 mg/día en pacientes deprimidos de edad avanzada (> 65 años, N=222, de los cuales 151 tratados con agomelatina) demostró una diferencia estadísticamente significativa de 2.67 puntos en la puntuación total de la escala HAM-D, la variable principal. El análisis de los resultados mostró que la tasa de respondedores fue favorable a agomelatina. No se observó mejoría en pacientes de edad muy avanzada (> 75 años, N=69, de los cuales 48 tratados con agomelatina). La tolerancia a agomelatina en pacientes de edad avanzada fue comparable a la observada en los adultos más jóvenes.

Se ha realizado un estudio específico, controlado, de 3 semanas de duración en pacientes con episodios de depresión mayor y que no habían mejorado suficientemente tras el tratamiento con paroxetina (un ISRS) o venlafaxina (un IRSN). Cuando se cambió el tratamiento de estos antidepresivos a agomelatina, aparecieron síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento del ISRS o IRSN, indistintamente tras una interrupción brusca o gradual del tratamiento previo. Estos síntomas de retirada se pueden confundir con una falta de eficacia de agomelatina al inicio del tratamiento.

El porcentaje de pacientes con al menos un síntoma de retirada una semana después de la interrupción del tratamiento con ISRS / IRSN, fue menor en el grupo de disminución progresiva a largo plazo (retirada gradual de los ISRS / IRSN previos en 2 semanas) que en el grupo de disminución progresiva a corto plazo (retirada gradual de los ISRS / IRSN previos en 1 semana) y que en el grupo de sustitución brusca (retirada brusca): 56,1 %, 62,6% y 79,8% respectivamente.

Población Pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Valdoxan en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de episodios de depresión mayor (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidad

La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (>80%) después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los hombres. La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el tabaco. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración.

En el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática.

Biotransformación

La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución.

Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se eliminan por la orina.

Eliminación

La eliminación es rápida, la semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico.

La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en orina del compuesto inalterado es inapreciable.

La cinética no se modifica después de la administración repetida.

Insuficiencia renal

No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática (ver sección 4.2, 4.3 y 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En un estudio farmacocinético en pacientes de edad avanzada (> 65 años), se mostró que a una dosis de 25 mg la AUC media y la Cmax media fueron aproximadamente 4 veces y 13 veces más altas en pacientes > 75 años en comparación con pacientes < 75 años. El número total de pacientes que recibió 50 mg fue demasiado bajo para llegar a alguna conclusión. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Grupos étnicos

No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se observaron efectos sedantes en ratones, ratas y monos, que habían recibido dosis altas tanto en dosis única como repetida.

En roedores, se observó una marcada inducción del CYP2B y una inducción moderada de CYP1A y de CYP3A a partir de 125 mg/kg/día mientras que en monos la inducción fue pequeña para CYP2B y para CYP3A a la dosis de 375 mg/kg/día. No se observó hepatotoxicidad en roedores ni en monos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas.

La agomelatina pasa a la placenta y a los fetos de las ratas preñadas.

En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal.

Una batería de estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la agomelatina no presenta potencial mutagénico o clastogénico.

En los estudios de carcinogenicidad la agomelatina inducía un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en la rata y el ratón, a una dosis al menos 110 veces más alta que la dosis terapéutica. Los tumores de hígado están más probablemente relacionados con la inducción de enzimas específicos de roedores. La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas exposiciones (60 veces la exposición a la dosis terapéutica) pero se mantiene en el rango de los controles.

Los estudios de seguridad farmacológica no mostraron un efecto de agomelatina sobre la corriente hERG (human Ether á-go-go Related Gene) o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje en el perro. La agomelatina no mostró propiedades proconvulsivantes a dosis intraperitoneales de hasta 128 mg/kg en ratones y ratas.

No se observaron efectos de agomelatina en la función visual y reproductiva, ni en la conducta de animales jóvenes. Hubo pérdidas de peso leves no dosis dependiente relacionadas con las propiedades farmacológicas y algunos efectos menores en el aparato reproductor masculino sin ningún daño en las funciones reproductoras.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

-    Lactosa monohidrato

-    Almidón de maíz

-    Povidona K 30

-    Glicolato sódico de almidón tipo A

-    Ácido esteárico

-    Estearato de magnesio

-    Sílice coloidal anhidra

Cubierta pelicular:

-    Hipromelosa

-    Óxido de hierro amarillo (E172)

-    Glicerol

-    Macrogol 6000

-    Estearato de magnesio

-    Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión que contiene goma laca, propilenglicol y laca de aluminio indigotina (E132).

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/PVC acondicionado en cajas de cartón (calendario).

Envases que contienen 7, 14, 28, 42, 56, 84 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Envases de 100 comprimidos recubiertos con película como envase clínico.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/499/001-008

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 19 Febrero 2009 Fecha de la última renovación: 13 Noviembre 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A.    FABRICANTES RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Francia Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road - Arklow - Co. Wicklow, Irlanda Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B - 03-236 Warszawa, Polonia Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, España

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos;

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El titular de la Autorización de Comercialización acordará el formato y el contenido de la guía de prescripción para el médico con la Autoridad Nacional Competente antes del lanzamiento en el Estado Miembro.

El titular de la Autorización de Comercialización asegurará que todos los médicos que se espera prescriban/usen Valdoxan hayan recibido, en el lanzamiento y después del lanzamiento, material educativo actualizado que contenga lo siguiente:

•    El Resumen de las Características del Producto;

•    La Guía de prescripción para el médico, incluyendo un esquema de control hepático.

La Guía de prescripción para el médico debe contener los siguientes mensajes clave:

•    La necesidad de informar a los pacientes acerca del riesgo potencial de elevación de los niveles de transaminasas, del riesgo de daño hepático e interacciones con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino);

•    La necesidad de realizar pruebas de función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y después periódicamente tras aproximadamente tres, seis (final de la fase aguda), doce y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento), y posteriormente cuando esté clínicamente indicado;

•    La necesidad de realizar pruebas de función hepática cuando se aumente la dosis: las pruebas de función hepática se deben realizar otra vez con la misma periodicidad que cuando se inició tratamiento.

•    Guía en caso de síntomas clínicos de disfunción hepática

•    Guía en caso de anomalías en las pruebas de función hepática;

•    Se debe tener precaución cuando el tratamiento se administre a pacientes con las transaminasas elevadas antes del tratamiento (> al límite superior del rango normal y < 3 veces el límite superior del rango normal);

•    Se debe tener precaución cuando el tratamiento se prescriba a pacientes con factores de riesgo de daño hepático como por ejemplo obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica, diabetes, consumo considerable de alcohol o medicamentos concomitantes asociados con riesgo de daño hepático;

•    Contraindicación en pacientes con insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad hepática activa);

•    Contraindicación en pacientes con transaminasas que sobrepasan 3 veces el límite superior de la normalidad;

•    Contraindicación en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores potentes del CYP1A2.

El Titular de la Autorización de Comercialización acordará el formato y contenido del folleto informativo dirigido al paciente con la Autoridad Nacional Competente en el Estado Miembro.

El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurarse de que todos los médicos que se prevé prescriban o utilicen Valdoxan, dispongan de “folletos informativos dirigidos al paciente” para que sean entregados a los pacientes a los que prescriban este medicamento.

El folleto informativo dirigido al paciente debe contener los siguientes mensajes clave:

•    Información sobre el riesgo de reacciones hepáticas y los signos clínicos de problemas hepáticos.

•    Una guía sobre el esquema de control de la función hepática

•    Recordatorio de citas para las analíticas de sangre.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Valdoxan 25 mg comprimidos recubiertos con película

Agomelatina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Valdoxan y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de tomar Valdoxan

3.    Cómo tomar V aldoxan

4.    Posibles efectos adversos

5    Conservación de Valdoxan

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Valdoxan y para qué se utiliza

Valdoxan contiene el principio activo agomelatina. Agomelatina pertenece a un grupo de medicamentos llamados antidepresivos y le ha sido recetado para tratar su depresión.

Valdoxan se utiliza en adultos.

La depresión es una alteración continuada del estado de ánimo que interfiere con la vida diaria. Los síntomas de la depresión varían de una persona a otra, pero suelen consistir en una profunda tristeza, sentimientos de inutilidad, pérdida de interés por las aficiones, alteraciones del sueño, sensación de lentitud, sensación de ansiedad y cambios de peso.

Los beneficios esperados de Valdoxan son reducir y eliminar gradualmente los síntomas relacionados con su depresión.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Valdoxan

No tome Valdoxan

-    si es alérgico a la agomelatina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

-    si su hígado no funciona adecuadamente (insuficiencia hepática).

-    si está tomando fluvoxamina (otro medicamento utilizado en el tratamiento de la depresión) o ciprofloxacino (un antibiótico).

Advertencias y precauciones

Puede haber motivos por los que Valdoxan no resulte adecuado para usted:

-    Si está tomando medicamentos que se sabe que afectan al hígado. Pida consejo a su médico sobre estos medicamentos.

-    Si tiene obesidad o sobrepeso, pida consejo a su médico.

-    Si es diabético, pida consejo a su médico.

-    Si tiene los niveles de enzimas hepáticas aumentados antes del tratamiento, su médico decidirá si Valdoxan es apropiado para usted.

-    Si tiene trastorno bipolar, ha experimentado o desarrolla síntomas maníacos (periodo de gran excitabilidad y exaltación anormal de las emociones) informe a su médico antes de empezar a

tomar este medicamento o antes de continuar tomándolo (ver también “Posibles efectos adversos ” en la sección 4).

-    Si padece demencia, su médico realizará una evaluación individual para decidir si es apropiado para usted tomar Valdoxan.

Durante su tratamiento con Valdoxan:

Qué hacer para evitar problemas hepáticos potencialmente graves:

-    Su médico debe comprobar que su hígado funciona correctamente antes de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden experimentar aumentos de los niveles en sangre de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con Valdoxan. Por tanto deben realizarse análisis de seguimiento con la siguiente periodicidad:

	Antes del inicio o al aumentar la dosis	Aproximadamente a las 3 semanas	Aproximadamente a las 6 semanas	Aproximadamente a las 12 semanas	Aproximadamente a las 24 semanas
Análisis de sangre	V	V	V	V	V

En base a la evaluación de estos análisis su médico decidirá si debe recibir o continuar utilizando Valdoxan (ver también la sección 3 “Cómo tomar Valdoxan'").

Esté atento ante los signos y síntomas que puedan indicarle que su hígado no está funcionando adecuadamente.

-    Si observa alguno de estos signos y síntomas de problemas hepáticos: oscurecimiento inusual de la orina, heces de color claro, piel/ojos amarillos, dolor en la parte superior derecha del vientre, fatiga inusual (especialmente asociada con otros síntomas antes mencionados), pida consejo urgente de un médico, que podría recomendarle interrumpir el tratamiento con Valdoxan.

El efecto de Valdoxan no está documentado en pacientes a partir de 75 años. Valdoxan por tanto no se debe utilizar en estos pacientes.

Pensamientos de suicidio y empeoramiento de su depresión

Si se encuentra deprimido, puede en ocasiones tener pensamientos de autolesión o de suicidio. Estos pensamientos pueden verse incrementados al principio del tratamiento con antidepresivos, puesto que todos estos medicamentos tardan un tiempo en ejercer su efecto, normalmente unas dos semanas pero a veces más tiempo.

Es más probable que tenga pensamientos de este tipo:

-    si ha tenido previamente pensamientos de autolesión o de suicidio.

-    si es un adulto joven. Existe información procedente de ensayos clínicos, que ha mostrado un riesgo aumentado de comportamiento suicida en adultos jóvenes (menores de 25 años) que padecen un trastorno psiquiátrico y que están siendo tratados con antidepresivos.

Contacte con su médico o diríjase directamente al hospital en el momento que tenga cualquier pensamiento de autolesión o de suicidio.

Puede ser útil que le comente a un pariente o amigo cercano que se encuentra deprimido y pedirles que lean este prospecto. Puede pedirles que le digan si notan que su depresión está empeorando, o si están preocupados por cambios en su comportamiento.

Niños y adolescentes

Valdoxan no está dirigido al uso en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Uso de Valdoxan con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

No debe tomar Valdoxan junto con ciertos medicamentos (ver también “No tome Valdoxan” en la sección 2): fluvoxamina (otro medicamento utilizado en el tratamiento de la depresión) y ciprofloxacino (un antibiótico) ya que pueden modificar la dosis prevista de agomelatina en su sangre. Asegurese de informar a su médico si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos: propranolol (un betabloqueante utilizado en el tratamiento de la hipertensión), enoxacino (antibiótico) y si fuma más de 15 cigarrillos/día.

Toma de Valdoxan con alcohol

No es aconsejable beber alcohol mientras esté siendo tratado con Valdoxan.

Embarazo

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Lactancia

Consulte con su médico si está dando de mamar a su hijo o tiene intención de hacerlo ya que si toma Valdoxan debe interrumpir la lactancia.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas

Puede sentir mareos o somnolencia que podrían afectar a su capacidad para conducir o usar maquinaria. Debe estar seguro de que su reacción es normal antes de conducir o usar maquinaria.

Valdoxan contiene lactosa

Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar Valdoxan.

3. Cómo tomar Valdoxan

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico .

La dosis recomendada de Valdoxan es de un comprimido (25 mg) antes de acostarse. En algunos casos, su médico puede prescribirle una dosis mayor (50 mg), es decir, dos comprimidos que deben tomarse juntos antes de acostarse.

En la mayoría de las personas con depresión Valdoxan empieza a actuar sobre los síntomas de la depresión dentro del plazo de dos semanas desde el inicio del tratamiento. Su médico puede continuar prescribiéndole Valdoxan cuando se sienta mejor para prevenir que la depresión vuelva a aparecer.

Su depresión debe ser tratada durante un periodo suficiente de al menos 6 meses para asegurar que ya no tiene síntomas.

No deje de tomar su medicamento sin consultar con su médico incluso si se siente mejor.

Valdoxan es para administración oral. Debe tragar su comprimido con la ayuda de un vaso de agua. Puede tomar Valdoxan con o sin alimentos.

¿Cómo cambiar de un antidepresivo (ISRS/IRSN) a Valdoxan?

Si su médico le cambia su medicamento antidepresivo previo de un ISRS o IRSN a Valdoxan, le advertirá sobre cómo debe suspender el tratamiento con su medicamento previo cuando comience a tomar Valdoxan.

Puede experimentar síntomas de retirada relacionados con la interrupción del tratamiento previo durante unas semanas, incluso si la dosis de su medicamento antidepresivo previo se reduce gradualmente.

Los síntomas de retirada incluyen: mareo, entumecimiento, alteración del sueño, agitación o ansiedad, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y temblores. Estos efectos son generalmente leves a moderados y desaparecen espontáneamente en el transcurso de unos días.

Si el tratamiento con Valdoxan se inicia mientras se reduce gradualmente la dosis del medicamento previo, los posibles síntomas de retirada no deben confundirse con una falta de efecto de Valdoxan al principio del tratamiento.

Debe consultar a su médico sobre la mejor manera de interrumpir su tratamiento antidepresivo previo cuando comience el tratamiento con Valdoxan.

Control de la función hepática (ver también la sección 2):

Su médico le pedirá análisis para comprobar que su hígado está funcionando adecuadamente antes de iniciar el tratamiento y, después, periódicamente durante el tratamiento, normalmente después de 3 semanas, 6 semanas, 12 semanas y 24 semanas. Si su médico aumenta la dosis a 50 mg, se deben realizar análisis en el momento del aumento de dosis y, después, periódicamente durante el tratamiento, normalmente después de 3 semanas, 6 semanas, 12 semanas y 24 semanas. Posteriormente, los análisis se realizarán si el médico lo considera necesario.

No debe utilizar Valdoxan si su hígado no funciona adecuadamente.

Si tiene problemas con sus riñones, su médico realizará una evaluación individual para decidir si es seguro que tome Valdoxan.

Si toma más Valdoxan del que debiera

Si ha tomado más comprimidos de Valdoxan de los que debiera, o si por ejemplo un niño ha tomado el medicamento por accidente, contacte inmediatamente con su médico.

La experiencia de sobredosis con Valdoxan es limitada, pero los síntomas comunicados incluyen dolor en la parte superior del estómago, somnolencia, cansancio, agitación, ansiedad, tensión, mareo, cianosis o malestar general.

Si olvidó tomar Valdoxan

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual.

El calendario impreso en el blíster que contiene los comprimidos le ayudará a recordar cuándo tomó por última vez un comprimido de Valdoxan.

Si interrumpe el tratamiento con Valdoxan

Debe preguntar a su médico antes de interrumpir el tratamiento con este medicamento.

Si piensa que el efecto de Valdoxan es demasiado fuerte o demasiado leve, consulte a su médico o farmacéutico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

La mayoría de efectos adversos son leves o moderados. Normalmente aparecen en las dos primeras semanas del tratamiento y son normalmente pasajeros.

Estos efectos adversos incluyen:

- Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): mareo, somnolencia, dificultad para dormir (insomnio), migraña, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, sudoración excesiva (hiperhidrosis), dolor de espalda, cansancio, ansiedad, aumento de los niveles de las enzimas hepáticas en la sangre, vómitos.

-    Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): hormigueo en los dedos de las manos y de los pies (parestesia), visión borrosa, síndrome de piernas inquietas (un trastorno que se caracteriza por una necesidad irresistible de mover las piernas), pitidos en los oídos, eczema, prurito, urticaria (habones), agitación, irritabilidad, inquietud, comportamiento agresivo, pesadillas, sueños anormales, confusión.

-    Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas): erupción cutánea grave (rash eritematoso), edema de la cara (hinchazón) y angioedema (hinchazón de la cara, labios, lengua y/o garganta que puede causar dificultad al respirar o al tragar), hepatitis, coloración amarilla de la piel o del blanco de los ojos (ictericia), insuficiencia hepática*, manía/hipomanía (ver también “Advertencias y precauciones” en la sección 2), alucinaciones, aumento de peso, pérdida de peso.

-    Otros posibles efectos adversos:

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): pensamientos o comportamiento suicidas.

* Se comunicó un número reducido de casos que derivaron en trasplante de hígado o fallecimiento. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Valdoxan

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de VALDOXAN

-    El principio activo es agomelatina. Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de agomelatina.

-    Los demás componentes son:

•    lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona, glicolato sódico de almidón de tipo A, ácido esteárico, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, hipromelosa, glicerol, macrogol, óxido de hierro amarillo (E172) y dióxido de titanio (E171).

•    tinta de impresión: goma laca, propilenglicol y laca de aluminio indigotina (E132).

Aspecto de Valdoxan y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Valdoxan 25 mg son oblongos, de color

amarillo-anaranjado, con el logotipo de la compañía    grabado en azul en una de sus caras.

Valdoxan 25 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en blísters con calendario. Envases que contienen 7, 14, 28, 42, 56, 84 ó 98 comprimidos. También está disponible un envase de 100 comprimidos recubiertos con película como envase clínico.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la Autorización de Comercialización

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia

Responsable de la fabricación

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francia

Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey road

Arklow - Co. Wicklow - Irlanda

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

03-236 Warszawa ul. Annopol 6B Polonia

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33

28043 Madrid

España

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11	Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28
Etnrapun CepBne MegHKan EOOfl Ten.: +359 2 921 57 00	Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11
Ceská republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111	Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799
Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60	Malta GALEPHARMA Ltd Tel: +(356) 21 247 082
Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01	Nederland Servier Nederland Farma B.V Tel: +31 (0)71 5246700
Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040	Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60
EkXába	Osterreich

IEPBIE EAAAI OAPMAKEYTIKH EnE Tpk: +30 210 939 1000	Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99
España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30	Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00
France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00	Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00
Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222	Romania Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110	Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11
Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000	Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11
Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081	Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Kúrcpog C.A. Papaellinas Ltd. T pk: +357 22741741	Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00
Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Anexo IV

Conclusiones científicas y motivos por los que se recomienda la modificación de las condiciones de la Autorización de Comercialización

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPSs) para agomelatina, las conclusiones científicas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:

Se han notificado un total de 84 casos de estado de confusión/desorientación. Existen dos casos bien documentados de delirio, ambos con reexposición positiva. Además, hay un número considerable de eventos que están relacionados en el tiempo con el inicio del tratamiento con agomelatina y con retirada positiva.

Por tanto, en vista de los datos disponibles sobre los casos de estado de confusión, el PRAC considera que los cambios en la información del producto están justificados.

El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas hechas por el PRAC

Motivos por los que se recomienda la modificación de las condiciones de la Autorización de Comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para agomelatina, el CHMP considera que el balance beneficio riesgo de los medicamentos que contienen agomelatina es favorable sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la Autorización de Comercialización.

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