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Valaciclovir Amneal 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg

FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valaciclovir Amneal 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Valaciclovir 500 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido contiene valaciclovir hidrocloruro (hidratado) equivalente a 500 mg de valaciclovir. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Valaciclovir 500 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos azules con forma de cápsula con una ranura parcial en ambos lados con una “F” en un lado y un “9” y un “3” en el otro.

El comprimido puede dividirse en dos mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Infecciones por virus de varicela zoster (VVZ)-herpes zoster

Valaciclovir está indicado para el tratamiento de herpes zoster (herpes) y el zoster oftálmico en adultos inmunocompetentes (ver sección 4.4)

Valaciclovir está indicado para el tratamiento de herpes zoster en pacientes adultos con inmunosupresión leve o moderada (ver sección 4.4)

Infecciones por virus herpes simplex (VHS)

Valaciclovir está indicado:

Para el tratamiento y supresión de infecciones de la piel y mucosas por virus herpes simplex incluyendo: -tratamiento del primer episodio de herpes genital en pacientes inmunocompetentes -recurrrencias de herpes genital en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos -supresión de herpes genital recurrente en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos

Tratamiento y supresión de infecciones oculares recurrentes con virus herpes simples (ver sección 4.4)

No se han realizado estudios clínicos en pacientes infectados con virus herpes simplex inmunocomprometidos por causas diferentes a una infección por VIH (ver sección 5.1)

Infecciones por citomegalovirus (CMV):

Valaciclovir está indicado en la profilaxis de infecciones por citomegalovirus y enfermedades después de transplante de órganos sólidos en adultos y adolescentes (ver sección 4.4)

4.2 Posología y forma de administración

Infecciones con virus de varicela zoster (VVZ)-herpes zoster

Se debe aconsejar a los pacientes que empiecen el tratamiento tan pronto como sea posible después de ser diagnosticados con herpes zoster. No hay datos sobre tratamientos empezados más tarde de 72 horas después del comienzo de la erupción por zoster.

Adultos inmunocompetentes

La dosis en pacientes inmunocompetentes es de 1000 mg tres veces al día durante siete días (una dosis diaria total de 3000 mg). Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo).

Adultos inmunocomprometidos

La dosis en adultos inmunocomprometidos es de 1000 mg tres veces al día durante al menos siete días (una dosis diaria total de 3000 mg) y durante dos días después de que se forme costra en las lesiones. Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo).

En pacientes inmunocomprometidos, se sugiere un tratamiento antiviral en pacientes que se presenten dentro de la primera semana de formación de vesículas o en cualquier momento antes de que se forme costra en toda la lesión.

Tratamiento de infecciones por virus herpes simplex (VHS) en adultos y adolescentes (>12 años)

Adultos inmunocompetentes y adolescentes >12 años)

La dosis es de 500 mg de Valaciclovir dos veces al día (una dosis diaria total de 1000 mg). Esta dosis deberá reducirse según el aclaramiento de creatinina (Ver Alteración de la función renal más abajo).

Para episodios recurrentes, el tratamiento debe durar de tres a cinco días. Para episodios iniciales, que pueden ser más graves, el tratamiento puede tener que extenderse a diez días. El tratamiento debe empezar lo antes posible. Para episodios recurrentes de herpes simplex, esto debe ser idealmente durante el período prodrómico o inmediatamente después de la aparición de los primeros signos o síntomas. Valaciclovir puede prevenir el desarrollo de lesiones cuando se toma con los primeros signos y síntomas de una recurrencia de virus de herpes simplex.

Herpes labial

Para el herpes labial (herpes febril), valaciclovir 2000 mg dos veces al día durante un día es un tratamiento efectivo en adultos y adolescentes. La segunda dosis debe tomarse unas 12 horas (no antes de 6 horas) después de la primera dosis. Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo). Cuando se use este régimen de dosis, el tratamiento no debe exceder un día, ya que esto ha demostrado no proporcionar beneficio clínico adicional. El tratamiento deberá iniciarse al primer síntoma de herpes febril (por ejemplo hormigueo, picor o ardor).

Adultos inmunocomprometidos

Para el tratamiento de virus herpes simplex en pacientes inmunocomprometidos, la dosis es de 1000 mg dos veces al día durante al menos 5 días, tras la evaluación de la gravedad de la condición clínica y el estado inmunológico del paciente. Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo). Para obtener el máximo beneficio clínico, el tratamiento debe empezarse en 48 horas. Se recomienda una vigilancia estricta de la evolución de las lesiones.

Supresión de las reapariciones de infecciones de virus por herpes simplex (VHS) en adultos y adolescentes (>12 años)

Adultos inmunocompetentes y adolescentes (>12 años)

La dosis son 500 mg de Valaciclovir tomados una vez al día. Algunos pacientes con reapariciones muy frecuentes (> 10/año en ausencia de tratamiento) pueden obtener beneficio adicional de la dosis diaria de 500 mg tomada como una dosis dividida (250 mg dos veces al día). Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo). El tratamiento debe ser reevaluado después de 6 a 12 meses de tratamiento.

Adultos inmunocomprometidos

La dosis es de 500 mg de Valaciclovir dos veces al día. Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo). El tratamiento debe ser re-evaluado después de 6 a 12 meses de tratamiento.

La dosis de Valaciclovir es de 2000 mg cuatro veces al día, que debe empezarse lo antes posible tras el transplante. Esta dosis debe reducirse según el aclaramiento de creatinina (ver Alteración de la función renal más abajo).

La duración del tratamiento generalmente será de 90 días, pero puede necesitar ampliarse en pacientes de alto riesgo.

Poblaciones especiales Población pediátrica

No se ha evaluado la eficacia de Valaciclovir en niños menores de 12 años.

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada y la dosis deberá ajustarse en consecuencia (ver Alteración de la función renal más abajo). Debe mantenerse una hidratación adecuada.

Alteración de la función renal

Se recomienda precaución cuando se administre Valaciclovir a pacientes con la función renal alterada. Debe mantenerse una hidratación adecuada. La dosis de Valaciclovir debe reducirse en pacientes con la función renal alterada tal y como se muestra en la Tabla 1 más abajo.

En pacientes con hemodiálisis intermitente, la dosis de Valaciclovir debe administrarse después de que se haya realizado la hemodiálisis. El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse frecuentemente, especialmente en los períodos en que la función renal esté cambiando rápidamente, por ejemplo inmediatamente después de un transplante renal o injerto. La dosis de Valaciclovir debe ajustarse en consecuencia.

Alteración de la función hepática

Los estudios con una dosis de 1000 mg de valaciclovir en pacientes adultos muestran que la modificación de la dosis no es necesaria en pacientes con cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida). Los datos farmacocinéticas en pacientes adultos con cirrosis avanzada (función sintética hepática alterada y evidencia de derivación porto-sistémico) no indican la necesidad de ajuste de dosis; sin embargo la experiencia clínica es limitada. Para dosis más altas (4000 mg o más cada día), ver sección 4.4.

abla 1: AJUSTE DE DOSIS EN

ALTERACIÓN D

LA FUNCIÓN RENAL

Indicaciones terapéuticas

Aclaramiento de

creatinina

(mL/min)

Dosis de Valaciclovir a

Infecciones por virus varicela zoster (VVZ)

Tratamiento de herpes zoster en adultos

inmunocompetentes e inmunocomprometidos

> 50

1000 mg tres veces al día

30 a 49

1000 mg dos veces al día

10 a 29

1000 mg una vez al día

10

500 mg una vez al día

Infecciones por virus herpes simplex (VHS)

Tratamiento de infecciones de VHS

- adultos inmunocompetentes y adolescentes

> 30

500 mg dos veces al día

< 30

500 mg una vez al día

- adultos

inmunocomprometidos

> 30

1000 mg dos veces al día

< 30

1000 mg una vez al día

Tratamiento de herpes labial(herpes febril) en adultos inmunocompetentes y adolescentes (régimen alternativo 1-día)

> 50

2000 mg dos veces en un día

30 a 49

1000 mg dos veces en un día

10 a 29

500 mg dos veces en un día

< 10

500 mg en una dosis única

Supresión de infecciones de VHS

- adultos inmunocompetentes y adolescentes

> 30

500 mg una vez al díab

< 30

250 mg una vez al día

- adultos

inmunocompometidos

> 30

500 mg dos veces al día

< 30

500 mg una vez al día

Infecciones por citomegalovirus (CMV)

Profilaxis de CMV en receptores de transplantes de órganos sólidos en adultos y adolescentes

> 75

2000 mg cuatro veces al día

50 a <75

1500 mg cuatro veces al

a Para pacientes con hemodiálisis intermitente, la dosis debe darse después de la diálisis los días de diálisis. b Para la supresión de VHS en individuos inmunocompetentes con un historial > 10 reapariciones/año, se pueden obtener resultados mejores con dosis de 250 mg dos veces al día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a valaciclovir, aciclovir o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado de hidratación

Se debe extremar la precaución para asegurar una ingesta adecuada de líquidos en pacientes con riesgo de deshidratación, especialmente los pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada

Aciclovir se elimina por aclaramiento renal, por tanto la dosis de valaciclovir debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Es probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función renal reducida y por tanto debe considerarse la necesidad de reducir la dosis en este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada como los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos neurológicos y deben ser vigilados estrechamente en busca de tales efectos. En los casos comunicados, estas reacciones fueron generalmente reversibles cuando se suspendió el tratamiento (ver sección 4.8) .

Uso de dosis mayores de valaciclovir en insuficiencia hepática y transplante de hígado

No hay datos disponibles sobre el uso de dosis más elevadas de valaciclovir (4000 mg o más al día) en pacientes con enfermedad hepática. No se han realizado estudios específicos de valaciclovir en el transplante de hígado, y por tanto dosis mayores de 4000 mg deben administrarse con precaución en estos pacientes.

Uso para el tratamiento del zoster

La respuesta clínica debe vigilarse estrechamente, en particular en pacientes inmunocomprometidos, Debe tenerse en consideración el tratamiento antiviral por vía intravenosa cuando la respuesta al tratamiento oral se considere insuficiente.

Los pacientes con herpes zoster complicado, es decir, aquellos con implicación visceral, zoster diseminado, neuropatías motoras, encefalitis y complicaciones cerebrovasculares deben tratarse con terapia antiviral intravenosa.

Además, los pacientes inmunocomprometidos con zoster oftálmico o aquellos con un riesgo elevado de diseminación de la enfermedad e implicación de órganos viscerales, deben ser tratados con terapia antiviral intravenosa.

Transmisión del herpes genital

Debe aconsejárseles a los pacientes que eviten tener relaciones sexuales cuando los síntomas estén presentes incluso aunque hayan iniciado el tratamiento con un antiviral. Durante el tratamiento de supresión con agentes antivirales, la frecuencia de diseminación viral se reduce significativamente. Sin embargo, el riesgo de transmisión aún es posible. Por tanto, además del tratamiento con valaciclovir, se recomienda que los pacientes realicen prácticas sexuales seguras.

Uso en infecciones oculares por virus herpes simplex

Debe vigilarse estrechamente la respuesta clínica en estos pacientes. Debe considerarse el tratamiento antiviral por vía intravenosa cuando la respuesta al tratamiento oral es poco probable que sea suficiente.

Uso en infecciones por citomegalovirus

Los datos sobre la eficacia de valaciclovir en pacientes transplantados (~200) con alto riesgo de enfermedad por citomegalovirus (por ejemplo un donante positivo en citomegalovirus /receptor negativo en citomegalovirus o empleo de terapia de inducción de globulina anti-timocito) indican que valaciclovir debe utilizarse sólo en estos pacientes cuando por cuestiones de seguridad se excluya el uso de valganciclovir o ganciclovir.

Dosis altas de valaciclovir, como las requeridas en la profilaxis de citomegalovirus pueden resultar en efectos adversos más frecuentes, incluido afectación del Sistema Nervioso Central, que los observados con dosis menores administradas para otras indicaciones (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de cambios en la función renal, y las dosis se ajustarán en consonancia (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener precaución al combinar valaciclovir con medicamentos nefrotóxicos, especialmente en caso de insuficiencia renal y se debe realizar una monitorización regular de la función renal. Esto se aplica también en la administración concomitante de aminoglucósidos, compuestos de organoplatino, medios de contraste yodados, metotrexato, pentamidina, foscarnet, ciclosporina y tacrolimus.

Aciclovir se elimina principalmente inalterado en la orina por secreción tubular activa. Después de la administración de 1000 mg de valaciclovir, cimetidina y probenecid reducen el aclaramiento renal de aciclovir y aumentan el AUC de aciclovir alrededor de un 25% y un 45%, respectivamente, mediante la inhibición de la secreción renal activa de aciclovir.

Cimetidina y probenecid tomados junto con valaciclovir aumentaron el AUC de aciclovir un 65%. Otros medicamentos (incluido por ejemplo tenofovir) administrados al mismo tiempo, que compiten con o inhiben la secreción tubular activa pueden aumentar las concentraciones en plasma de la sustancia administrada concomitantemente.

En pacientes que recibieron concentraciones mayores de valaciclovir (por ejemplo a dosis para el tratamiento de zoster o la profilaxis de citomegalovirus), se requiere precaución durante la administración concomitante con medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa.

Se han mostrado aumentos en las AUCs plasmáticas de aciclovir y del metabolito inactivo de micofenolato de metilo, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes transplantados, cuando se coadministran los medicamentos. No se observan cambios en los picos de concentración o en las AUCs en la coadministración de valaciclovir y micofenolato de mofetilo en voluntarios sanos. La experiencia clínica con el uso de esta combinación es limitada.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Están disponibles una cantidad limitada de datos sobre el uso de valaciclovir y una cantidad moderada de datos sobre el uso de aciclovir en el embarazo a partir de los registros de embarazo que han documentado las consecuencias en mujeres expuestas a valaciclovir o a aciclovir (el metabolito activo de valaciclovir) oral o intravenoso; 111 y 1246 resultados (29 y 756 expuestas durante el primer trimestre de embarazo, respectivamente) y la experiencia post-comercialización indican que no hubo toxicidad malfomativa en feto o neonatal. Los estudios en animales no muestran toxicidad reproductiva para valaciclovir (ver sección 5.3). Valaciclovir sólo debe utilizarse en el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento superan el riesgo potencial.

Lactancia

Aciclovir, el principal metabolito de valaciclovir, se excreta en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas de valaciclovir, no se esperan efectos en los neonatos/bebés amamantados ya que la dosis ingerida por el niño es menor del 2% de la dosis terapéutica de aciclovir intravenoso para el tratamiento de herpes neonatal (ver sección 5.2). Valaciclovir debe utilizarse con precaución durante la lactancia y sólo cuando esté clínicamente indicado.

Fertilidad

Valaciclovir no afectó la fertilidad en ratas cuando se administró por vía oral. Se ha observado en ratas y perros atrofia testicular y aspermatogenesis a dosis altas parenterales de aciclovir. No se realizaron estudios de fertilidad en humanos con valaciclovir, pero no se comunicaron cambios en el recuento de esperma, motilidad o morfología en 20 pacientes después de 6 meses de tratamiento diario con de 400 a 1000 mg de aciclovir.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El estado clínico de los pacientes y el perfil de reacciones adversas de valaciclovir deben tenerse en cuenta a la hora de considerar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Además, no se puede predecir un efecto perjudicial a partir de la farmacología del principio activo.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes en al menos una indicación comunicadas por pacientes tratados con valaciclovir en ensayos clínicos fueron cefalea y náuseas. Reacciones adversas más graves como púrpura trombocitopénico trombótico/ síndrome urémico hemolítico, fallo renal agudo y alteraciones neurológicas se verán con mayor detalle en otras secciones de la Ficha Técnica.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órganos corporales y por frecuencia.

Para la clasificación de las reacciones adversas se usan las siguientes categorías de frecuencia:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Se han usado los datos de los ensayos clínicos para asignar categorías de frecuencia a las reacciones adversas si, en los ensayos, hubo evidencia de una asociación con valaciclovir.

Para las reacciones adversas identificadas durante la postcomercialización, pero no observadas en los ensayos clínicos, se ha utilizado el valor más conservador del punto estimado (“regla del tres”) para asignar la categoría de frecuencia de la reacción adversa. Para reacciones adversas identificadas como asociadas con valaciclovir, la incidencia del estudio se ha utilizado para asignar la categoría de frecuencia de las reacciones adversas. La base de datos de ensayos clínicos de seguridad se basa en 5855 individuos expuestos a valaciclovir en ensayos clínicos cubriendo varias indicaciones (tratamiento de herpes zoster, tratamiento /supresión de herpes genital y tratamiento de herpes febril).

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Datos de los ensayos clínicos Trastornos del sistema nervioso

frecuentes:

Cefalea.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Náuseas

Datos postcomercialización

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes:

Leucopenia, trombocitopenia

La leucopenia se comunica fundamentalmente en pacientes inmunocomprometidos

Trastornos del sistema inmunológico

Raras:

Anafilaxis

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso

Frecuentes:

Mareo

Poco frecuentes:

Confusión, alucinaciones, disminución de la conciencia, temblor, agitación

Raras:

Ataxia, disartria, convulsiones, encefalopatía, coma, síntomas psicóticos.

Los trastornos neurológicos, en ocasiones graves, pueden estar relacionados con encefalopatía e incluir confusión, agitación, convulsiones, alucinaciones, coma. Estos acontecimientos son generalmente reversibles y se han visto normalmente en pacientes con insuficiencia renal o con otros factores predisponentes (ver sección 4.4). En pacientes con transplante de órganos que recibieron dosis altas (8 g al día) de Valaciclovir para la profilaxis de citomegalovirus, tuvieron lugar reacciones neurológicas con mayor frecuencia que con dosis menores utilizadas para otras indicaciones.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Vómitos, diarrea

Poco frecuentes:

Molestias abdominales

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes:

Aumentos reversibles en las pruebas de función hepática (por ejemplo bilirrubina, enzimas hepáticas)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Erupciones incluyendo fotosensibilidad, prurito.

Poco frecuentes:

Urticaria

Raras:

Angioedema

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes:

Dolor renal

Raras:

Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia renal que reciben dosis mayores que las recomendadas)

El dolor renal puede estar asociado a fallo renal.

También se ha comunicado la precipitación intratubular de cristales de aciclovir en el riñón. Debe asegurarse una ingesta adecuada de líquido durante el tratamiento (ver sección 4.4)

Información adicional en poblaciones especiales

Se han comunicado en ensayos clínicos casos de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (a veces en combinación) en pacientes adultos gravemente inmunocomprometidos, en particular en aquellos con enfermedad VIH avanzada, que estén recibiendo dosis altas (8 g al día) de valaciclovir durante períodos prolongados. Estos hallazgos también han sido observados en pacientes no tratados con valaciclovir que tengan las mismas enfermedades subyacentes o simultáneas.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Se han comunicado en pacientes que recibieron sobredosis de valaciclovir fallo renal agudo y síntomas neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, disminución del estado de conciencia y coma. También pueden producirse náuseas y vómitos. Se requiere precaución para evitar una sobredosificación involuntaria. Muchos de los casos comunicados implicaron pacientes con insuficiencia renal y personas mayores que recibieron dosis repetidas, debido a la falta de una reducción adecuada de la dosis.

Tratamiento

Debe observarse a los pacientes en busca de signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación de aciclovir de la sangre y puede, por tanto, ser considerada una opción de manejo en el caso de una sobredosis sintomática.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos, excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa.

Código ATC: J05A B11 Mecanismo de acción

Valaciclovir, un antiviral, es el éster L-valina de aciclovir. Aciclovir es un análogo de un nucleósido de purina (guanina).

Valaciclovir se convierte rápida y casi completamente en los hombres a aciclovir y valina, probablemente por la enzima llamada valaciclovir hidrolasa.

Aciclovir es un inhibidor específico de los herpes virus con actividad in vitro frente a los virus herpes simplex (VHS) tipo 1 y tipo 2, virus varicela zoster (VVZ), citomegalovirus (CMV), Virus EpsteinBarr (VEB), y virus herpes humano 6 (VHH-6).

Aciclovir inhibe la síntesis de ADN del herpes virus una vez que ha sido fosforilado a la forma activa trifosfato.

La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de un enzima viral específico. En el caso del VHS, VVZ y VEB este enzima es la timidina kinasa viral (TK), que se encuentra presente sólo en las células infectadas por el virus. La selectividad se mantiene en el CMV con la fosforilación, por lo menos parcialmente, siendo mediada por la fosfotransferasa producto del gen UL97. Este requerimiento para la activación de aciclovir por una enzima específica del virus explica ampliamente su selectividad.

El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a di y trifosfato) por kinasas celulares. El aciclovir trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral, y la incorporación de este nucleósido da como resultado la terminación obligada de la cadena, interrumpiendo la síntesis del ADN viral y bloqueando de esta forma la replicación viral.

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Efectos farmacodinámicos

La resistencia a aciclovir se debe normalmente a deficiencias fenotípicas de timidina kinasa lo que origina un virus con una profunda desventaja en el huésped natural. Se ha descrito con poca frecuencia una sensibilidad reducida a aciclovir como resultado de alteraciones imperceptibles, bien en la timidina kinasa del virus, o bien en la ADN polimerasa. La virulencia de estas variantes se asemeja a la del virus tipo salvaje.

La monitorización de aislados clínicos de VHS y VVZ obtenidos en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con aciclovir o profilaxis ha revelado que el virus con sensibilidad reducida a aciclovir es extremadamente raro en el huésped inmunocompetente y se encuentra poco frecuentemente en individuos poco comprometidos por ejemplo receptores de transplantes de médula ósea o de órganos, pacientes recibiendo quimioterapia para enfermedades malignas y personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia (VIH).

Eficacia clínica y seguridad Infección por Virus de Varicela Zoster

Valaciclovir acelera la resolución del dolor: reduce la duración y la proporción de pacientes con dolor asociado a zoster, que incluye neuralgia aguda y, en pacientes mayores de 50 años, también neuralgia post-herpética. Valaciclovir reduce el riesgo de complicaciones oculares de zoster oftálmico.

Generalmente se considera de forma estándar la terapia intravenosa para el tratamiento de zoster en pacientes inmunocomprometidos, sin embargo, datos limitados indican un beneficio clínico de valaciclovir en el tratamiento de infección de VVZ (herpes zoster) en determinados pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos con cáncer de órganos sólidos, VIH, enfermedades autoinmunes, linfoma, leucemia y transplantes de células madres.

Infección por Virus Herpes Simplex

Debe darse valaciclovir para infecciones oculares por VHS de acuerdo con las directrices de tratamiento adecuadas.

Se realizaron estudios del tratamiento y supresión de herpes genital con valaciclovir en pacientes coinfectados con VIH/VHS con un recuento medio de CD4 de >100 células/mm3. Valaciclovir 500 mg dos veces al día fue superior a 1000 mg una vez al día para la supresión de las recurrencias sintomáticas. Con relacion a la duración del episodio de herpes valaciclovir 1000 mg dos veces al día fue comparable a aciclovir oral 200 mg cinco veces al día para el tratamiento de las recurrencias . No se ha estudiado valaciclovir en pacientes con deficiencia inmunológica grave.

Se ha documentado la eficacia de valaciclovir en el tratamiento de otras infecciones de la piel con VHS. Valaciclovir ha mostrado eficacia en el tratamiento de herpes labial (herpes febril), mucositis debida a quimioterapia o radioterapia, reactivación del VHS tras técnicas de rejuvenecimiento facial y herpes gladiatorum. En base a la experiencia histórica de aciclovir, valaciclovir parece ser tan efectivo como aciclovir para el tratamiento del eritema multiforme, eczema herpético y panadizo herpético.

Valaciclovir ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del herpes genital en adultos inmunocompetentes cuando se toma como terapia supresiva combinada con prácticas sexuales seguras. Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo en 1484 parejas heterosexuales adultas inmunocompetentes discordantes en infección con VHS-2. Los resultados mostraron reducciones significativas en el riesgo de transmisión: 75% (adquisición del VHS-2 sintomático), 50 % (seroconversión del VHS-2) y 48% (adquisición global del VHS-2) para valaciclovir comparado con placebo. Entre los individuos que participaron en un subestudio de diseminación viral, valaciclovir redujo significativamente la diseminación un 73% en comparación con placebo (ver sección 4.4 para información adicional sobre la reducción de la transmisión).

Infección por citomegalovirus (ver sección 4.4)

La profilaxis de CMV con valaciclovir en individuos que recibieron un transplante de órgano sólido (riñón, corazón) disminuye la aparición de rechazo agudo, infecciones oportunistas y otras infecciones por herpes virus (VHS, VVZ). No hay un estudio comparativo directo frente a valganciclovir para definir el manejo terapéutico óptimo de pacientes con transplante de órgano sólido.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Valaciclovir es un profármaco de aciclovir. La biodisponibilidad de aciclovir procedente de valaciclovir es de alrededor de 3,3 a 5,5 veces mayor que la observada clásicamente para aciclovir oral. Después de la administración oral, valaciclovir se absorbe bien y rápidamente y se convierte en aciclovir y valina prácticamente en su totalidad. Esta conversión está mediada probablemente por un enzima aislado del hígado humano llamado valaciclovir hidrolasa. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 1000 mg de valaciclovir es de 54%, y no se reduce con la comida. La farmacocinética de valaciclovir no es proporcional a la dosis. El porcentaje y la duración de la absorción disminuyen con el aumento de dosis, resultando en un aumento en la Cmax menor de lo proporcional por encima del rango de dosis terapéutico y una biodisponibilidad reducida a dosis superiores a 500 mg. Los cálculos de los parámetros de farmacocinética de aciclovir después de dosis únicas de 250 a 2000 mg de valaciclovir en individuos sanos con función renal normal se muestran a continuación.

Parámetro farmacocinético de Aciclovir

250 mg (N=15)

500 mg (N=15)

1000 mg (N=15)

2000 mg (N=8)

Cmax

Microgramos/mL

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

Tmax

Horas (h)

0,75 (0,75-1,5)

1,0 (0,75-2,5)

2,0 (0,75-3,0)

2,0 (1,5-3,0)

AUC

h.microgramos/mL

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

Cmax= concentración pico; Tmax= tiempo en la concentración pico,; AUC= curva de área bajo la curva-tiempo

Las concentraciones pico de valaciclovir inalterado en plasma son sólo alrededor de un 4% de los niveles pico de aciclovir, se producen a un tiempo medio de de 30 a 100 minutos post-dosis, y están en o por debajo del límite de cuantificación 3 horas después de la dosis. Los perfiles farmacocinéticos de valaciclovir y aciclovir son similares después de dosis únicas y repetidas. Las infecciones por herpes zoster, herpes simplex y VIH no alteran de forma significativa la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir después de la administración oral de valaciclovir comparado con adultos sanos. En receptores de transplante a los que se administró valaciclovir 2000 mg 4 veces al día, las concentraciones pico de aciclovir son parecidas o mayores que aquellas en voluntarios sanos que están recibiendo la misma dosis. Las AUCs diarias estimadas son apreciablemente mayores.

Distribución

La unión de valaciclovir a las proteínas plasmáticas es muy baja (15%). La penetración en LCR, determinada por el ratio LCR/AUC plasmática, es independiente de la función renal y fue alrededor de 25% para aciclovir y el metabolito 8-OH-ACV, y alrededor del 2,5% para el metabolito CMMG.

Metabolismo o Biotransformación

Después de la administración oral, valaciclovir se convierte en aciclovir y L-valina por el primer paso intestinal y/o metabolismo hepático. Aciclovir se convierte a una pequeña cantidad de los metabolitos 9 (carboximetoxi)metilguanina (CMMG) mediante la alcohol y aldehído deshidrogenasa y a 8-hidroxi-

ÍTTI

aciclovir (8-OH-ACV) mediante la aldehido oxidasa. Aproximadamente el 88% de la concentración total combinada en plasma es atribuible a aciclovir, 11% a CMMG y 1% a 8-OH-ACV. Ni valaciclovir ni aciclovir se metabolizan por enzimas del citocromo P450.

Eliminación

Valaciclovir se elimina en orina principalmente como aciclovir (más del 80% de la dosis recuperada) y el metabolito del aciclovir CMMG (alrededor de 14% de la dosis recuperada). El metabolito 8-OH-ACV se detecta sólo en pequeñas cantidades en orina (<2% de la dosis recuperada). Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en orina como medicamento inalterado. En pacientes con función renal normal la semivida de eliminación plasmática después tanto de dosis únicas como múltiples con valaciclovir es aproximadamente de 3 horas.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

La eliminación de aciclovir está correlacionada con la función renal, y la exposición a aciclovir aumentará con el aumento del deterioro de la función renal. En pacientes con una enfermedad renal terminal, la semivida de eliminación media de aciclovir después de la administración de valaciclovir es aproximadamente de 14 horas, comparada con aproximadamente 3 horas para función renal normal (ver sección 4.2)

La exposición a aciclovir y a sus metabolitos CMMG y 8-OH-ACV en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) se evaluó en la administración en el estado de equilibrio después de la administración de dosis múltiples de valaciclovir en 6 individuos con función renal normal (aclaramiento de creatinina medio de 111 mL/min, rango de 91-144 mL/min) que recibieron 2000 mg cada 6 horas y 3 individuos con insuficiencia renal grave (CLr medio 26 mL/min, rango de 17-31 mL/min) que recibieron 1500 mg cada 12 horas. Tanto en plasma como en LCR, las concentraciones de aciclovir, CMMG y 8-OH-ACV estuvieron en una media de 2, 4 y 5-6 veces mayor, respectivamente, en insuficiencia renal en comparación con la función renal normal.

Insuficiencia hepática

Los datos farmacocinéticos indican que la insuficiencia hepática disminuye el porcentaje de conversión de valaciclovir a aciclovir pero no la duración de la conversión. La semivida de aciclovir no está afectada.

Mujeres embarazadas

Un estudio de la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir durante fases tardías del embarazo indica que el embarazo no afecta la farmacocinética de valaciclovir.

Transferencia a la leche materna

Después de la administración oral de una dosis de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones pico de aciclovir (Cmax) en la leche materna oscilaron de 0,5 a 2,3 veces las concentraciones maternas de aciclovir sérico. La concentración media de aciclovir en leche materna fue de 2,24 microgramos/ml (9,95 micromoles/L). Con una dosis materna de valaciclovir de 500 mg dos veces al día, este nivel podría exponer al lactante a una dosis diaria oral de aciclovir de aproximadamente 0,61 mg/kg/día. La semivida de eliminación de aciclovir de la leche materna fue similar a la del plasma. No se detectó valaciclovir sin modificar en el suero de la madre, leche materna ni en la orina del niño.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no revelaron peligro especial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Valaciclovir no afectó a la fertilidad en ratas machos o hembras administrado por vía oral. Valaciclovir no fue teratogénico en ratas o conejos. Valaciclovir se metaboliza casi completamente a aciclovir. La administración subcutánea de aciclovir en pruebas aceptadas internacionalmente no produjo efectos teratogénicos en ratas o conejos. En estudios adicionales en ratas, se observaron anomalías fetales y toxicidad materna en dosis subcutáneas que produjeron niveles de aciclovir en plasma de 100 microgramos/mL (>10 veces mayor que dosis únicas de valaciclovir de 2000 mg con función renal normal).

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa, microcristalina Crospovidona (Tipo A)

Povidona K90 Estearato magnésico

Cubierta pelicular:

Opadry Azul 13B50578

(Hipromelosa, laca de aluminio índigo carmín (E132), Dióxido de Titanio (E171), Macrogol 400, Polisorbato)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters transparentes de PVC/PVdC Aluminio o en un frasco de HDPE con cierre PP

Envase con blister:

500 mg: 5, 10, 21, 24, 30, 42, 50, 90 y 112 comprimidos 1000 mg: 5, 10, 14, 21, 24, 30, 42, 50 y 90 comprimidos

Frasco de HDPE:

500 mg & 1000 mg: 30 y 500 comprimidos

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson''s Quay

an

2- Dublin Irlanda


8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo de 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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