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Vagifem 10 Microgramos Comprimidos Vaginales Recubiertos

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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Vagifem 10 microgramos comprimidos vaginales recubiertos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido vaginal contiene:

Estradiol hemihidrato equivalente a 10 microgramos de estradiol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido vaginal.

Comprimido blanco, recubierto, biconvexo, grabado con NOVO 278 en una de sus caras. Diámetro 6 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la atrofia vaginal debido a deficiencia estrogénica en mujeres postmenopáusicas (ver sección 5.1).

La experiencia en el tratamiento de mujeres de edad superior a los 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

Vagifem se administra intravaginalmente como terapia estrogénica local mediante el uso de un aplicador.

Dosis inicial: Un comprimido vaginal al día durante 2 semanas.

Dosis de mantenimiento: Un comprimido vaginal dos veces por semana.

El tratamiento se puede iniciar el día que le convenga.

Si se olvida una dosis, ésta debe ser tomada tan pronto como la paciente se acuerde. Debe evitarse una dosis doble.

Para el inicio y la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis efectiva, durante el tiempo más corto (ver también sección 4.4).

Vagifem es un producto de terapia local vaginal y en mujeres con el útero intacto, no es necesario el tratamiento con progestágeno (sin embrago, ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Hiperplasia endometrial y carcinoma”).

Vagifem puede ser usado por mujeres con útero intacto o si él.

En caso de presentar una infección vaginal, ésta deberá ser tratada antes del inicio del tratamiento con Vagifem.

Forma de administración

1.    Abrir el blíster por el extremo del émbolo

2.    Insertar el aplicador en la vagina hasta que note cierta resistencia (8-10 cm)

3.    Liberar el comprimido presionando el émbolo

4.    Retirar el aplicador y desechar


4.3 Contraindicaciones

•    Cáncer de mama conocido, pasado o sospechas de padecerlo

•    Tumor maligno estrogéno-dependiente (por ej. cáncer de endometrio) conocido, pasado o sospechas de padecerlo

•    Sangrado vaginal no diagnosticado

•    Hiperplasia endometrial no tratada

•    Tromboembolismo previo o tromboembolismo venoso en curso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)

•    Trastornos trombofílicos conocidos (p.ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina (ver sección 4.4)

•    Enfermedad tromboembólica arterial previa o activa (por ej. angina o infarto de miocardio)

•    Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática siempre que los resultados analíticos no hayan vuelto a la normalidad

•    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de síntomas postmenopáusicos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos y la THS sólo debe continuarse siempre que los beneficios superen los riesgos.

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reestablecer la terapia hormonal, se debe obtener una historia médica completa tanto personal como familiar. Se deberá realizar una exploración física (incluyendo pechos y zona pélvica) teniendo en cuenta esta historia y las posibles contraindicaciones o advertencias de empleo. Durante el tratamiento, se recomienda realizar con regularidad exámenes médicos periódicos, adaptados a cada mujer. Se debe advertir a las mujeres qué cambios en sus pechos son los que deberá informar a su médico o enfermera. Las exploraciones utilizando las técnicas de imagen adecuadas, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínicas aceptadas y adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

El perfil farmacocinético de Vagifem muestra que hay una absorción sistémica muy baja de estradiol durante el tratamiento (ver sección 5.2), sin embargo, al ser un producto de THS, los siguientes aspectos deben considerarse, especialmente durante un tratamiento a largo plazo o repetido con este medicamento.

Condiciones que necesitan supervisión

Si se presenta alguna de las siguientes condiciones, o se han producido con anterioridad, y/o se han agravado durante el embarazo o previamente al tratamiento hormonal, la paciente debe ser supervisada de cerca. Se debe tener en cuenta que estas situaciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento estrogénico, en particular:

•    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

•    Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

•    Factores de riesgo de tumores estrogénos dependientes, por ej. primer grado de herencia de cáncer de mama

•    Hipertensión

•    Alteraciones hepáticas (por ej. adenoma hepático)

•    Diabetes mellitus con o sin implicaciones vasculares

•    Colelitiasis

•    Migraña o dolor de cabeza (graves)

•    Lupus eritematoso sistémico


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•    Historia de hiperplasia endometrial (ver a continuación)

•    Epilepsia

•    Asma

•    Otosclerosis

El perfil farmacinético de Vagifem muestra que hay una absorción sistémica muy baja de estradiol durante el tratamiento (ver sección 5.2). Debido a ello, la recurrencia o agravamiento de las situaciones mencionadas anteriormente son menos frecuentes que con un tratamiento sistémico de estrógenos.

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

El tratamiento se debe discontinuar en caso de que se descubran contraindicaciones y también en las siguientes situaciones:

•    Ictericia o deterioro de la función hepática

•    Aumento significante de la presión sanguínea

•    Inicio de dolor de cabeza de tipo migraña

•    Embarazo

Vagifem es un medicamento de acción local que contiene dosis bajas de estradiol y por lo tanto la incidencia de las situaciones mencionadas a continuación es menos probable que con el tratamiento sistémico de estrógenos.

Hiperplasia de endometrio y carcinoma

Se deben examinar con detenimiento mujeres con un útero intacto con sangrado anormal de etiología desconocida o mujeres con útero intacto que hayan sido tratadas previamente con estrógenos sin oposición, para excluir hiperestimulación/malignidad del endometrio antes del inicio del tratamiento con Vagifem.

En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos de tiempo prolongados.

El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos varía de 2 a 12 veces en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. Después de interrumpir el tratamiento, puede que el riesgo siga elevado durante más de 10 años.

Durante el tratamiento con Vagifem, puede ocurrir, en algunas pacientes, un menor grado de absorción sistémica, especialmente durante las dos primeras semanas de la administración una vez al día. Sin embargo, el promedio de las concentraciones plasmáticas de E2 (Cave(0-24)) en todos los días evaluados, se mantuvo dentro del rango normal postmenopáusicoen todas las pacientes (ver sección 5.2).

La seguridad endometrial a largo plazo (más de un año) o el uso repetido de estrógeno por vía vaginal, es incierto. Por lo tanto, si se repite, el tratamiento debe revisarse, como mínimo, anualmente, con especial consideración a los síntomas de la hiperplasiaendometrial o carcinoma.

Como norma general, la terapia de sustitución de estrógenos no debería ser recetada para un periodo superior a un año sin realizar ninguna otra exploración física adicional incluyendo exploración ginecológica.

Si aparece sangrado o manchado en cualquier momento durante el tratamiento, debe ser investigada la causa, esto puede incluir biopsia de endometrio para excluir malignidad endometrial.

La paciente deberá ser advertida de que en caso de sangrado o manchado durante el tratamiento con Vagifem deberá contactar con su médico.

La estimulación de estrógenos sin oposición puede conducir a una transformación premaligna o maligna en el foco residual de la endometriosis. Por tanto, se aconseja tener precaución cuando se use este producto en mujeres que han sufrido una histerectomíadebido a endometriosis, especialmente si se ha determinado que padecen una endometriosis residual.

Cáncer de mama

La evidencia global indica un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que sigue THS combinada de estrógenos-progestágenos y posiblemente también con THS con estrógenos solos, que es dependiente de la duración de la THS.

El ensayo clínico WHI demostró que no hay incremento del riesgo de cáncer de mama enmujeres histerectomizadas que utilizan THS exclusiva con estrógenos.

Estudios observacionales han demostrado un ligero incremento del riesgo de cáncer de mama diagnosticado que es sustancialmente menor que el encontrado en usuarias de combinaciones estrógenos-progestágenos.

El exceso de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso, retomando al valor basal tras algunos años (5 como máximo) después de la interrupción del tratamiento.

Es incierta la relación entre el riesgo de cáncer de mama y la terapia estrogénica local vaginal a dosis bajas.

La THS, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de lasimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso prolongado (comomínimo 5-10 años) de THS con estrógenos exclusivamentese ha asociado a un riesgoligeramente mayor de cáncer de ovario. Algunos estudios, incluido elWHI, indican que el uso prolongado de THScombinada puede inducir un riesgo similar oligeramente inferior (ver sección 4.8).

Es incierta la relación entre el riesgo de cáncer de ovario y la terapia estrogénica localvaginal a dosis bajas.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismovenoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS que después (ver sección 4.8).

Las pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEVy la THS puede añadirse a este riesgo. Por lo tanto, la THS está contraindicada para estas pacientes (ver sección 4.3).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos,edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m2), embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Es incierta la relación entre el riesgo de tromboembolismo venoso y la terapia estrogénicalocal vaginal a dosis bajas.

Como en todos los pacientes postoperatorios, se considerarán las medidas profilácticas paraprevenir el TEV tras las intervenciones quirúrgicas. En caso de que una inmovilización prolongada siga a una cirugía programada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. No se debe reiniciar el tratamiento hasta que la mujer tengauna movilidad total.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, puede ofrecerse un cribado tras un cuidadosoasesoramiento respecto a sus limitaciones (sólo una parte de los defectos trombofílicos se identifican en un cribado).

Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de lafamilia o si el defecto es "grave" (p. ej. deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína Co una combinación de defectos), la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya sigan tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoracióncuidadosa de los beneficios y los riesgos del uso de la THS.

Si se desarrolla un TEV tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe serinterrumpido. Se debe informar a la paciente que contacte con su médico inmediatamentecuando observe algún síntoma potencialmente tromboembólico (por ej. hinchazón dolorosade piernas, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)

A partir de los ensayos controlados randomizados no existe ninguna evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin ECA que hayan recibido una THS combinada de estrógenos-progestágenos o sólo terapia con estrógenos.

Datos controlados randomizados mostraron que no había un aumento del riesgo de ECA en mujeres histerectomizadas que utilizaban terapia con estrógenos solo.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia con estrógenos solos y la combinada con estrógenos-progestágenos se asocian aun riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativono cambia con la edad o el tiempo trascurrido desde la menopausia. Sin embargo, puestoque el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, elriesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con laedad (ver sección 4.8). Es incierta la relación accidente cerebrovascular isquémico y la terapia estrogénica localvaginal a dosis bajas.

Otras situaciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por tanto los pacientes con disfunción cardiaca o renal deben ser meticulosamente controlados.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser vigiladas estrechamente durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han notificado excepcionalmente casos de aumentos significativos de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en pacientes con esta alteración.

Es incierta la relación entre la hipertrigliceridemia preexistente y la terapia estrogénica local vaginal a dosis bajas.

Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina tiroidea (TBG), dando lugar a unaumento de los niveles de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas(PBI), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles deT3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina estádisminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no semodifican. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, entre ellas la globulinade unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo quedará lugar a un incremento de los corticosteroides circulantes y esteroides sexuales,respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no semodifican. Otras proteínas plasmáticas pueden verse también incrementadas (como elsustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o


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ceruloplasmina).

Es probable que la absorción sistémica mínima de estradiol con la administración vaginallocal (versección 5 .2 “Propiedades farmacotinéticas”)resulte en efectos menos pronunciados en la unión a proteínasplasmáticas que con las hormonas sistémicas.

La THS no mejora la función cognitiva. Existen algunas evidencias del ensayo WHI de un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan a utilizar THS combinada continua o estrógenos solos a partir de los 65 años de edad.

El aplicador intravaginal puede causar traumas locales menores, especialmente en mujerescon atrofia vaginal importante.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como el estrógeno en Vagifem se administra dentro de la vagina y debido a los bajosniveles de estradiol liberados, es poco probable que se produzcan interaccionesfarmacológicas relevantes con Vagifem.

Sin embargo, el metabolismo de los estrógenos puede estar aumentado con el usosimultáneo de sustancias conocidas como inductoras de enzimas metabolizadoras demedicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como anticonvulsionantes(ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz).

A pesar de que ritonavir y nelfinavir son potentes inhibidores conocidos, presentan por elcontrario propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonasesteroideas. Preparaciones a base de plantas que contienen la hierba de San Juan(Hypericumperforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Vagifem no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante eltratamiento con Vagifem, el tratamiento debe ser retirado inmediatamente. Los resultadosde la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta el momento indican que una exposiciónfetal involuntaria a estrógenos, no tiene efectos teratogénicos o fetotóxicos.

Lactancia

Vagifem no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen los efectos.

4.8    Reacciones adversas

Acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos:

Más de 673 pacientes han sido tratadas con Vagifeml0 microgramos en ensayos clínicos, incluyendo 497 pacientes tratadas hasta 52 semanas.

Acontecimientos adversos relacionados con estrógenos como dolor en los pechos, edema periférico y sangrado postmenopáusico, se han reportado con Vagifem10 microgramos en frecuencia muy baja, similar a placebo, pero si se producen es más probable al comienzo deltratamiento.

Las reacciones adversas observadas con una frecuencia más elevada en pacientes tratadasconVagifemlü microgramos comparados respecto a placebo y que posiblemente están relacionadas con el tratamiento, se presentan a continuación:

Clase de órganos y sistemas

F recuentes >1/100 a <1/10

Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100

Raros

>1/10.000 a <1/1.000

Infecciones e infestaciones

Micosis vulvoginal

Trastornos del sistema nervioso

Cefaleas

Trastornos

gastrointestinales

Dolor abdominal

Náuseas

Trastornos del sistema reproductor y trastornos mamarios

Hemorragia vaginal, secreción vaginal o molestias vaginales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Exploraciones

complementarias

Aumento de peso

Trastornos vasculares

Sofocos

Hipertensión

Experiencia post-comercialización:

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, las que se presentan a continuación han sido reportadas de manera espontánea por parte de pacientes tratadas con Vagifem 25 microgramos, y están relacionadas con el tratamiento. La tasa de comunicación de estas reacciones adversas espontáneas es muy rara (<1/10.000 paciente años).

•    Neoplasmas benignos o malignos (incluyendo quistes y pólipos): cáncer de mama,cáncer de endometrio

•    Alteraciones del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidadgeneralizadas (por ej. reacción /shock anafiláctico)

•    Alteraciones metabólicas y nutricionales: retención de líquidos

•    Alteraciones psiquiátricas: insomnio

•    Alteraciones del sistema nervioso: migraña agravada

•    Alteraciones vasculares: trombosisvenosa profunda

•    Alteraciones gastrointestinales: diarrea

•    Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: urticaria, erupción eritematosa,erupción prurítica, prurito genital

•    Alteraciones del sistema reproductivo y pechos: hiperplasia endometrial, irritaciónvaginal, dolor vaginal, vaginismo, ulceración vaginal

•    Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración: ineficacia del medicamento

•    Exploraciones complementarias: Aumento de peso, aumento de los estrógenos en sangre.

Otras reacciones adversas se han reportado asociadas con el tratamiento con estrógenos.

Las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y sedesconoce cómoesto aplica a los tratamientos locales:


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•    Infarto de miocardio, enfermedad cardiaca congestiva

•    Ictus

•    Enfermedad de la vesícula

•    Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritemanudoso, púrpura vascular

•    Aumento del tamaño de fibroides

•    Epilepsia

•    Alteraciones de la libido

•    Deterioro del asma

•    Probable demencia por encima de los 65 años (ver sección 4.4)

Riesgo de cáncer de mama

Las estimaciones riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y sedesconoce cómo esto aplica a los tratamientos locales

•    Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeresque siguen un tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5años.

•    Cualquier incremento del riesgo en usuarias de tratamiento sólo con estrógenos essustancialmente menor que el de las usuarias de las combinaciones con estrógenosprogestágenos.

•    El nivel de riesgo depende de la duración del uso (ver sección 4.4).

•    A continuación se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor estudio epidemiológico (MWS).

Million Women Study: riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de Tratamiento

Rango de edad (años)

Incidencia por 1.000 mujeres que no han tomado nunca THS durante un periodo de 5 años*

Tasa de riesgo e IC

95%**

Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años de uso (IC 95%)

THS sólo con estrógenos

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Combinación estrógenos-progestágenos

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

*Tomado de las tasas de incidencia basales en países desarrollados

**Tasa de riesgo global. La tasa de riesgo no es constante, sino que aumenta con el aumento de la duración del uso.

Nota: Puesto que la incidencia basal del cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

WHI US: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)

Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años

Tasa de riesgo e IC 95%

Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (IC 95%)

Estrógeno CEE sólo

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

Combinación estrógeno-progestágeno CEE+MPA**

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

*Estudio WHI en mujeres sin útero que no mostró un riesgo mayor de cáncer de mama ** Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó un aumento de riesgo evidente durante los primeros 5 años de tratamiento. Tras 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias.

Riesgo de cáncer de ovario

Las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y se desconoce cómo esto aplica a los tratamientos locales.

El uso a largo plazo de THS con estrógenos solos y con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente mayor de cáncer de ovario. En el Million Women Study, el uso de THS durante 5 años dio lugar a 1 caso adicional por 2.500usuarias.

Riesgo de tromboembolismo venoso

Las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y sedesconoce cómo esto aplica a los tratamientos locales.

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver sección 4.4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI.


Estudios WHI: riesgo^ adicional de TEV durante 5 años de uso

Rango de edad (años)

Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años

Tasa de riesgo e IC 95%

Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS (IC 95%)

Estrógeno oral sólo*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Combinación estrógeno-progestágeno orales

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

*Estudio en mujeres sin útero


Riesgo de enfermedad coronaria arterial

Las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y sedesconoce cómo esto aplica a los tratamientos locales.

El riesgo de enfermedad coronaria arterial es ligeramente mayor en mujeres que utilizan THScombinada con estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver sección 4 .4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

Las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica y se desconoce cómo esto aplica a los tratamientos locales.

El uso de la terapia con estrógenos solos y el combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor de padecer accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente hemorrágico no se ve aumentado durante el uso de la THS. El riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero como el riesgo basal Es totalmente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente en mujeres que utilizan THS aumenta con la edad (ver sección 4.4).


9 de 13    MINISTWIODE

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españoia de medie amentos y oroouctos sabíanos


Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico*durante 5 años de uso


Rango de edad (años)

Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años

Tasa de riesgo e IC 95%

Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS (IC 95%)

50-59

8

1,3

3 (1-5)

*No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico


Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es_


4.9 Sobredosis

Vagifem está destinado a un uso intravaginal y la dosis de estradiol es muy baja. Unasobredosis es improbable, pero si ocurre, el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Estrógenos naturales y semisintéticos, sólos.

Código ATC: G03CA03

5.1 Propiedades farmacodinámicas

El principio activo, 17p-estradiolsintético, es químicamente y biológicamente idéntico al estradiolendógeno humano.

El 17p -estradiol endógeno induce y mantiene los caracteres sexuales primarios y secundariosfemeninos. El efecto biológico del 17p-estradiol se lleva a cabo a través de un número dereceptores específicos de estrógenos. El complejo receptor de esteroides está unido a lascélulas de DNA e induce la síntesis de proteínas específicas.

La maduración del epitelio vaginal es dependiente de estrógeno. Los estrógenos aumentanel número de células superficiales e intermedias y reducen el número de células basales enlos frotis vaginales.

Los estrógenos mantienen el pH de la vagina alrededor del valor normal (4,5), lo cualfavorece la flora bacteriana normal.

En un estudio multicéntrico de 12 meses, doble ciego, randomizado, con grupos

paralelos, controlado con placebo, se evaluó la eficacia y seguridad de Vagifem 10 microgramos

en el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal postmenopáusica.

Tras 12 semanas de tratamiento con Vagifem 10 microgramos el cambio desde el inicio, encomparación con el tratamiento con placebo, se demostró una mejoría significativa de lastres variables principales: índice y valor de maduración vaginal, normalización del pH vaginal y alivio de los síntomas urogenitales moderados/graves considerados más preocupantes por los sujetos.


Se evaluó la seguridad del endometrio de Vagifem 10 microgramos en el ensayo antesmencionado y en un segundo ensayo multicéntrico abierto. En total, se analizaron biopsias de endometrio de 386 mujeres al principio y al final de 52 semanas de tratamiento. La tasa de incidencia de hiperplasia y/o carcinoma fue de 0,52% (95% IC 0,06%, 1,86%), indicando que no existe un aumento del riesgo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los estrógenos se absorben bien a través de la piel, membranas mucosas y el tracto gastrointestinal. Tras la administración vaginal, el estradiol se absorbe evitando el metabolismo de primer paso.

Un ensayo de 12 semanas unicéntrico, randomizado, abierto, en dosis múltiple, con grupos paralelos se llevó a cabo para evaluar el alcance de la absorción sistémica de estradiol deVagifem 10 microgramos comprimidos. Los sujetos fueron randomizados 1:1 para recibirVagifem 10 microgramos ó 25 microgramos. Se determinaron los niveles plasmáticos deestradiol (E2), estrona (El) y estrona sulfato (E1S).

El AUC (0-24)para niveles plasmáticos de E2 aumentaron casi proporcionalmente después dela administración de Vagifem 10 microgramos y 25 microgramos. El AUC (0-24) indicóniveles más elevados de los niveles de estradiol sistémico para los comprimidos de 10microgramos de estradiol, comparado con el estado basal del tratamiento en los días 1,14 y83, siendo estadísticamente significativos los días 1 y 14 (Tabla 1). Sin embargo, las concentraciones medias en plasma de E2 (Cave (o-24)) en todos los días evaluados permanecieron en el rango postmenopáusico en todos los sujetos. Los datos de los días 82 y83 comparados con los niveles basales indican que no existe efecto acumulativo durante eltratamiento de mantenimiento de 2 veces a la semana.

Tabla 1 Valores de los parámetros de PK de las concentraciones de Estradiol (E2) en plasma Vagifem 10 microgramos

_Vagifem 10 microgramos_

AUC (0-24)    Cave (0-24)

pg.h/ml    pg/ml

_(mediageom.)_(mediageom.)

Día-1    75,65    3,15

Día 1    225,35    9,39

Día 14    157,47    6,56

Día 82    44,95    1,87

Día 83_111,41_4,64_

Los niveles de estrona y estrona sulfato observados tras 12 semanas de administración deVagifem 10 microgramos no excedieron los niveles basales, es decir, no se observóacumulación de estrona o estrona sulfato.

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y se encuentran generalmente en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en sangre con una importante unión a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y a albúmina.

Biotransformación

Los estrógenos exógenos son metabolizados de igual manera que los estrógenos endógenos.

Las transformaciones metabólicas se producen principalmente en el hígado. El estradiol


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se convierte reversiblemente a estrena y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal metabolito urinario. En mujeres postmenopáusicas, una parte importante de los estrógenos circulantes existen como conjugados sulfatos, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de más estrógeno activo.

Eliminación

El estradiol, la estrona y el estriol son excretados primariamente por la orina como glucurónidos y sulfatos conjugados.

Grupos especiales de pacientes

Se ha evaluado la extensión de la absorción sistémica de estradiol durante el tratamiento conVagifem 10 microgramos en mujeres postmenopáusicas, sólo en el rango de edad entre 60 y70 años (edad media 65,4 años).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El 17p-estradiol es una sustancia bien conocida en humanos. Los estudios preclínicos nohan proporcionado datos adicionales de importancia para la seguridad además de lospresentados en otras secciones de este Resumen de Características de Producto.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Hipromelosa Lactosa monohidrato Almidón de maíz Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa Macrogol 6000

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No refrigerar.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada comprimido está contenido dentro de un aplicador desechable de un solo uso de polietileno/polipropileno. Los aplicadores se acondicionan en blísters de PVC/aluminio.

18 comprimidos vaginales con aplicador 24 comprimidos vaginales con aplicador

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

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6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se cree que el 17p-estradiol representa un riesgo para el medio acuático, en especial para las poblaciones de peces.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Isdin, S.A.

Provenqals 33 08019 Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72171

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28/Abril/2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo/2014

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en lapágina Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http: //www.aemps.gob.es/.

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