Truvada 200 Mg/245 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ó 136 mg de tenofovir).
Excipiente con efecto conocido
Cada comprimido contiene 96 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, de color azul, en forma de cápsula, de dimensiones 19 mm x 8,5 mm, marcado en una de las caras con “GILEAD” y en la otra con “701”.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la infección por VIH-1:
Truvada está indicado en la terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 (ver sección 5.1).
Profilaxis pre-exposición (PrEP):
Truvada está indicado en combinación con prácticas sexuales más seguras para la profilaxis de preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida sexualmente en adultos con alto riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Truvada se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.
Posología
Tratamiento o prevención de VIH en adultos: Un comprimido, administrado una vez al día.
Están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato para el tratamiento de la infección por VIH-1 si fuera necesario suspender o modificar la dosis de uno de los componentes de Truvada. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos.
Si se omite una dosis de Truvada en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, se debe tomar Truvada lo antes posible y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de Truvada más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar con la pauta habitual de administración.
Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Truvada, se debe tomar otro comprimido. Si se vomita más de 1 hora después de tomar Truvada, no se debe tomar una segunda dosis.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste en la dosis (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Truvada sólo debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1.
Tabla 1: Recomendaciones de administración en individuos con insuficiencia renal
|
Tratamiento de la infección por VIH-1 |
Profilaxis de pre-exposición | |
|
Insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml/min) |
Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de Truvada una vez al día (ver sección 4.4). |
Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de Truvada una vez al día en individuos no infectados por VIH-1 con CrCl 60-80 ml/min. No se recomienda el uso de Truvada en pacientes no infectados por VIH-1 con CrCl < 60 ml/min, ya que no se ha estudiado en esta población (ver las secciones 4.4 y 5.2). |
|
Insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) |
Se recomienda la administración de Truvada cada 48 horas, según la modelización de datos farmacocinéticos para emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato obtenidos tras la administración de una dosis única en sujetos no infectados por VIH con diferentes grados de insuficiencia renal (ver sección 4.4). |
No se recomienda Truvada en esta población. |
|
Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis |
Truvada no se recomienda, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación. |
No se recomienda Truvada en esta población. |
Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Truvada en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).
Forma de administración
Administración oral. Es preferible que Truvada se tome con alimentos.
Los comprimidos de Truvada pueden deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Uso de Truvada para la profilaxis de pre-exposición en individuos con estado del VIH-1 desconocido o positivo.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
General
Transmisión de VIH: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones
Se debe evitar la administración de Truvada en pacientes, previamente tratados con tratamiento antiretroviral, infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R (ver sección 5.1).
Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1
Truvada no siempre es eficaz en la prevención del contagio de VIH-1. Se desconoce el tiempo hasta la aparición de la protección después de comenzar el tratamiento con Truvada.
Sólo se debe utilizar Truvada para la profilaxis pre-exposición como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención del VIH-1 (por ejemplo, uso correcto y constante del preservativo, conocimiento del estado del VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual).
Riesgo de resistencia con infección por VIH-1 no detectada:
Sólo se debe utilizar Truvada para reducir el riesgo de contraer VIH-1 en individuos no infectados por VIH confirmados (ver sección 4.3). Se debe volver a confirmar que los individuos no están infectados por VIH con frecuencia (por ejemplo, al menos cada 3 meses) con una prueba combinada de antígeno/anticuerpo mientras tomen Truvada para la profilaxis pre-exposición.
Truvada, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del VIH-1 y han aparecido mutaciones de resistencia del VIH-1 en individuos con infección por VIH-1 no detectada que sólo estaban tomando Truvada.
Si aparecen síntomas clínicos consistentes con una infección viral aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe retrasar el uso de Truvada durante al menos un mes y volver a confirmar el estado del VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con Truvada para la profilaxis pre-exposición.
Importancia de la adherencia al tratamiento:
Se debe aconsejar a los individuos no infectados por VIH-1 que cumplan estrictamente la pauta de administración recomendada de Truvada. La eficacia de Truvada para reducir el riesgo de contraer VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia al tratamiento, como muestran las concentraciones medibles del medicamento en la sangre.
Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C
Los pacientes infectados por VIH-1 con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo de la infección
del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Truvada para la PrEP en pacientes con VHB o VHC.
En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Ver también Uso con ledipasvir y sofosbuvir a continuación.
Tenofovir (disoproxil fumarato) está indicado para el tratamiento del VHB y emtricitabina ha mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos, pero no se han establecido específicamente la seguridad y la eficacia de Truvada en pacientes con infección crónica por VHB.
La interrupción del tratamiento con Truvada en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes infectados por VHB que interrumpan el tratamiento con Truvada hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática.
Enfermedad hepática
No se han establecido la seguridad y eficacia de Truvada en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de Truvada en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARc) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Efectos renales
Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi. Ver sección 4.8).
Antes de iniciar Truvada para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis pre-exposición, se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los individuos.
En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal, se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces.
En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.
Ver también Administración concomitante de otros medicamentos a continuación.
Pacientes infectados por VIH-1:
Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Truvada, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Sedebe considerar la interrupción del tratamiento con Truvada en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Truvada en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.
La seguridad renal con Truvada sólo se ha estudiado en un número muy limitado de pacientes infectados por VIH-1 con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min (ver sección 4.2). Datos limitados de estudios clínicos sugieren que ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de la toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Además, en un estudio clínico de pequeño tamaño, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxil fumarato en combinación con emtricitabina cada 24 horas, tuvieron un exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal (ver sección 5.2). Por tanto, cuando se utiliza Truvada en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se necesita una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada. Además, la respuesta clínica al tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes que reciban Truvada a un intervalo de dosis prolongado. El uso de Truvada no está recomendado en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieren hemodiálisis, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Truvada para la PrEP:
Truvada no ha sido estudiado en individuos no infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min y, por lo tanto, no se recomienda su uso para esta población. Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 60 ml/min en cualquier individuo que reciba Truvada para la profilaxis pre-exposición, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Truvada en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Truvada en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.
Efectos óseos
Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.
Infección por VIH-1:
En un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.
En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar pautas de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.
Truvada para la PrEP:
En estudios clínicos de individuos no infectados por VIH-1, se observó una pequeña disminución de la DMO. En un estudio de 498 hombres, los cambios medios de la DMO desde el valor basal hasta la semana 24 oscilaron entre - 0,4% y - 1,0% en la cadera, la columna vertebral, el cuello femoral y el trocánter en los hombres que recibieron profilaxis diaria con Truvada (n = 247) frente a placebo (n = 251).
Peso y parámetros metabólicos
Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.
Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero
Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de Reconstitución Inmune
Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.
Infecciones oportunistas
Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban Truvada o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
Administración concomitante de otros medicamentos
Se debe evitar el uso de Truvada con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso concomitante de Truvada y fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal.
Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxil fumarato y con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra Truvada de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.
Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función renal (ver sección 4.5). En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con un inhibidor de la proteasa potenciado.
Truvada no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Truvada no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.
Uso con ledipasvir y sofosbuvir
Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).
No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxil fumarato cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir de forma concomitante con tenofovir disoproxil fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil fumarato.
Administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina:
No se recomienda la administración concomitante porque genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado de forma rara pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa la didanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina administrada de forma concomitante con el tratamiento de tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con notificaciones de altos porcentajes de fallo virológico en varias combinaciones evaluadas.
Triple terapia con análogos de nucleósidos
Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si Truvada se administra con un tercer análogo de nucleósido.
Pacientes de edad avanzada
Truvada no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución al administrar Truvada a las personas mayores.
Excipientes
Truvada contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa, o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este fármaco.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como Truvada contiene emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Truvada. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato versus cada fármaco administrado solo.
Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos, es escaso.
Uso concomitante no recomendado
Truvada no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). Truvada no debe ser administrado concomitantemente con adefovir dipivoxil.
Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Truvada y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 2).
Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de Truvada con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.
Debe evitarse el uso de Truvada si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).
Otras interacciones
Las interacciones entre Truvada o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “f”; la disminución, como “j”; la ausencia de cambios, como “^”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; y la administración una vez al día, como “c/24 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.
Tabla 2: Interacciones entre Truvada o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
ANTIINFECCIOSOS | ||
|
Antirretrovirales | ||
|
Inhibidores de la proteasa | ||
|
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h/300 mg c/24 h) |
Atazanavir: AUC: j 25% (j 42 a j 3) Cmax: j 28% (j 50 a f 5) Cmin: j 26% (j 46 a f 10) Tenofovir: AUC: f 37% Cmax: f 34% Cmm: t 29% |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). |
|
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina |
Interacción no estudiada. | |
|
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h/300 mg c/24 h) |
Darunavir: AUC: ~ P • <-5-Cmin: Tenofovir: AUC: f 22% Cmin: f 37% |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). |
|
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina |
Interacción no estudiada. | |
|
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg c/12 h/100 mg c/12 h/300 mg c/24 h) |
Lopinavir/Ritonavir: AUC: ~ C ■ <-5- Cmax: P . • Cmin: Tenofovir: AUC: f 32% (f 25 a f 38) C ■ <-5- Cmax: Cmm: t 51% (t 37 a t 66) |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). |
|
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina |
Interacción no estudiada. | |
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
ITIANs | ||
|
Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato |
La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con un elevado número de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1. |
No se recomienda la administración concomitante de Truvada con didanosina (ver sección 4.4). |
|
Didanosina/Emtricitabina |
Interacción no estudiada. | |
|
Lamivudina/Tenofovir disoproxil íumarato |
Lamivudina: AUC: | 3% (1 8% a T 15) Cmax: 4 24% (4 44 a 4 12) Cmin: NC |
No se deben administrar de forma concomitante Truvada y lamivudina (ver sección 4.4). |
|
Tenofovir: AUC: 4 4% (4 15 a T 8) Cmax: T 102% (4 96 a T 108) C : NC | ||
|
Efavirenz/Tenofovir disoproxil fumarato |
Efavirenz: AUC: 4 4% (4 7 a 4 1) Cmax: 4 4% (4 9 a T 2) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de efavirenz. |
|
Tenofovir: AUC: 4 1% (4 8 a T 6) Cmax: T 7% (4 6 a T 22) Cmin: NC | ||
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
ANTIINFECCIOSOS | ||
|
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis B (VHB) | ||
|
Adefovir dipivoxil/Tenofovir |
Adefovir dipivoxil: |
No se deben administrar de |
|
disoproxil fumarato |
AUC: 4 11% (4 14 a 4 7) |
forma concomitante Truvada y |
|
Cmax: 4 7% (4 13 a 4 0) |
adefovir dipivoxil (ver | |
|
Cmin: NC Tenofovir: AUC: 4 2% (4 5 a T 0) Cmax: 4 1% (4 7 a T 6) Cmin: NC |
sección 4.4). | |
|
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C (VHC) | ||
|
Ledipasvir/Sofosbuvir |
Ledipasvir: |
El aumento de las |
|
(90 mg/400 mg c/24 h) + |
AUC: T 96% (T 74 a T 121) |
concentraciones plasmáticas de |
|
Atazanavir/Ritonavir |
Cmax: T 68% (T 54 a T 84) |
tenofovir resultante de la |
|
(300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + |
Cmin: T 118% (T 91 a T 150) |
coadministración de tenofovir |
|
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil |
disoproxil fumarato, | |
|
fumarato |
Sofosbuvir: |
ledipasvir/sofosbuvir y |
|
(200 mg/300 mg c/24 h)1 |
AUC: ~ |
atazanavir/ritonavir puede |
|
p • Cmax: |
aumentar las reacciones adversas relacionadas con | |
|
GS-3310072: |
tenofovir disoproxil fumarato, | |
|
AUC: ~ |
incluidos los trastornos renales. | |
|
p • Cmax: |
La seguridad de tenofovir | |
|
Cmin: T 42% (T 34 a T 49) |
disoproxil fumarato cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir | |
|
Atazanavir: |
y un potenciador | |
|
AUC: ~ |
farmacocinético (por ejemplo | |
|
p • Cmax: |
ritonavir o cobicistat) no se ha | |
|
Cmin: T 63% (T 45 a T 84) |
establecido. | |
|
Ritonavir: |
La combinación debe utilizarse | |
|
AUC: ~ |
con precaución con | |
|
p • Cmax: |
monitorización renal frecuente, | |
|
Cmin: T 45% (T 27 a T 64) Emtricitabina: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 47% (T 37 a T 58) Cmin: T 47% (T 38 a T 57) |
si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). | |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir |
Ledipasvir: |
El aumento de las |
|
(90 mg/400 mg c/24 h) + |
AUC: ~ |
concentraciones plasmáticas de |
|
Darunavir/Ritonavir |
p • Cmax: |
tenofovir resultante de la |
|
(800 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + |
P . • Cmin: |
coadministración de tenofovir |
|
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil |
disoproxil fumarato, | |
|
fumarato |
Sofosbuvir: |
ledipasvir/sofosbuvir y |
|
(200 mg/300 mg c/24 h)1 |
AUC: 4 27% (4 35 a 4 18) |
darunavir/ritonavir puede |
|
Cmax: 4 37% (4 48 a 4 25) |
aumentar las reacciones adversas relacionadas con | |
|
GS-3310072: |
tenofovir disoproxil fumarato, | |
|
AUC: ~ |
incluyendo alteraciones renales. | |
|
P • Cmax: |
La seguridad de tenofovir | |
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
Cmin* |
disoproxil fumarato cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir | |
|
Darunavir: |
y un potenciador | |
|
AUC: ~ |
farmacocinético (por ejemplo | |
|
p • Cmax: |
ritonavir o cobicistat) no se ha | |
|
P . • Cmin: |
establecido. | |
|
Ritonavir: |
La combinación debe utilizarse | |
|
AUC: ~ |
con precaución con | |
|
P • Cmax: |
monitorización renal frecuente, | |
|
Cmin: t 48% a 34 a t 63) Emtricitabina: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% (t 42 a f 59) Cmax: t 64% (t 54 a t 74) Cmm: t 59% (t 49 a t 70) |
si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). | |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir |
Ledipasvir: |
No se recomienda ajuste de |
|
(90 mg/400 mg c/24 h) + |
AUC: 4 34% (4 41 a 4 25) |
dosis. El aumento de la |
|
Efavirenz/Emtricitabina/T enofovir |
Cmax: 4 34% (4 41 a t 25) |
exposición a tenofovir podría |
|
disoproxil fumarato |
Cmin: 4 34% (4 43 a t 24) |
potenciar las reacciones |
|
(600 mg/200 mg/300 mg c/24 h) |
adversas asociadas a tenofovir | |
|
Sofosbuvir: |
disoproxil fumarato, incluyendo | |
|
AUC: ~ |
alteraciones renales. La función | |
|
P • Cmax: GS-3310072: AUC: ~ P • Cmax: P . • Cmin: Efavirenz: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Emtricitabina: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Tenofovir: AUC: t 98% (t 77 a t 123) Cmax: t 79% (t 56 a t 104) Cmin: t 163% (t 137 a t 197) |
renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). | |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir |
Ledipasvir: |
No se recomienda ajuste de |
|
(90 mg/400 mg c/24 h) + |
AUC: ~ |
dosis. El aumento de la |
|
Emtricitabina/Rilpivirina/ |
P • Cmax: |
exposición a tenofovir podría |
|
Tenofovir disoproxil fumarato |
P . • Cmin: |
potenciar las reacciones |
|
(200 mg/25 mg/300 mg c/24 h) |
adversas asociadas a tenofovir | |
|
Sofosbuvir: |
disoproxil fumarato, incluyendo | |
|
AUC: ~ |
alteraciones renales. La función | |
|
P • Cmax: |
renal debe ser cuidadosamente |
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
GS-3310072: AUC: ~ c • Cmax: Cmin: Emtricitabina: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Rilpivirina: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Tenofovir: AUC: t 40% (t 31 a t 50) C ■ Cmax: Cmin: t 91% (t 74 a t 110) |
monitorizada (ver sección 4.4). | |
|
Sofosbuvir (400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg c/24 h) |
Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: 4 19% (4 40 a t 10) GS-3310072: AUC: ~ Cmax: 4 23% (4 30 a t 16) Efavirenz: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Emtricitabina: AUC: ~ C ■ Cmax: P . • Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 25% (t 8 a t 45) Cmin: |
No se requiere ajuste de dosis. |
|
Ribavirina/Tenofovir disoproxil fumarato |
Ribavirina: AUC: t 26% (t 20 a t 32) Cmax: 4 5% (4 11 a t 1) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de ribavirina. |
|
Medicamento por áreas terapéuticas |
Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo) |
Recomendación relativa a la administración concomitante con Truvada (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) |
|
Fármacos antivirales contra el virus del herpes | ||
|
F amciclovir/Emtricitabina |
Famciclovir: AUC: 4 9% (4 16 a 4 1) Cmax: 4 7% (4 22 a T 11) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: 4 7% (4 13 a 4 1) Cmax: 4 11% (4 20 a T 1) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de famciclovir. |
|
Antimicobacterianos | ||
|
Rifampicina/Tenofovir disoproxil fumarato |
Tenofovir: AUC: 4 12% (4 16 to 4 8) Cmax: 4 16% (4 22 to 4 10) Cmin: 4 15% (4 12 to 4 9) |
No se requiere ajuste de dosis. |
|
ANTICONCEPTIVOS ORALES | ||
|
Norgestimato/Etinilestradiol/ Tenofovir disoproxil fumarato |
Norgestimato: AUC: 4 4% (4 32 a T 34) Cmax: 4 5% (4 27 a T 24) Cmin: NC Etinilestradiol: AUC: 4 4% (4 9 a T 0) Cmax: 4 6% (4 13 a T 0) Cmin: 4 2% (4 9 a T 6) |
No se requiere ajuste de dosis de norgestimato/etinilestradiol. |
|
INMUNODEPRESORES | ||
|
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil fumarato/Emtricitabina |
Tacrolimus: AUC: T 4% (4 3 to T 11) Cmax: T 3% (4 3 to T 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: 4 5% (4 9 to 4 1) Cmax: 4 11% (4 17 to 4 5) C : NC Tenofovir: AUC: T 6% (4 1 to T 13) Cmax: T 13% (T 1 to T 27) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de tacrolimus. |
|
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS | ||
|
Metadona/Tenofovir disoproxil fumarato |
Metadona: AUC: T 5% (4 2 a T 13) Cmax: T 5% (4 3 a T 14) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de metadona. |
NC = no calculada.
1 Datos generados a partir de la administración simultánea de ledipasvir/sofosbuvir. La administración escalonada (12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares.
2 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por tanto, en casos necesarios, se puede considerar el uso de Truvada durante el embarazo.
Lactancia
Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. Por tanto, Truvada no debe utilizarse durante la lactancia.
Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al bebé.
Fertilidad
No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de Truvada. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de la emtricitabina o el tenofovir disoproxil fumarato en términos de la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No obstante, los individuos deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxil fumarato.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Infección por VIH-1: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxil fumarato, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado (GS-01-934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en este estudio, fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales.
Profilaxis pre-exposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a Truvada a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron Truvada una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de Truvada en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de Truvada a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) o raras (> 1/10.000 a < 1/1.000).
Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Truvada a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización
|
Frecuencia |
Emtricitabina |
Tenofovir disoproxil fumarato |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: | ||
|
Frecuentes: |
neutropenia | |
|
Poco frecuentes: |
anemia2 | |
|
Trastornos del sistema inmunológico: | ||
|
Frecuentes: |
reacción alérgica | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: | ||
|
Muy frecuentes: |
hipofosfatemia1 | |
|
Frecuentes: |
hiperglucemia, hipertrigliceridemia | |
|
Poco frecuentes: |
hipopotasemia1 | |
|
Raras: |
acidosis láctica | |
|
Trastornos psiquiátricos: | ||
|
Frecuentes: |
insomnio, sueños anormales | |
|
Trastornos del sistema nervioso: | ||
|
Muy frecuentes: |
cefalea |
mareos |
|
Frecuentes: |
mareos |
cefalea |
|
Trastornos gastrointestinales: | ||
|
Muy frecuentes: |
diarrea, náuseas |
diarrea, vómitos, náuseas |
|
Frecuentes: |
elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia |
dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia |
|
Poco frecuentes: |
pancreatitis | |
|
Trastornos hepatobiliares: | ||
|
Frecuentes: |
aumento de la aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/o aumento de la alanina aminotransferasa sérica (ALT), hiperbilirrubinemia |
elevación de las transaminasas |
|
Raras: |
esteatosis hepática, hepatitis | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: | ||
|
Muy frecuentes: |
exantema | |
|
Frecuentes: |
erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel2 | |
|
Poco frecuentes: |
angioedema3 | |
|
Raras: |
angioedema | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: | ||
|
Muy frecuentes: |
elevación de la creatinina quinasa | |
|
Poco frecuentes: |
rabdomiolisis1, debilidad muscular1 | |
|
Raras: |
osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,3, miopatía1 | |
|
Trastornos renales y urinarios: | ||
|
Poco frecuentes: |
aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi | |
|
Raras: |
fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica | |
|
Frecuencia |
Emtricitabina |
Tenofovir disoproxil fumarato |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: | ||
|
Muy frecuentes: |
astenia | |
|
Frecuentes: |
dolor, astenia | |
1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato.
2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).
3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxil fumarato en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Insuficiencia renal: Dado que Truvada puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver sección 4.4). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4).
Interacción con didanosina: No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.
Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).
Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Truvada no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).
Otras poblaciones especiales
Individuos con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier individuo con insuficiencia renal tratado con Truvada (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).
Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC: En el estudio GS-01-934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que fueron coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al
observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.
Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento: En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
En caso de sobredosis, deberá vigilarse al individuo por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.
Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones. Código AtC: J05AR03
Mecanismo de acción
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.
Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.
Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.
Actividad antiviral in vitro
Se observó una actividad antiviral sinérgica con la combinación de emtricitabina y tenofovir in vitro. Además se han observado efectos sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de la proteasa, y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos y no análogos de nucleósidos.
Resistencia
In vitro: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus
resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales que tienen VIH-1 portador de la mutación K65R. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir. El VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa, mostró susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.
In vivo, tratamiento del VIH-1: En un estudio clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, en pacientes que no han recibido antes tratamiento antirretroviral, se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN del VIH > 400 copias/ml en las semanas 48, 96 ó 144, o en el momento en el que interrumpieron tempranamente la medicación del estudio. Hasta la semana 144:
• La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor p < 0,05, según el test Exacto de Fisher comparando el grupo de emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.
• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo comparador.
In vivo, profilaxispre-exposición: Las muestras de plasma de 2 estudios clínicos de sujetos no infectados por VIH-1, iPrEx y Partners PrEP, fueron analizadas para 4 variantes del VIH-1 que expresan sustituciones de aminoácidos (es decir, K65R, K70E, M184V y M184I) que potencialmente confieren resistencia a tenofovir o emtricitabina. En el estudio clínico iPrEx, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V, o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con el VIH-1 después del reclutamiento en el estudio. En 3 de los 10 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectaron mutaciones M184I y M184V en el VIH de 2 de los 2 sujetos en el grupo de Truvada y de 1 de los 8 sujetos en el grupo de placebo.
En el estudio clínico Partners PrEP, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con VIH-1 durante el estudio. En 2 de 14 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectó mutación K65R en el VIH de 1 de 5 sujetos en el grupo de tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) y se detectó mutación M184V (asociada con la resistencia a emtricitabina) en el VIH de 1 de 3 sujetos en el grupo de Truvada.
Datos clínicos
Tratamiento de la infección por VIH-1: En un estudio clínico abierto, aleatorizado (GS-01-934), pacientes infectados con VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, recibieron o un régimen de una vez al día de emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz (n = 255), o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (n = 254). A los pacientes en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se les dio Truvada y efavirenz desde la semana 96 a la semana 144. En el momento basal, los grupos aleatorizados tenían similar mediana plasmática de ARN del VIH-1 (5,02 y 5,00 logJ0 copias/ml) y recuento de CD4 (233 y 241 células/mm3). La variable primaria de eficacia para este estudio era alcanzar y mantener las concentraciones confirmadas de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml a lo largo de 48 semanas. Los análisis de eficacia secundaria a lo largo de 144 semanas incluyeron la proporción de pacientes con
concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 ó < 50 copias/ml, y el cambio desde el nivel basal en el recuento de células CD4.
Los datos de la variable primaria a 48 semanas mostraron que la combinación de emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz proporcionaron una eficacia antiviral superior en comparación con la combinación fija de lamivudina y zidovudina con efavirenz como se muestra en la Tabla 4. Los datos de la variable de valoración secundaria a 144 semanas también se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4: Datos de eficacia a 48 y 144 semanas, del estudio GS-01-934 en el cual se administró emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz a pacientes con infección por VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral
|
GS-01-934 Tratamiento durante 48 semanas |
GS-01-934 Tratamiento durante 144 semanas | |||
|
Emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato+efavirenz |
Lamivudina+ zidovudina+efavirenz |
Emtricitabina+ tenofovir disoproxil fumarato+efavirenz* |
Lamivudina+ zidovudina+efavirenz | |
|
ARN del VIH-1 < 400 copias/ml (TLOVR) |
84% (206/244) |
73% (177/243) |
71% (161/227) |
58% (133/229) |
|
valor-p |
0,002** |
0,004** | ||
|
% diferencia (95%IC) |
11% (4% a 19%) |
13% (4% a 22%) | ||
|
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (TLOVR) |
80% (194/244) |
70% (171/243) |
64% (146/227) |
56% (130/231) |
|
valor-p |
0,021** |
0,082** | ||
|
% diferencia (95%IC) |
9% (2% a 17%) |
8% (-1% a 17%) | ||
|
Cambio medio desde el nivel basal en el recuento de células CD4 (células/mm3) |
+190 |
+158 |
+312 |
+271 |
|
valor-p |
0,002a |
0,089a | ||
|
Diferencia (95%IC) |
32 (9 a 55) |
41 (4 a 79) | ||
* A los pacientes que recibieron emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato y efavirenz se les administró Truvada más
efavirenz desde la semana 96 a la 144.
** El valor-p basado en el Test Cochran-Mantel-Haenszel estratificado para el recuento de células CD4 en el nivel basal. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Tiempo hasta la Pérdida de la Respuesta Virológica) a: Test de Van Elteren
En un estudio clínico aleatorizado (M02-418), 190 adultos que recibían por primera vez tratamiento antirretroviral fueron tratados una vez al día con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en combinación con lopinavir/ritonavir dado una o dos veces al día. A las 48 semanas, el 70% y el 64% de los pacientes presentaron un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml con regímenes diarios de una y dos tomas de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La media del cambio en el recuento de células CD4 desde el momento basal fue de +185 células/mm3 y de +196 células/mm3, respectivamente.
La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con VIH y VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por VIH da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 logi0, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).
Profilaxispre-exposición: En el estudio iPrEx (CO-US-104-0288) se evaluó Truvada o placebo en 2.499 hombres (o mujeres transexuales) no infectados por VIH que practican sexo con hombres y que se consideraron de alto riesgo para contraer la infección por VIH. Se efectuó un seguimiento de 4.237 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Población de estudio del estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)
|
Placebo (n = 1.248) |
Truyada (n = 1.251) | |
|
Edad (años), media (DE) |
27 (8,5) |
27 (8,6) |
|
Raza, N (%) | ||
|
Negra/afroamericana |
97 (8) |
117 (9) |
|
Blanca |
208 (17) |
223 (18) |
|
Mezcla/Otra |
878 (70) |
849 (68) |
|
Asiática |
65 (5) |
62 (5) |
|
Etnia hispana/latina, N (%) |
906 (73) |
900 (72) |
|
Factores de riesgo sexual en la selección | ||
|
Número de parejas en las 12 semanas anteriores, media (DE) |
18 (43) |
18 (35) |
|
SARNP en las 12 semanas anteriores, N (%) |
753 (60) |
732 (59) |
|
SARNP con parejas VIH+ (o estado desconocido) en los 6 meses anteriores, N (%) |
1.009 (81) |
992 (79) |
|
Implicación en sexo transaccional en los Últimos 6 meses, N (%) |
510 (41) |
517 (41) |
|
Pareja VIH+ conocido en los Últimos 6 meses, N (%) |
32 (3) |
23 (2) |
|
Serorreactividad para sífilis, N (%) |
162/1.239 (13) |
164/1.240 (13) |
|
Infección sérica por el virus del herpes simple tipo 2, N (%) |
430/1.243 (35) |
458/1.241 (37) |
|
Esterasa leucocitaria positiva en orina, N (%) |
22 (2) |
23 (2) |
SARNP = sexo anal receptivo no protegido
En la Tabla 6 se muestran las incidencias de la seroconversión de VIH en general y en el subgrupo que notifica sexo anal receptivo no protegido. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma en un estudio de caso-control (Tabla 7).
Tabla 6: Eficacia en el estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)
|
Placebo |
Truyada |
Valor de pa b | |
|
Análisis por ITT modificado | |||
|
Seroconversiones / N |
83 / 1.217 |
48 / 1.224 |
0,002 |
|
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)b |
42% (18%; 60%) | ||
|
SARNP durante 12 semanas anteriores a la selección, análisis por ITT modificado | |||
|
Seroconversiones / N |
72 / 753 |
34 / 732 |
0,0349 |
|
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)b |
52% (28%; 68%) | ||
a Valores de p mediante la prueba de rango logarítmico. Los valores de p de SARNP hacen referencia a la hipótesis nula de que la eficacia difería entre los estratos de subgrupos (SARNP, no SARNP).
b Reducción del riesgo relativo calculada el la ITT modificado según la nueva seroconversión, es decir, que se produce después del periodo basal durante la primera visita posterior al tratamiento (aproximadamente 1 mes después de la última dispensación del fármaco del estudio).
Tabla 7: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104-0288 (iPrEx, análisis de caso-control emparejado)
|
Cohorte |
Fármaco detectado |
Fármaco no detectado |
Reducción del riesgo relativo (IC del 95% bilateral)a |
|
Sujetos infectados por VIH |
4 (8%) |
44 (92%) |
94% (78%; 99%) |
|
Sujetos control emparejados no infectados por VIH |
63 (44%) |
81 (56%) |
— |
a Reducción del riesgo relativo calculada sobre la nueva seroconversión (después del periodo basal) del periodo de tratamiento de doble ciego y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Sólo se evaluaron las muestras de plasma de los sujetos aleatorizados a Truvada para determinar niveles plasmáticos o intracelulares detectables de TDF-DP.
El estudio clínico Partners PrEP (CO-US-104-0380) evaluó Truvada, tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) o placebo en 4.758 sujetos no infectados por VIH procedentes de Kenia o Uganda en parejas heterosexuales serodiscordantes. Se efectuó un seguimiento de 7.830 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8: Población de estudio del estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
Placebo (n = 1.584) |
Tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) (n = 1.584) |
Truvada (n = 1.579) | |
|
Edad (años), mediana (Q1, Q3) |
34 (28; 40) |
33 (28; 39) |
33 (28; 40) |
|
Sexo, N (%) | |||
|
Hombre |
963 (61) |
986 (62) |
1.013 (64) |
|
Mujer |
621 (39) |
598 (38) |
566 (36) |
|
Características clave de la pareja, N (%) o mediana (Q1, Q3) | |||
|
Casado con pareja del estudio |
1.552 (98) |
1.543 (97) |
1.540 (98) |
|
Años viviendo con pareja del estudio |
7,1 (3,0; 14,0) |
7,0 (3,0; 13,5) |
7,1 (3,0; 14,0) |
|
Años consciente de estado discordante |
0,4 (0,1; 2,0) |
0,5 (0,1; 2,0) |
0,4 (0,1; 2,0) |
La incidencia de la seroconversión de VIH se presenta en la Tabla 9. La tasa de seroconversión del VIH-1 en los hombres fue de 0,24/100 personas-año de exposición a Truvada y en las mujeres fue de 0,95/100 personas-año de exposición a Truvada. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma, y fue mayor entre los participantes del subestudio que recibieron asesoramiento activo sobre la adherencia al tratamiento, como se muestra en la Tabla 10.
Tabla 9: Eficacia en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
Placebo |
Tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) |
Truvada | |
|
Seroconversiones/Na |
52/1.578 |
17/1.579 |
13/1.576 |
|
Incidencia por 100 personas-año (IC del 95%) |
1,99 (1,49; 2,62) |
0,65 (0,38; 1,05) |
0,50 (0,27; 0,85) |
|
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%) |
— |
67% (44%; 81%) |
75% (55%; 87%) |
a Reducción del riesgo relativo calculada para la cohorte por ITT modificado según la nueva seroconversión (después del periodo basal). Se realizan comparaciones de grupos de estudio activos frente a placebo.
Tabla 10: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
Cuantificación del fármaco de estudio |
Número con Tenofovir detectado/Muestras totales (%) |
Riesgo estimado para protección VIH-1: Detección frente a no detección de Tenofovir | ||
|
Caso |
Cohorte |
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%) |
Valor de p | |
|
Grupo FTC/TDFa |
3/12 (25%) |
375/465 (81%) |
90% (56%; 98%) |
0,002 |
|
Grupo TDFa |
6/17 (35%) |
363/437 (83%) |
86% (67%; 95%) |
< 0,001 |
|
Subestudio de adherencia |
Participantes del subestudio de adherenciab |
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%) |
Valor de p | |
|
Placebo |
Tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato)+Truvada | |||
|
Seroconversiones/Nb |
14/404 (3,5%) |
0/745 (0%) |
100% (87%; 100%) |
< 0,001 |
a “Caso” = seroconversor VIH; “Cohorte” = 100 sujetos seleccionados aleatoriamente de cada grupo de tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) y Truyada. Sólo se evaluaron las muestras de Caso o Cohorte de los pacientes
aleatorizados a tenofovir disoproxil 245 mg (en forma de fumarato) o a Truyada para los niveles de tenofovir detectables en plasma.
b Los participantes del subestudio recibieron monitorización activa de la adherencia al tratamiento, por ejemplo, visitas a casa sin previo aviso y recuento de comprimidos, y asesoramiento para mejorar el cumplimiento con el medicamento del estudio.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Truvada en niños menores de 18 años. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Truvada en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por VIH-1 y para la profilaxis pre-exposición (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Truvada con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil fumarato 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas. Tras la administración oral de Truvada a sujetos sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se absorben rápidamente y tenofovir disoproxil fumarato se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir se observan en suero entre 0,5 y 3,0 h de la administración en ayunas. La administración de Truvada con alimentos dio como resultado un retraso de aproximadamente tres cuartos de hora para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y un incremento del AUC y Cmax de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida muy grasa o ligera, comparado con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que se tome Truvada preferiblemente con alimentos.
Distribución
Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 microgramos (pg)/ml. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 microgramos (pg)/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.
Bi otransformaci ón
Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.
Eliminación
Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, su semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.
Pacientes de edad avanzada
No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).
Sexo
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos.
Etnia
No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la etnia para la emtricitabina. No se ha estudiado la farmacocinética específica del tenofovir en diferentes grupos étnicos.
Población pediátrica
No se han hecho estudios de farmacocinética con Truvada en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad). Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años), infectados por el VIH-1, con un peso corporal > 35 kg y en 23 niños de 2 a < 12 años infectados por el VIH-1. La exposición al tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias por vía oral de tenofovir disoproxil de 245 mg (en forma de fumarato) o de 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones conseguidas en los adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato). No se han hecho estudios de farmacocinética con tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) en niños menores de 2 años. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.
Existen datos farmacocinéticos limitados de emtricitabina y tenofovir tras la coadministración de las preparaciones separadas o como Truvada, en pacientes con insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a sujetos no infectados por VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50-79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30-49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10-29 ml/min).
La media (%CV) de exposición al fármaco emtricitabina aumentó de 12 (25%) pg»h/ml en sujetos con una función renal normal, a 20 (6%) microgramos (pg) »h/ml, 25 (23%) microgramos (pg) »h/ml y 34 (6%) microgramos (pg) »h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente. La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) ng»h/ml en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 (30%) ng»h/ml, 6.009 (42%) ng»h/ml y 15.985 (45%) ng»h/ml, en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
El incremento del intervalo de dosis para Truvada en pacientes infectados por VIH-1 con insuficiencia renal moderada se espera que dé lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en comparación con pacientes con función renal normal. En sujetos con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 (19%) microgramos (pg) »h/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) ng»h/ml de tenofovir.
Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxil fumarato en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de Truvada no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática.
No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.
Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil se administró a sujetos no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child -Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0-<X) fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) ng»h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) ng»h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) ng»h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Emtricitabina: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
Tenofovir disoproxilfumarato: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la DMO (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (> 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.
Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.
Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en un estudio peri- y postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.
Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Croscarmelosa sódica Lactosa monohidrato Estearato magnésico (E572)
Celulosa microcristalina (E460) Almidón pregelatinizado (sin gluten)
Cubierta:
Triacetato de glicerol (E1518) Hipromelosa (E464)
Laca de aluminio índigo carmín (E132) Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un secante de gel de sílice.
Este medicamento está disponible en envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y en envases de 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/3 05/001 EU/1/04/3 05/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21 de febrero de 2005 Fecha de la última renovación: 20 de enero de 2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlanda
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
El Titular de la Autorización de Comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.
• Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos;
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).
• Medidas adicionales de minimización de riesgos
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe garantizar que todos los médicos, que esperan prescribir/utilizar Truvada en pacientes adultos, reciban un material informativo para médicos que contenga el Resumen de las Características del Producto y un folleto informativo adecuado, tal como se detalla a continuación:
• Folleto informativo renal del VIH
• Folleto informativo de la PrEP para los prescriptores titulado “Información de seguridad importante para los médicos acerca de Truvada para una indicación de profilaxis de preexposición (PrEP)”
• Lista de control de la PrEP para los prescriptores
• Folleto informativo de la PrEP para el individuo en riesgo titulado “Información importante acerca de Truvada para reducir el riesgo de contraer la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)”
• Recordatorio de la PrEP
Folleto informativo renal del VIH:
El folleto informativo renal del VIH debe incluir los siguientes mensajes clave:
• Que existe un mayor riesgo de enfermedad renal en los pacientes infectados por VIH asociado a los productos que contienen tenofovir disoproxil fumarato como Truvada
• Que Truvada sólo se debe utilizar en pacientes con función renal alterada si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales
• Que debe evitarse el uso de Truvada con el uso concomitante o reciente de nefrotóxicos. Si se usa Truvada con fármacos nefrotóxicos, la función renal debe monitorizarse estrechamente de acuerdo con la pauta recomendada
• Que debe evaluarse la función renal de los pacientes en el periodo basal antes de iniciar el tratamiento con Truvada
• La importancia de un control regular de la función renal durante el tratamiento con Truvada
• Pauta recomendada para el control de la función renal teniendo en cuenta la presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales para la insuficiencia renal
• Instrucciones sobre el uso de la regla de cálculo del aclaramiento de creatinina
Folleto informativo de la PrEP para los prescriptores:
• Recordatorio de la información clave de seguridad en relación al uso de Truvada para la PrEP
• Recordatorio de los factores que ayudan a identificar a los individuos con alto riesgo de contraer VIH-1
• Recordatorio sobre el riesgo de desarrollo de resistencia del VIH-1 al fármaco en individuos infectados por VIH-1 no diagnosticados
• Proporciona información de seguridad sobre la adherencia, las pruebas de HIV y el estado renal, óseo y del VHB
Lista de control de la PrEP para los prescriptores:
• Recordatorios para las evaluaciones/asesoramiento en la visita inicial y el seguimiento.
Folleto informativo de la PrEP para el individuo en riesgo (que debe proporcionar el
profesional sanitario):
• Recordatorios sobre lo que el individuo debe saber antes y durante el tratamiento con Truvada para reducir el riesgo de contraer la infección por VIH
• Recordatorio sobre la importancia de una estricta adherencia a la pauta de administración recomendada
• Proporciona información sobre cómo tomar Truvada
• Proporciona información sobre los posibles efectos adversos
• Proporciona información sobre cómo conservar Truvada
Recordatorio de la PrEP para el individuo en riesgo (que debe proporcionar el profesional sanitario):
• Recordatorios para cumplir la pauta de administración
• Recordatorio para asistir a las visitas clínicas programadas
ETIQUETADO Y PROSPECTO
A. ETIQUETADO
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
TEXTO DE LA ETIQUETA DEL FRASCO Y DEL EMBALAJE EXTERIOR
Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película Emtricitabina/tenofovir disoproxil
Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato o 136 mg de tenofovir).
Contiene lactosa monohidrato. Para mayor información consultar el prospecto.
30 comprimidos recubiertos con película.
90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.
Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
CAD
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Gilead Sciences Intl Ltd. Cambridge CB21 6GT Reino Unido
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/04/305/001 30 comprimidos recubiertos con película EU/1/04/305/002 90 (3 x 30) comprimidos recubiertos con película
13. NÚMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Trovada [sólo en el embalaje exterior]
17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D
Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.
18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES
PC: {número} SN: {número} NN: {número}
B. PROSPECTO
Prospecto: información para el usuario
Truvada 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película
Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto
1. Qué es Truvada y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Truvada
3. Cómo tomar Truvada
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Truvada
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es Truvada y para qué se utiliza
Truvada contiene dos principios activos, emtricitabina y tenofovir disoproxil. Ambos principios activos son fármacos antirretrovirales que se utilizan para tratar la infección por VIH. Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido y tenofovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido. Se conocen generalmente con el nombre de ITIAN y actúan interfiriendo en el trabajo normal de una enzima (transcriptasa inversa) que es esencial para que el virus se reproduzca.
• Truvada se utiliza para tratar la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana de tipo 1 (VIH-1) en adultos de 18 años o mayores.
• Truvada se debe usar siempre combinando otros medicamentos para tratar la infección por VIH.
• Truvada se puede administrar en lugar de emtricitabina y tenofovir disoproxil utilizados por separado a las mismas dosis.
Las personas que están infectadas por VIH aún pueden transmitir el VIH a los demás mientras estén tomando este medicamento, aunque el tratamiento antirretroviral eficaz reduzca el riesgo. Consulte a su médico sobre qué precauciones son necesarias para no infectar a otras personas.
Este medicamento no es una cura para la infección por VIH. Mientras usted esté tomando Truvada podrá seguir padeciendo infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH.
• Truvada también se utiliza para reducir el riesgo de contraer infección por VIH-1 cuando se utiliza como un tratamiento diario, en combinación con prácticas sexuales más seguras:
Ver sección 2 para consultar una lista de precauciones a tener en cuenta contra la infección por VIH.
No tome Truvada para tratar el VIH o reducir el riesgo de contraer VIH si es alérgico a
emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
-> Si le sucede esto, llame a su médico inmediatamente.
Antes de tomar Truvada para reducir el riesgo de contraer VIH:
Truvada solamente puede ayudar a reducir el riesgo de contraer VIH antes de que esté infectado.
• Usted no debe estar infectado por VIH antes de comenzar a tomar T ruvada para reducir el riesgo de contraer VIH. Se le debe realizar una prueba para garantizar que no está infectado por VIH. No tome Truvada para reducir el riesgo a menos que se haya confirmado que usted no está infectado por VIH. Las personas que tienen VIH deben tomar Truvada en combinación con otros medicamentos.
• Muchas pruebas del VIH pueden no detectar una infección reciente. Si contrae una enfermedad similar a la gripe, podría significar que usted se ha infectado recientemente con el VIH.
Estos pueden ser signos de infección por VIH:
• cansancio
• fiebre
• dolor articular o muscular
• dolor de cabeza
• vómitos o diarrea
• erupción
• sudores nocturnos
• Tamaño agrandado de los ganglios linfáticos del cuello o la ingle
-> Informe a su médico sobre cualquier enfermedad similar a la gripe, ya sea en el mes
anterior al inicio del tratamiento con Truvada o en cualquier momento mientras esté tomando Truvada.
Advertencias y precauciones
Cuando tome Truvada para reducir el riesgo de contraer VIH:
• Tome Truvada todos los días para reducir su riesgo, no sólo cuando crea que ha estado en riesgo de contraer la infección por VIH. No olvide ninguna dosis de Truvada ni deje de tomarlo. Las dosis olvidadas pueden aumentar el riesgo de contraer infección por VIH.
• Se debe someter a pruebas de detección de VIH de forma regular.
• Si cree que se ha infectado con el VIH, consulte a su médico inmediatamente. Es posible que quieran hacerle más pruebas para asegurarse de que sigue sin estar infectado por VIH.
• El uso de Truvada por sí solo puede no evitar que contraiga VIH.
• Siempre practique sexo de la forma más segura posible. Utilice preservativos para reducir el contacto con el semen, los fluidos vaginales o la sangre.
• No comparta artículos personales que puedan contener sangre o fluidos corporales, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
• No comparta o reutilice agujas u otras inyecciones o medicamentos.
• Se debe someter a pruebas de detección de otras infecciones de transmisión sexual como la sífilis o la gonorrea. Estas infecciones hacen que sea más fácil que pueda contraer el VIH.
Consulte a su médico si tiene más preguntas sobre cómo prevenir el contagio del VIH o su transmisión a otras personas.
Cuando tome Truvada para tratar el VIH o reducir el riesgo de contraer VIH:
• Truvada puede afectar a sus riñones. Antes y durante el tratamiento, su médico puede solicitarle que se haga unos análisis de sangre para medir el funcionamiento de sus riñones. Si ha tenido enfermedad renal, o si los análisis han mostrado problemas renales, dígaselo a su médico.
Si tiene problemas de riñón, su médico puede aconsejarle que deje de tomar Truvada o, si ya tiene VIH, tome Truvada con menos frecuencia. Truvada no está recomendado si usted tiene una enfermedad grave en sus riñones o está en diálisis.
Pueden también ocurrir problemas en los huesos (a veces terminan en fracturas) debido al daño en las células del túbulo renal (ver sección 4, Posibles efectos adversos).
• Hable con su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluyendo hepatitis. Los
pacientes infectados con VIH, que también tienen enfermedad hepática (incluyendo hepatitis crónica B ó C), tratados con antirretrovirales, tienen un riesgo mayor de complicaciones hepáticas graves y potencialmente fatales. Si usted tiene hepatitis B o C, su médico considerará cuidadosamente el mejor régimen de tratamiento para usted.
• Conozca el estado de su infección por el virus de la hepatitis B (VHB) antes de empezar a tomar Truvada. Si usted tiene VHB, existe un riesgo grave de sufrir problemas hepáticos cuando deje de tomar Truvada, independientemente de si también tiene VIH. Es importante no dejar de tomar Truvada sin consultar a su médico: ver sección 3, No deje de tomar Truvada.
• Si usted tiene más de 65 años, dígaselo a su médico. Truvada no ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad.
• Consulte a su médico si usted es intolerante a la lactosa (ver Truvada contiene lactosa más adelante en esta sección).
Niños y adolescentes
Truvada no se debe administrar en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.
Otros medicamentos y Truvada
No tome Truvada si ya está tomando otros medicamentos que contienen los componentes de Truvada (emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) o cualquier otro medicamento antiviral que contenga tenofovir alafenamida, lamivudina o adefovir dipivoxil.
Toma de Truvada con otros medicamentos que puedan dañar sus riñones: es especialmente importante que le diga a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. Incluye:
• aminoglucósidos (para infección bacteriana)
• amfotericina B (para infección fúngica)
• foscarnet (para infección viral)
• ganciclovir (para infección viral)
• pentamidina (para infecciones)
• vancomicina (para infección bacteriana)
• interleucina-2 (para tratar el cáncer)
• cidofovir (para infección viral)
• antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, para aliviar dolores óseos o musculares)
Si está tomando otro medicamento antiviral llamado inhibidor de la proteasa para tratar el VIH, su médico puede solicitar que se haga análisis de sangre para controlar estrechamente su función renal.
También es importante que informe a su médico si está tomando ledipasvir/sofosbuvir para tratar la infección por el virus de la hepatitis C.
Toma de Truvada con otros medicamentos que contienen didanosina (para el tratamiento de la infección por VIH): Tomando Truvada con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina pueden aumentarse los niveles de didanosina en su sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando se toman juntos medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, se han comunicado en raras ocasiones inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) en algunos casos mortales. Su médico considerará cuidadosamente si tratarle con combinaciones de tenofovir y didanosina.
-> Informe a su médico si está tomando cualquiera de estos medicamentos. Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento.
Toma de Truvada con alimentos y bebidas
• Cuando sea posible, Truvada debe tomarse con alimentos.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
• Aunque hay pocos datos clínicos del uso de Truvada en mujeres embarazadas, por lo general no se utiliza salvo que sea absolutamente necesario.
• Si es una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento con Truvada, debe utilizar un método eficaz de contracepción para evitar quedarse embarazada.
• Si se queda embarazada, o planea quedarse embarazada, pregunte a su médico acerca de los riesgos y beneficios potenciales de la terapia con Truvada para usted y para su hijo.
Si ha estado tomando Truvada durante su embarazo, su médico puede solicitar que se haga análisis de sangre periódicos y otras pruebas diagnósticas para controlar el desarrollo de su hijo. En niños cuyas madres tomaron ITIANs durante el embarazo, el beneficio de la protección frente al VIH pesó más que el riesgo de los efectos secundarios.
• No dé el pecho a su hijo durante el tratamiento con Truvada. Esto se debe a que los principios activos de este medicamento pasan a la leche materna.
• Si es una mujer que presenta infección por VIH se recomienda que no dé el pecho, para evitar que pase el virus al niño a través de la leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Truvada puede causar mareos. Si nota mareos durante el tratamiento con Truvada, no conduzca ni maneje herramientas o máquinas.
Truvada contiene lactosa
Si presenta intolerancia a la lactosa o a otros azúcares, dígaselo a su médico.
• Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.
La dosis recomendada de Truvada para tratar el VIH o reducir el riesgo de contraer VIH es:
• Adultos: un comprimido al día. Cuando sea posible, Truvada se debe tomar con alimentos.
Si tiene dificultad para tragar, puede usar la punta de una cuchara para machacar el comprimido. Entonces, mezcle el polvo con aproximadamente 100 ml de agua (medio vaso), zumo de naranja o de uva, y bébalo inmediatamente.
• Tome siempre la dosis recomendada por su médico. Esto es para asegurar que su medicamento sea completamente efectivo, y para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia al tratamiento. No cambie la dosis salvo que su médico le diga que lo haga.
• Si está recibiendo tratamiento para la infección por VIH, su médico le prescribirá Truvada con otros medicamentos antirretrovirales. Consulte los prospectos de los otros antirretrovirales para saber cómo tomar dichos medicamentos.
• Si está tomando T ruvada para reducir el riesgo de contraer VIH, tome Truvada todos los días, no sólo cuando crea que ha estado en riesgo de contraer la infección por VIH.
Consulte a su médico si tiene alguna pregunta sobre cómo prevenir el contagio del VIH o prevenir su transmisión a otras personas.
Si toma más Truvada del que debe
Si tomó accidentalmente más de la dosis recomendada de Truvada, consulte a su médico o acuda al servicio de urgencias más cercano. Lleve consigo el frasco de comprimidos para que pueda describir fácilmente qué ha tomado.
Si olvidó una dosis
Es importante que no olvide una dosis de Truvada.
• Si se da cuenta en el plazo de 12 horas desde el momento en que toma Truvada habitualmente, tome el comprimido lo antes posible, preferiblemente con alimentos, y luego tome la dosis siguiente a su hora habitual.
• Si han pasado 12 horas o más desde el momento en que toma Truvada habitualmente, no se tome la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis, preferiblemente con alimentos, a su hora habitual.
Si vomita antes de que transcurra 1 hora tras haber tomado Truvada, tome otro comprimido. Usted no necesita tomar otro comprimido si vomitó más de una hora después de la toma de Truvada.
No interrumpa el tratamiento con Truvada
• Si toma T ruvada para el tratamiento de la infección por VIH, suspender el tratamiento puede reducir la eficacia de la terapia contra el VIH recomendada por su médico.
• Si está tomando T ruvada para reducir el riesgo de contraer VIH, no deje de tomar Truvada ni olvide ninguna dosis. Suspender el tratamiento con Truvada, u olvidar dosis, puede aumentar el riesgo de contraer infección por VIH.
No interrumpa el tratamiento con Truvada sin consultar con su médico.
• Si tiene hepatitis B, es especialmente importante no suspender su tratamiento con Truvada sin antes hablar con su médico. Puede necesitar hacerse análisis de sangre durante varios meses tras suspender el tratamiento. En algunos pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento ya que esto puede producir un empeoramiento de su hepatitis, que puede ser potencialmente mortal.
-> Hable con su médico inmediatamente acerca de síntomas nuevos o inusuales tras
suspender su tratamiento, particularmente síntomas que asocie con la infección por virus de la hepatitis B.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Posibles efectos adversos graves:
• La acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto adverso raro, pero potencialmente mortal. La acidosis láctica es más frecuente en mujeres, especialmente si tienen sobrepeso, y en personas con enfermedad hepática. Los siguientes pueden ser signos de acidosis láctica:
• respiración profunda y rápida
• somnolencia
• náuseas, vómitos
• dolor de estómago
Si piensa que puede tener acidosis láctica, busque atención médica inmediatamente.
• Cualquier signo de inflamación o infección. En algunos pacientes con infección avanzada por VIH (SIDA) y antecedentes de infecciones oportunistas (infecciones que se producen en personas con un sistema inmunitario débil), pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones previas poco después de iniciar el tratamiento contra el VIH. Se cree que estos síntomas se deben a una mejora de la respuesta inmunitaria del cuerpo, lo que permite que el cuerpo luche contra las infecciones que pueden estar presentes sin ningún síntoma aparente.
• También pueden aparecer trastornos autoinmunitarios, cuando el sistema inmunitario ataca al tejido corporal sano, después de empezar a tomar medicamentos para tratar la infección por VIH. Los trastornos autoinmunitarios se pueden producir muchos meses después de iniciar el tratamiento. Preste atención a cualquier síntoma de infección u otros síntomas como:
• debilidad muscular
• debilidad que empieza en las manos y los pies y que asciende hacia el tronco del cuerpo
• palpitaciones, temblor o hiperactividad
-> Si nota estos o cualquier síntoma de inflamación o infección, busque atención médica
inmediatamente.
Posibles efectos adversos:
Efectos adversos muy frecuentes
(pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
• diarrea, vómitos, ganas de vomitar (náuseas)
• mareos, dolor de cabeza
• erupción
• sensación de debilidad
Los análisis también pueden mostrar:
• disminución de los fosfatos en sangre
• elevación de la creatinina quinasa
Efectos adversos frecuentes
(pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
• dolor, dolor de estómago
• dificultades para dormir, sueños anormales
• problemas digestivos con molestias después de las comidas, sentirse hinchado (gases), flatulencia
• erupciones (incluyendo manchas o granos rojos a veces con ampollas e hinchazón de la piel), que pueden ser reacciones alérgicas, picazón, cambios en el color de la piel como oscurecimiento de la piel en parches
• otras reacciones alérgicas, tales como respirar con dificultad, hinchazón o sentirse ligeramente mareado
Los análisis también pueden mostrar:
• baja cantidad de glóbulos blancos (una cantidad reducida de glóbulos blancos puede hacerle más propenso a las infecciones)
• aumento de los triglicéridos (ácidos grasos), bilis o azúcar en sangre
• problemas con el hígado y el páncreas
Efectos adversos poco frecuentes
(pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
• dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del páncreas
• hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta
• anemia (baja cantidad de glóbulos rojos)
• rotura muscular, dolor muscular o debilidad muscular que pueden aparecer en caso de daño en las células del túbulo renal
Los análisis también pueden mostrar:
• disminución de los niveles de potasio en sangre
• aumento de creatinina en sangre
• cambios en su orina
Efectos adversos raros
(pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
• acidosis láctica (ver Posibles efectos adversos graves)
• hígado graso
• piel u ojos amarillos, picor, o dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del hígado
• inflamación del riñón, aumento del volumen de orina y sensación de sed, fallo renal, daño en las células del túbulo renal
• debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas)
• dolor de espalda por problemas renales
El daño en las células del túbulo renal se puede asociar a rotura muscular, debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas), dolor muscular, debilidad muscular y disminución de los niveles de potasio o de fosfato en sangre.
^ Si nota cualquier efecto adverso mencionado anteriormente o si alguno de los efectos adversos empeora, hable con su médico o farmacéutico.
Se desconoce la frecuencia de los siguientes efectos adversos.
• Problemas óseos. Algunos pacientes que toman medicamentos antirretrovirales combinados como Truvada pueden desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte de tejido óseo provocada por la pérdida de aporte de sangre al hueso). Tomar este tipo de medicamentos durante mucho tiempo, tomar corticosteroides, consumir alcohol, tener un sistema inmunitario muy débil y tener sobrepeso, pueden ser algunos de los muchos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad. Son signos de osteonecrosis:
• rigidez articular
• molestias o dolor articular (especialmente en cadera, rodilla y hombro)
• dificultad de movimiento
-> Si nota cualquiera de estos síntomas, hable con su médico.
Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.
Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
5. Conservación de Truvada
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y cartón después de {CAD}. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.
6. Contenido del envase e información adicional
Composición de Truvada
• Los principios activos son emtricitabina y tenofovir disoproxil. Cada comprimido recubierto con película, de Truvada, contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato o a 136 mg de tenofovir).
• Los demás componentes son croscarmelosa sódica, triacetato de glicerol (E1518), hipromelosa (E464), laca de aluminio índigo carmín (E132), lactosa monohidrato, estearato magnésico (E572), celulosa microcristalina (E460), almidón pregelatinizado (sin gluten), dióxido de titanio (E171).
Aspecto del producto y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película, de Truvada, son comprimidos azules, en forma de cápsula, marcados en una de las caras con la palabra “GILEAD” y en la otra con el número “701”. Truvada viene en frascos de 30 comprimidos. Cada frasco contiene un desecante de gel de sílice que debe mantenerse dentro del frasco para proteger los comprimidos. El desecante de gel de sílice está contenido en un sobre o recipiente separado, y no se debe tragar.
Este medicamento está disponible en envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y en envases de 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Titular de la autorización de comercialización:
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge CB21 6GT Reino Unido
Responsable de la fabricación:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlanda
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:
Belgie/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Etnrapna
Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820
Ceská republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 (0) 910 871 986
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland
Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti
Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
ELLóón
Gilead Sciences EXLd^ M.EnE.
TpL: + 30 (0) 210 8930 100
Lietuva
Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Magyarország
Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta
Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge
Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Osterreich
Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 (0) 1 260 830
|
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 (0) 91 378 98 30 |
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 (0) 22 262 8702 |
|
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 |
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 (0) 21 7928790 |
|
Hrvatska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820 |
Románia Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820 |
|
Ireland Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44353 (0) 214 825 999 |
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820 |
|
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 |
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 232 121 210 |
|
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 (0) 02 439201 |
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 |
|
Kúnpo^ Gilead Sciences EXkáq M.EnE. TpL: + 30 (0) 210 8930 100 |
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 |
|
Latvija Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 |
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700 |
|
Fecha de la última revisión de este prospecto. |
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www. ema. europa. eu.
47