ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trulicity 0,75 mg solución inyectable en pluma precargada Trulicity 1,5 mg solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Trulicity 0,75 mg solución inyectable

Cada pluma precargada contiene 0,75 mg de dulaglutida* en 0,5 ml de solución.

Trulicity 1,5 mg solución inyectable

Cada pluma precargada contiene 1,5 mg de dulaglutida* en 0,5 ml de solución.

* Se obtiene por tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (Chínese Hámster Ovary, CHO de sus siglas en inglés)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección). Solución incolora, transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Trulicity está indicado para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 como:

Monoterapía

Cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a intolerancia o contraindicaciones.

En combinación

En combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado (ver sección 5.1 para datos disponibles acerca de las diferentes combinaciones).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Monoterapia

La dosis recomendada es 0,75 mg una vez a la semana.

En combinación

La dosis recomendada es 1,5 mg una vez a la semana.

Para poblaciones potencialmente vulnerables, como pacientes > 75 años, se puede considerar 0,75 mg una vez a la semana como dosis inicial.

Cuando Trulicity se añade a una terapia previa con metformina y/o pioglitazona, se puede mantener la dosis actual de metformina y/o pioglitazona. Cuando se añade a una terapia previa con sulfonilurea o insulina prandial, se puede considerar dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.8).

El uso de Trulicity no requiere un autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Este autocontrol puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea o de insulina prandial.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2). Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes > 75 años es muy limitada (ver sección 5.1) y por ello en estos pacientes 0,75 mg una vez a la semana se puede considerar como dosis inicial.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave (índice de filtrado glomerular, Glomerular Filtration Rate, eGFR) [según la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI] < 30 ml/min/1,73 m²) o en casos de insuficiencia renal en fase terminal es muy limitada, por ello no se recomienda Trulicity en esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dulaglutida en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Trulicity está diseñado para ser inyectado subcutáneamente en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. No se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.

La dosis puede ser administrada en cualquier momento del día, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible si faltan 3 días (72 horas) o más para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 3 días (72 horas) para la siguiente dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada y administrar la siguiente dosis de forma habitual el día programado. En ambos casos, los pacientes pueden continuar después con su dosis semanal programada.

El día de administración semanal se puede cambiar si es necesario, siempre que la última dosis fuera administrada 3 días (72 horas) antes o más.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se debe utilizar dulaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe tener en cuenta en pacientes con insuficiencia renal debido a que estas reacciones adversas, esto es, náuseas, vómitos y/o diarrea, pueden causar deshidratación lo cual podría provocar un deterioro de la función renal. Dulaglutida no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia grave y por tanto no se recomienda en estos pacientes.

Pancreatitis aguda

El uso de agonistas del receptor de GLP-1, se ha asociado con riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En ensayos clínicos, se ha notificado pancreatitis aguda en asociación con dulaglutida (ver sección 4.8).

Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con dulaglutida. Si se confirma pancreatitis, no se debe reanudar el tratamiento con dulaglutida. En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda (ver sección 4.8).

Hipoglucemia

Los pacientes a los que se les administra dulaglutida en combinación con sulfonilurea o insulina pueden presentar un riesgo mayor de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede ser menor reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina (ver secciones 4.2 y 4.8).

Poblaciones no estudiadas

La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es limitada.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 1,5 mg, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dulaglutida retrasa el vaciado gástrico y puede afectar a los niveles de absorción de medicamentos administrados de forma concomitante por vía oral. Dulaglutida se debe utilizar con precaución en pacientes que están recibiendo medicamentos orales que requieran una absorción gastrointestinal rápida. Para algunas formulaciones de liberación prolongada, la exposición a este tipo de fármacos puede verse ligeramente aumentada debido a una mayor liberación como consecuencia de un periodo de tiempo prolongado en el estómago.

Paracetamol

Tras una primera dosis de 1 y 3 mg de dulaglutida, se produjo una disminución en la C_max de paracetamol del 36% y del 50% respectivamente y la mediana del C_ax se produjo más tarde (3 y 4 horas respectivamente). Después de una administración conjunta de hasta 3 mg de dulaglutida en el estado estacionario, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el AUC (0-12), C_max ni t_max de paracetamol. No es necesario ajustar la dosis de paracetamol cuando se administra con dulaglutida.

Atorvastatina

La C_max y AUC (_0-K)) de atorvastatina y su metabolito mayor o-hidroxiatorvastatina descendió hasta un 70% y 21% respectivamente cuando se administró dulaglutida junto con atorvastatina.

La media de t_1/2 de atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina aumentó un 17% y un 41% respectivamente tras la administración de dulaglutida. Estas observaciones no son clínicamente relevantes. No es necesario ajustar la dosis de atorvastatina cuando se administra con dulaglutida.

Digoxina

Tras la administración de digoxina con 2 dosis consecutivas de dulaglutida en el estado estacionario, no hubo cambios en la exposición global (AUCt) y t_max de digoxina. C_max disminuyó hasta un 22%. No es esperable que este cambio tenga consecuencias clínicas. No es necesario un ajuste de dosis de digoxina cuando se administra con dulaglutida.

Antihipertensivos

Múltiples dosis de dulaglutida administradas junto con lisinopril en el estado estacionario, no causaron cambios clínicamente relevantes en el AUC o C_max de lisinopril. Los Días 3 y 24 del ensayo se observaron retrasos estadísticamente significativos de aproximadamente 1 hora en el t_max de lisinopril. Cuando una dosis única de dulaglutida se administró con metoprolol, la AUC y C_max de metoprolol aumentaron un 19% y 32% respectivamente. Aunque el tmax de metoprolol se retrasó 1 hora, este cambio no fue estadísticamente significativo.

Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, por lo tanto no es necesario ajustar la dosis de lisinopril o metoprolol cuando se administran con dulaglutida.

Warfarina

Ni la exposición a los enantiómeros S- y R- de warfarina ni la Cmax del enantiómero R- de warfarina se vieron afectados tras una administración con dulaglutida; Cmax del enantiómero S- de warfarina disminuyó un 22%. AUCINR aumentó un 2% lo cual es poco probable que se considere clínicamente significativo y no hubo efecto sobre la respuesta de la razón normalizada internacional máxima (international normalised ratio response, INR_max). El tiempo de respuesta de la razón normalizada internacional (tINR_max) se retrasó 6 horas, lo cual es consistente con el retraso que se produjo en el t_max de los enantiómero S- y R- de warfarina de aproximadamente 4 y 6 horas respectivamente. Estos cambios no son clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de la dosis de warfarina cuando se administra con dulaglutida.

Anticonceptivos orales

Dulaglutida administrada junto a un anticonceptivo oral (norgestimato 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) no tuvo efecto sobre la exposición general a norelgestromina y etinilestradiol. Se observaron reducciones estadísticamente significativas en C_max del 26% y 13% y retrasos en el t_max de 2 y 0,30 horas para norelgestromina y etinilestradiol respectivamente. Estas observaciones no fueron clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de anticonceptivos orales cuando se administran junto con dulaglutida.

Metformina.

Tras la administración de múltiples dosis de dulaglutida con metformina en estado estacionario (formulación de liberación inmediata), se observó un aumento del AUCt de metformina de hasta un 15% y un descenso de C_max de hasta un 12% respectivamente, sin cambios en t_max. Estos cambios son consistentes con el retraso del vaciado gástrico de dulaglutida y están en el rango de la variabilidad farmacocinética de metformina y por lo tanto no son clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de dosis para metformina de liberación inmediata cuando se administra junto con dulaglutida.

Sitagliptina

No se vio afectada la exposición a sitagliptina cuando se administró junto a una dosis única de dulaglutida. Tras la administración junto a 2 dosis consecutivas de dulaglutida, la AUC ₍₀._T) y C_max de sitagliptina descendieron en aproximadamente un 7,4% y un 23,1% respectivamente. El tn_ax de sitagliptina aumentó aproximadamente 0,5 horas tras la administración conjunta con dulaglutida comparado con sitagliptina sola.

Sitagliptina puede producir hasta un 80% de inhibición de DPP-4 durante un periodo de 24 horas.

Dulaglutida administrada junto a sitagliptina aumentó la exposición de dulaglutida y Cmax en aproximadamente un 38% y un 27% respectivamente, y la mediana de t_max aumentó aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, dulaglutida presenta un alto grado de protección frente a la inactivación contra DPP-4 (ver sección 5.1). Este incremento en la exposición puede aumentar los efectos de dulaglutida sobre los niveles de glucosa en sangre.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de dulaglutida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Por lo tanto, no se recomienda el uso de dulaglutida durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si dulaglutida se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo en los lactantes. No se debe emplear dulaglutida durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de dulaglutida sobre la fertilidad en humanos. En ratas no se produjeron efectos directos en el apareamiento o la fertilidad tras el tratamiento con dulaglutida (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Trulicity sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Cuando se usa Trulicity en combinación con sulfonilureas o insulina prandial, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas (ver sección 4.4).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos fase II y III llevados a cabo, 4.006 pacientes estuvieron expuestos a dulaglutida sola o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron trastornos gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. En general, estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y de naturaleza transitoria.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas basándose en la evaluación durante la duración completa de los estudios clínicos en fase II y fase III y se listan en la Tabla 1 según los términos MedDRA seleccionados según el sistema de clasificación de órganos y en orden de incidencia decreciente (muy frecuentes: >1/10; frecuentes >1/100 a <1/10; poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100; raras: >1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000; frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de incidencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas con dulaglutida

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia* (cuando se usa en combinación con insulina prandial, metforminaf o metformina más glimepirida)	Hipoglucemia* (cuando se usa en monoterapia o en combinación con metformina más pioglitazona)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, diarrea, vómitosf, dolor abdominalf	Disminución del apetito, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, eructos		Pancreatitis aguda
Trastornos generales y		Fatiga	Reacciones en el lugar de la

alteraciones en el lugar de administración			inyección
Exploraciones complementarias		Taquicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de primer grado (BAV)
* Hipoglucemia sintomática documentad		a y con niveles de glucosa en sangre < a 3,9 mmol/l

t Solo con dulaglutida 1,5 mg. Con dulaglutida 0,75 mg, las reacciones adversas que se presentan son las que cumplen con la frecuencia del siguiente grupo de menor incidencia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

Cuando se utilizó dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en monoterapia o en combinación con metformina sola o metformina y pioglitazona, la incidencia de hipoglucemia sintomática documentada fue de 5,9% a 10,9% y la tasa fue de 0,14 a 0,62 casos/paciente/año y no se notificaron episodios de hipoglucemia grave.

La incidencia de hipoglucemia sintomática documentada con el uso de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en combinación con una sulfonilurea (más metformina) fueron 39,0% y 40,3% respectivamente y las tasas fueron 1,67 y 1,67 casos/paciente/año. Las incidencias de casos de hipoglucemia grave fueron 0% y 0,7% y las tasas fueron 0,00 y 0,01 casos/paciente/año.

Dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg utilizadas en combinación con insulina prandial, mostraron una incidencia de 85,3% y 80,0% respectivamente y unas tasas de 35,66 y 31,06 casos/paciente/año. Las incidencias de casos graves de hipoglucemia fueron 2,4% y 3,4% con tasas de 0,05 y 0,06 casos/paciente/año.

Reacciones adversas gastrointestinales

Un informe acumulativo de casos gastrointestinales de hasta 104 semanas de duración con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg incluyó náuseas (12,9% y 21,2% respectivamente), diarrea (10,7% y 13,7%) y vómitos (6,9% y 11,5%). Estos casos fueron en general leves o moderados en intensidad y se comunicó una mayor frecuencia de los mismos durante las 2 primeras semanas de tratamiento descendiendo a lo largo de las siguientes 4 semanas tras las cuales, la tasa permaneció relativamente constante.

En los estudios de farmacología clínica de hasta 6 semanas llevados a cabo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la mayoría de los trastornos gastrointestinales fueron notificados durante los primeros 2-3 días tras la dosis inicial y descendieron con las siguientes dosis.

Pancreatitis aguda

La incidencia de pancreatitis aguda en ensayos clínicos fase II y III fue de 0,07% para dulaglutida comparada con 0,14 para placebo y 0,19 para comparadores con o sin tratamiento antidiabético de base añadido.

Enzimas pancreáticas

Dulaglutida se asocia con incrementos medios desde valores iniciales en enzimas pancreáticas (lipasa y/o amilasa pancreática) de 11% a 21% (ver sección 4.4). En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda.

Aumento de la frecuencia cardiaca

Se observaron pequeños aumentos medios en la frecuencia cardiaca con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg de 2 a 4 latidos por minuto (lpm) y una incidencia de taquicardia sinusal de 1,3% y 1,4% respectivamente con un aumento concomitante de > 15 lpm desde valores basales.

Bloqueo AVde grado uno/prolongación del intervalo PR

Se observaron con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg pequeños aumentos medios de 2 a 3 ms en el intervalo PR desde valores basales y una incidencia en bloqueo AV de grado uno de 1,5% y 2,4 % respectivamente.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos, el tratamiento con dulaglutida se asoció con una incidencia del 1,6% de anticuerpos antidulaglutida emergentes, indicando que las modificaciones estructurales en las partes del GLP-1 y de la IGg4 modificada de la molécula de dulaglutida junto con una alta homología con el GLP-1 e IGg4 nativos minimiza el riesgo de respuesta inmune contra dulaglutida.

Los pacientes con anticuerpos antidulaglutida, generalmente presentaron títulos bajos y aunque el número de pacientes que desarrolló anticuerpos antidulaglutida fue bajo, el análisis de los datos de fase III no mostró un claro impacto de anticuerpos antidulaglutida sobre cambios en HbA1c.

Hipersensibilidad

En los ensayos clínicos fase II y III, se notificaron casos de hipersensibilidad sistémica (p.ej. urticaria, edema) en el 0,5% de los pacientes que recibieron dulaglutida. Ninguno de los pacientes con hipersensibilidad sistémica desarrolló anticuerpos antidulaglutida.

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección en el 1,9% de los pacientes que recibieron dulaglutida. En el 0,7% de los pacientes, se notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección potencialmente mediadas por mecanismos inmunitarios (p.ej. erupción cutánea, eritema) las cuales normalmente fueron leves.

Interrupción del tratamiento por reacciones adversas

En estudios de 26 semanas de duración, la incidencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas con dulaglutida fue del 2,6% (0,75 mg) y del 6,1% (1,5 mg), frente al 3,7% con placebo. A lo largo de un estudio de hasta 104 semanas de duración, la incidencia de interrupciones de tratamiento debida a reacciones adversas con dulaglutida fue del 5,1% (0,75 mg) y 8,4% (1,5 mg). Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a una interrupción de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg fueron náuseas (1,0%, 1,9% respectivamente), diarrea (0,5%, 0,6%) y vómitos (0,4%, 0,6%) y en general se notificaron en las primeras 46 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Las reacciones ocurridas durante los casos de sobredosis con dulaglutida en ensayos clínicos incluyeron trastornos gastrointestinales e hipoglucemia. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento sintomático adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, otros fármacos hipoglucemiantes, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX14

Mecanismo de acción

Dulaglutida es un agonista de larga duración del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). La molécula consta de 2 cadenas idénticas unidas por disulfuro, cada una de las cuales contiene una secuencia análoga al GLP-1 humano modificado unida covalentemente mediante un pequeño péptido de unión a un fragmento de cadena pesada (Fc) de inmunoglobulina G4 humana (IgG4) modificada . La parte de dulaglutida análoga al GLP-1 es aproximadamente homóloga en un 90% al GLP-1 humano nativo (7-37). El GLP-1 nativo tiene una vida media de 1,5-2 minutos debido a la degradación por DPP-4 y al aclaramiento renal. A diferencia del GLP-1 nativo, dulaglutida es resistente a la degradación por DPP-4 y presenta un gran tamaño que retrasa la absorción y reduce el aclaramiento renal. Estas características en el diseño hacen que sea una formulación soluble con una vida media prolongada de 4,7 días, lo cual hace que sea apta para una administración subcutánea una vez a la semana. Además, la molécula de dulaglutida está diseñada para prevenir la respuesta inmune dependiente de receptor Fcy y reducir su potencial inmunogénico.

Dulaglutida posee distintas acciones antihiperglucemiantes del GLP-1. En presencia de concentraciones de glucosa elevadas, dulaglutida aumenta el AMP cíclico intracelular (AMPc) en las células beta pancreáticas produciendo liberación de insulina. Dulaglutida suprime la secreción de glucagón que está inapropiadamente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones de glucagón más bajas disminuyen la liberación hepática de glucosa. Dulaglutida también retrasa el vaciado gástrico.

Efectos farmacodinámicos

Dulaglutida mejora el control glucémico mediante un efecto mantenido en la disminución de la concentración de glucosa en ayunas, antes de las comidas y posprandial, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desde la primera administración de dulaglutida y manteniéndose a lo largo del intervalo semanal entre dosis.

Un estudio farmacodinámico con dulaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 demostró una recuperación de la primera fase de secreción de insulina hasta un punto que excedía los niveles observados en sujetos sanos frente a placebo, y mejoró la segunda fase de secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa. En el mismo estudio, una dosis única de 1,5 mg de dulaglutida pareció aumentar la secreción de insulina máxima de las células P y mejorar la función de la célula P en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo.

Dulaglutida presenta un perfil farmacodinámico adecuado para una administración semanal, consistente con el perfil farmacocinético (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Control glucémico

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron evaluadas en seis ensayos clínicos fase III aleatorizados, controlados, en 5.171 pacientes con diabetes tipo 2. De estos, 958 eran > 65 años de los cuales 93 eran > 75 años. Estos estudios incluyeron 3.136 pacientes tratados con dulaglutida, de los cuales 1.719 fueron tratados con Trulicity 1,5 mg semanal y 1.417 fueron tratados con Trulicity 0,75 mg semanal. En todos los estudios, dulaglutida mostró mejoras clínicamente significativas en el control glucémico evaluado mediante la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c).

Monoterapia

Dulaglutida se estudió en un ensayo de 52 semanas de duración, controlado con monoterapia activa en comparación con metformina. Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg fueron superiores a metformina (1.500 - 2.000 mg/día) en la reducción de HbA1c y una proporción de pacientes significativamente mayor alcanzó con Trulicity 1,5 mg y Trulicity 0,75 mg el objetivo de HbA1c de < 7,0% y < 6,5% comparado con metformina a las 26 semanas.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=269)	7,63	-0,78ff	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=270)	7,58	-0,71ff	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina 1.500-2.000 mg/día (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=269)	7,63	-0,70ff	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=270)	7,58	-0,55f	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina 1.500-2.000 mg/día (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

f multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para no inferioridad; ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre metformina, evaluada solo para HbAlc.

# p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de metformina.

La tasa de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y con metformina fue 0,62, 0,15 y 0,09 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave.

Tratamiento en combinación con metformina

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron evaluadas en un ensayo de 104 semanas de duración, controlado con placebo y tratamiento activo (sitagliptina 100 mg una vez al día) en combinación con metformina. El tratamiento con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg resultó en una reducción de HbA1c superior, comparada con sitagliptina a las 52 semanas, junto con una proporción de pacientes significativamente mayor que alcanzaron los niveles objetivo de HbA1c de < 7,0% y < 6,5%. Estos efectos se mantuvieron hasta el final del estudio (104 semanas).

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0%(%) <6,5%(%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-1,22»##	60 9**,##	46 7**,##	-2 38**,##	-3 18**,##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-1,01»,##	55,2**,##	31 0**##	-1 97*^##	-2 63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-1,10ff	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-0,87ff	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-0,99ff	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-0,71ff	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida comparada con sitagliptina, evaluada solo para HbAlc en las semanas 52 y104 » multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,001 para la superioridad de dulaglutida sobre placebo, evaluada solo para HbAlc

** p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de placebo ^## p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de sitagliptina

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y sitagliptina, fueron 0,19, 0,18 y 0,17 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave con dulaglutida.

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron también evaluadas en un ensayo de 26 semanas de duración controlado con tratamiento activo (liraglutida 1,8 mg una vez al día), ambos en combinación con metformina. El tratamiento con Trulicity 1,5 mg comparado con liraglutida fue similar en cuanto al descenso de HbA1c y el número de pacientes que alcanzaron HbA1c objetivo de < 7,0% y < 6,5%.

	Niveles	Cambio	Pacientes que alcanzan		Cambio en	Cambio en
basales de HbAlc		medio en HbAlc	objetivo de HbAlc		glucosa plasmática	peso corporal
	(%)	(%)	<7,0 %(%)	<6,5 %(%)	en ayunas (GPA) (mmol/l)	(kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=299)	8,06	-1,42*	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutida+ 1,8 mg una vez al día (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

*    valor p de una cola < 0,001 para la no inferioridad de dulaglutida comparada con liraglutida, evaluada solo para HbA1c.

#    p < 0,05 para el grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de liraglutida.

+ A los pacientes aleatorizados a liraglutida se les inició con una dosis de 0,6 mg/día. Tras la Semana 1, la dosis se ajustó aumentando hasta 1,2 mg/día y después en la Semana 2 a 1,8 mg/día.

La tasa de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg fue de 0,12 episodios/paciente/año y 0,29 episodios/paciente/año con liraglutida. No se observaron casos de hipoglucemia grave.

Tratamiento en combinación con metformina y sulfonilurea

En un estudio de 78 semanas de duración controlado con tratamiento activo, se comparó dulaglutida con insulina glargina, ambas con un tratamiento de base de metformina y una sulfonilurea. En la semana 52, Trulicity 1,5 mg demostró superioridad a insulina glargina en la reducción de HbA1c, lo cual se mantuvo hasta la semana 78, mientras que la reducción de HbA1c obtenida con Trulicity 0,75 mg fue no inferior a insulina glargina. Con Trulicity 1,5 mg, un porcentaje de pacientes significativamente mayor alcanzó HbA1c objetivo de < 7,0% o < 6,5 % en las semanas 52 y 78 en comparación con insulina glargina.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=273)	8,18	-1,08ff	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=272)	8,13	-0,76f	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargina# una vez al día (n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=273)	8,18	-0,90ff	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=272)	8,13	-0,62f	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargina+ una vez al día (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

f multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para no inferioridad; ffmultiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre insulina glargina evaluada solo para HbAlc

# p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento de dulaglutida comparado con el de insulina glargina + Las dosis de insulina glargina se ajustaron utilizando un algoritmo con el objetivo de glucemia en ayunas de < 5,6 mmol/l

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg e insulina glargina fueron 1,67, 1,67 y 3,02 episodios/paciente/año respectivamente. Se observaron dos casos de hipoglucemia grave con Trulicity 1,5 mg y dos casos de hipoglucemia grave con insulina glargina.

Tratamiento en combinación con metformina y pioglitazona

En un estudio controlado con placebo y tratamiento activo (exenatida dos veces al día), ambas en combinación con metformina y pioglitazona, Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg demostraron superioridad en comparación a placebo y exenatida en la reducción de HbA1c, junto con un porcentaje de pacientes significativamente mayor de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c de < 7,0% o < 6,5%.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio de objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=279)	8,10	-1,51íí,ff	78 2**,##	62 7**,##	-2 36**,##	-1,30**
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=280)	8,05	-1,30JJ/ff	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**"	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Exenatida# 10 pg dos veces al día (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=279)	8,10	-1,36ff	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=280)	8,05	-1,07ff	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Exenatida# 10 pg dos veces al día (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre exenatida, evaluada solo para HbAlc

{{ multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,001 para la superioridad de dulaglutida sobre placebo, evaluado solo para HbAcl

*    p < 0,05, ** p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de placebo

#    p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de exenatida

+ Las dosis de exenatida fueron 5 pg dos veces al día durante las primeras 4 semanas y 10 pg dos veces al día después

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y exenatida dos veces al día fueron 0,19, 0,14 y 0,75 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave con dulaglutida y los dos casos de hipoglucemia grave observados fueron con exenatida dos veces al día.

Tratamiento en combinación con insulinaprandial con o sin metformina

En este estudio, los pacientes con 1 o 2 inyecciones al día de insulina antes de comenzar en el estudio, interrumpieron su régimen de insulina y fueron aleatorizados a dulaglutida una vez a la semana o a insulina glargina una vez al día, ambas en combinación con insulina lispro prandial tres veces al día, con o sin metformina. A las 26 semanas, tanto Trulicity 1,5 mg como 0,75 mg fueron superiores a insulina glargina en la reducción de HbA1c y este efecto se mantuvo hasta la semana 52. Un porcentaje mayor de pacientes que con insulina glargina alcanzó los valores objetivo de HbA1c < 7,0% o < 6,5% en la semana 26 y < 7,0% en la semana 52.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio de objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida1,5 mg una vez a la semana (n=295)	8,46	-1,64ff	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=293)	8,40	-1,59ff	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargina# una vez al día (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=295)	8,46	-1,48ff	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=293)	8,40	-1,42ff	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargina+ una vez al día (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre insulina glargina, evaluada solo para HbAlc.

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de insulina glargina.

+ Las dosis de insulina glargina se ajustaron utilizando un algoritmo con el objetivo de glucemia en ayunas < 5,6 mmol/l

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg e insulina glargina fueron 31,06, 35,66 y 40,95 episodios/paciente/año respectivamente. Diez pacientes notificaron hipoglucemia grave con Trulicity 1,5 mg, siete con Trulicity 0,75 mg y quince con insulina glargina.

Glucemia en ayunas

El tratamiento con dulaglutida dio lugar a reducciones significativas de la glucemia en ayunas desde valores basales. La mayoría del efecto sobre las concentraciones de glucemia en ayunas habían ocurrido a las 2 semanas. La mejoría en los niveles de glucemia en ayunas se mantuvo a lo largo del estudio de mayor duración, 104 semanas.

Glucosa posprandial

El tratamiento con dulaglutida dio lugar a reducciones significativas en la media de glucosa posprandial desde valores basales (los cambios desde valores basales al momento de evaluación del objetivo principal fueron de -1,95 mmol/l a -4,23 mmol/l).

Función de las células beta

Ensayos clínicos con dulaglutida indicaron mejoría en la función de las células beta evaluada mediante el modelo la homeostasis (homeostasis model assessment, HOMA2-%B). La durabilidad del efecto sobre la función de las células beta se mantuvo a lo largo del estudio de mayor duración, 104 semanas.

Peso corporal

Trulicity 1,5 mg se asoció con una reducción del peso mantenida a lo largo de la duración de los estudios (desde valores basales al punto de evaluación final de -0,35kg a -2,90 kg). Los cambios en el peso corporal con Trulicity 0,75 mg oscilaron desde 0,86 kg a 2,63 kg. Se observó una reducción del peso corporal en

pacientes tratados con dulaglutida independientemente de las náuseas, aunque la reducción fue numéricamente mayor en el grupo con náuseas.

Resultados percibidos por los pacientes

Dulaglutida mejoró significativamente la satisfacción total con el tratamiento en comparación con exenatida dos veces al día. Además, hubo una percepción significativamente menor de la frecuencia de hiperglucemias e hipoglucemias en comparación con exenatida dos veces al día.

Presión arterial

El efecto de dulaglutida sobre la presión arterial fue evaluado por Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial, en un estudio con 755 pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con dulaglutida redujo la presión arterial sistólica (PAS) (diferencia de -2,8 mmHg en comparación con placebo) a las 16 semanas. No hubo diferencias en la presión arterial diastólica (PAD). Se demostraron resultados parecidos para PAS y PAD al final del estudio, semana 26.

Evaluación cardiovascular

En un meta-análisis de estudios en fase II y III, un total de 51 pacientes (dulaglutida: 26 [N = 3.885]; todos los comparadores: 25[N = 2.125]) presentaron al menos un acontecimiento cardiovascular (CV) (muerte debido a causas CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización debido a angina inestable). Los resultados mostraron que no hubo aumento en el riesgo CV con dulaglutida en comparación con tratamientos control (HR: 0,57, IC: [0,30- 1,10]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Trulicity en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, dulaglutida alcanza picos de concentración plasmáticas en 48 horas. El pico de concentración medio (C_max) y la exposición total media (AUC) fueron aproximadamente 114 ng/ml y 14.000 ng_xh/ml respectivamente tras dosis múltiples subcutáneas de dulaglutida 1,5 mg en pacientes con diabetes tipo 2. Las concentraciones en plasma en el estado estacionario, se alcanzaron entre las 2 y las 4 semanas de administración de dulaglutida (1,5 mg) una vez a la semana. La exposición tras una administración subcutánea de dulaglutida (1,5 mg) a dosis única en el abdomen, muslo o parte superior del brazo es comparable. La biodisponibilidad media absoluta de dulaglutida tras una administración a dosis única de 1,5 mg y 0,75 mg fue 47% y 65% respectivamente.

Distribución

El volumen medio de distribución tras la administración subcutánea de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en el estado estacionario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fue aproximadamente 19,2 l y 17,4 l.

Biotransformación

Se espera que dulaglutida se degrade en sus componentes, aminoácidos, por las vías generales del catabolismo de proteínas.

Eliminación

El aclaramiento aparente medio de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en el estado estacionario fue 0,111 l/h y 0,107 l/h con una semivida de eliminación de 4,5 y 4,7 días respectivamente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no afectó de forma clínicamente relevante a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de dulaglutida.

Sexo y raza

El sexo y la raza no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de dulaglutida.

Peso corporal o índice de masa corporal

Análisis farmacocinéticos han demostrado una relación inversa estadísticamente significativa entre el peso corporal o índice de masa corporal (IMC) y la exposición a dulaglutida, aunque no hubo impacto clínicamente relevante del peso o IMC sobre el control glucémico.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dulaglutida fue evaluada en un estudio farmacológico clínico y en general fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (CrCl <30 ml/min), incluyendo insuficiencia renal en fase terminal (que requiere diálisis). En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad de dulaglutida en pacientes con insuficiencia renal moderada fue similar al global de la población diabetes mellitus tipo 2. Estos estudios no incluyeron pacientes con trastorno renal grave o en fase terminal de la enfermedad.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dulaglutida fue evaluada en un estudio farmacológico clínico donde los sujetos con insuficiencia hepática tuvieron un descenso estadísticamente significativo en la exposición a dulaglutida de hasta un 30% para el C_max medio y un 33% para la AUC media en comparación con los controles sanos. Hubo un incremento general en el tmax de dulaglutida con el aumento de la insuficiencia hepática. Sin embargo, no se observó ninguna tendencia en la exposición a dulaglutida en relación con el grado de insuficiencia hepática. Estos efectos no fueron considerados clínicamente relevantes.

Población pediátrica

No se han llevado a cabo estudios que caractericen la farmacocinética de dulaglutida en pacientes pediátricos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Resultados no clínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad o toxicidad a dosis repetida, no indican riesgos especiales para los humanos.

En un estudio sobre carcinogenicidad en ratones transgénicos de 6 meses de duración, no hubo respuesta oncogénica. En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración, dulaglutida produjo incrementos estadísticamente significativos y dosis dependientes en la incidencia de tumores de células C tiroideas (combinación de adenomas y carcinomas), a una exposición > de 7 veces la exposición clínica humana tras la administración de 1,5 mg de dulaglutida por semana. No se conoce actualmente la relevancia clínica de estos hallazgos.

Durante los estudios de fertilidad, se observó una reducción en el número de cuerpos lúteos así como la presencia de un ciclo estrogénico prolongado a niveles de dosis que estaban asociados con un descenso en la ingestión de comida y en el aumento del peso corporal en animales madre; sin embargo, no se observaron efectos sobre los índices de fertilidad y concepción o desarrollo embrionario. En estudios sobre toxicología reproductiva, se observaron efectos esqueléticos y una reducción en el crecimiento fetal en ratas y conejos, con una exposición a dulaglutida de 11 a 44 veces más alta que las propuestas clínicamente, pero no se observaron malformaciones fetales. El tratamiento de ratas a lo largo del embarazo y lactancia produjo déficits de memoria en la descendencia femenina con exposiciones 16 veces superiores a las propuestas clínicamente. La dosificación de dulaglutida en ratas jóvenes machos y hembras a 91 veces la exposición humana no produjo déficits de memoria.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Citrato de sodio Ácido cítrico anhidro Manitol Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Conservación hasta su empleo: Trulicity puede conservarse sin refrigeración hasta 14 días a temperatura por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio (tipo I) insertada en una pluma desechable.

Cada pluma precargada contiene 0,5 ml de solución.

Envases de 2 y 4 plumas precargadas y envase múltiple de 12 plumas precargadas (3 envases de 4). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso

La pluma precargada es para un solo uso.

Las instrucciones para usar la pluma están incluidas en el prospecto y deben seguirse cuidadosamente. Trulicity no debe utilizarse si aparecen partículas o si la solución está turbia y/o tiene color.

No debe utilizarse Trulicity si ha sido congelado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Bajos.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/956/001

EU/1/14/956/002

EU/1/14/956/003

EU/1/14/956/006

EU/1/14/956/007

EU/1/14/956/008

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Noviembre 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trulicity 0,75 mg solución inyectable en jeringa precargada Trulicity 1,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Trulicity 0,75 mg solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene 0,75 mg de dulaglutida* en 0,5 ml de solución.

Trulicity 1,5 mg solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene 1,5 mg de dulaglutida* en 0,5 ml de solución.

* Se obtiene por tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (Chínese Hámster Ovary, CHO de sus siglas en inglés)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyección). Solución incolora, transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Trulicity está indicado para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 como:

Monoterapía

Cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a intolerancia o contraindicaciones.

En combinación

En combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado (ver sección 5.1 para datos disponibles acerca de las diferentes combinaciones).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Monoterapia

La dosis recomendada es 0,75 mg una vez a la semana.

En combinación

La dosis recomendada es 1,5 mg una vez a la semana.

Para poblaciones potencialmente vulnerables, como pacientes > 75 años, se puede considerar 0,75 mg una vez a la semana como dosis inicial.

Cuando Trulicity se añade a una terapia previa con metformina y/o pioglitazona, se puede mantener la dosis actual de metformina y/o pioglitazona. Cuando se añade a una terapia previa con sulfonilurea o insulina prandial, se puede considerar dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.8).

El uso de Trulicity no requiere un autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Este autocontrol puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea o de insulina prandial.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2). Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes > 75 años es muy limitada (ver sección 5.1) y por ello en estos pacientes 0,75 mg una vez a la semana se puede considerar como dosis inicial.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave (índice de filtrado glomerular, Glomerular Filtration Rate, eGFR) [según la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI] < 30 ml/min/1,73 m²) o en casos de insuficiencia renal en fase terminal es muy limitada, por ello no se recomienda Trulicity en esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dulaglutida en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Trulicity está diseñado para ser inyectado subcutáneamente en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. No se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.

La dosis puede ser administrada en cualquier momento del día, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible si faltan 3 días (72 horas) o más para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 3 días (72 horas) para la siguiente dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada y administrar la siguiente dosis de forma habitual el día programado. En ambos casos, los pacientes pueden continuar después con su dosis semanal programada.

El día de administración semanal se puede cambiar si es necesario, siempre que la última dosis fuera administrada 3 días (72 horas) antes o más.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se debe utilizar dulaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe tener en cuenta en pacientes con insuficiencia renal debido a que estas reacciones adversas, esto es, náuseas, vómitos y/o diarrea, pueden causar deshidratación lo cual podría provocar un deterioro de la función renal. Dulaglutida no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia grave y por tanto no se recomienda en estos pacientes.

Pancreatitis aguda

El uso de agonistas del receptor de GLP-1, se ha asociado con riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En ensayos clínicos, se ha notificado pancreatitis aguda en asociación con dulaglutida (ver sección 4.8).

Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con dulaglutida. Si se confirma pancreatitis, no se debe reanudar el tratamiento con dulaglutida. En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda (ver sección 4.8).

Hipoglucemia

Los pacientes a los que se les administra dulaglutida en combinación con sulfonilurea o insulina pueden presentar un riesgo mayor de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede ser menor reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina (ver secciones 4.2 y 4.8).

Poblaciones no estudiadas

La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es limitada.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 1,5 mg, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dulaglutida retrasa el vaciado gástrico y puede afectar a los niveles de absorción de medicamentos administrados de forma concomitante por vía oral. Dulaglutida se debe utilizar con precaución en pacientes que están recibiendo medicamentos orales que requieran una absorción gastrointestinal rápida. Para algunas formulaciones de liberación prolongada, la exposición a este tipo de fármacos puede verse ligeramente aumentada debido a una mayor liberación como consecuencia de un periodo de tiempo prolongado en el estómago.

Paracetamol

Tras una primera dosis de 1 y 3 mg de dulaglutida, se produjo una disminución en la C_max de paracetamol del 36% y del 50% respectivamente y la mediana del t_max se produjo más tarde (3 y 4 horas respectivamente). Después de una administración conjunta de hasta 3 mg de dulaglutida en el estado estacionario, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el AUC (0-12), C_max ni tm_ax de paracetamol. No es necesario ajustar la dosis de paracetamol cuando se administra con dulaglutida.

Atorvastatina

La C_max y AUC (_0-K)) de atorvastatina y su metabolito mayor o-hidroxiatorvastatina descendió hasta un 70% y 21% respectivamente cuando se administró dulaglutida junto con atorvastatina.

La media de t_J/2 de atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina aumentó un 17% y un 41% respectivamente tras la administración de dulaglutida. Estas observaciones no son clínicamente relevantes. No es necesario ajustar la dosis de atorvastatina cuando se administra con dulaglutida.

Digoxina

Tras la administración de digoxina con 2 dosis consecutivas de dulaglutida en el estado estacionario, no hubo cambios en la exposición global (AUCt) y t_max de digoxina. C_max disminuyó hasta un 22%. No es esperable que este cambio tenga consecuencias clínicas. No es necesario un ajuste de dosis de digoxina cuando se administra con dulaglutida.

Antihipertensivos

Múltiples dosis de dulaglutida administradas junto con lisinopril en el estado estacionario, no causaron cambios clínicamente relevantes en el AUC o Cmax de lisinopril. Los Días 3 y 24 del ensayo se observaron retrasos estadísticamente significativos de aproximadamente 1 hora en el t_max de lisinopril. Cuando una dosis única de dulaglutida se administró con metoprolol, la AUC y C_max de metoprolol aumentaron un 19% y 32% respectivamente. Aunque el tmax de metoprolol se retrasó 1 hora, este cambio no fue estadísticamente significativo.

Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, por lo tanto no es necesario ajustar la dosis de lisinopril o metoprolol cuando se administran con dulaglutida.

Warfarina

Ni la exposición a los enantiómeros S- y R- de warfarina ni la C_max del enantiómero R- de warfarina se vieron afectados tras una administración con dulaglutida; Cmax del enantiómero S- de warfarina disminuyó un 22%. AUCINR aumentó un 2% lo cual es poco probable que se considere clínicamente significativo y no hubo efecto sobre la respuesta de la razón normalizada internacional máxima (international normalised ratio response, INR_max). El tiempo de respuesta de la razón normalizada internacional (tINR_max) se retrasó 6 horas, lo cual es consistente con el retraso que se produjo en el t_max de los enantiómero S- y R- de warfarina de aproximadamente 4 y 6 horas respectivamente. Estos cambios no son clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de la dosis de warfarina cuando se administra con dulaglutida.

Anticonceptivos orales

Dulaglutida administrada junto a un anticonceptivo oral (norgestimato 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) no tuvo efecto sobre la exposición general a norelgestromina y etinilestradiol. Se observaron reducciones estadísticamente significativas en C_max del 26% y 13% y retrasos en el t_max de 2 y 0,30 horas para norelgestromina y etinilestradiol respectivamente. Estas observaciones no fueron clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de anticonceptivos orales cuando se administran junto con dulaglutida.

Metformina.

Tras la administración de múltiples dosis de dulaglutida con metformina en estado estacionario (formulación de liberación inmediata), se observó un aumento del AUCt de metformina de hasta un 15% y un descenso de C_max de hasta un 12% respectivamente, sin cambios en t_max. Estos cambios son consistentes con el retraso del vaciado gástrico de dulaglutida y están en el rango de la variabilidad farmacocinética de metformina y por lo tanto no son clínicamente relevantes. No es necesario un ajuste de dosis para metformina de liberación inmediata cuando se administra junto con dulaglutida.

Sitagliptina

No se vio afectada la exposición a sitagliptina cuando se administró junto a una dosis única de dulaglutida. Tras la administración junto a 2 dosis consecutivas de dulaglutida, la AUC ₍₀._T) y C_max de sitagliptina descendieron en aproximadamente un 7,4% y un 23,1% respectivamente. El tm_ax de sitagliptina aumentó aproximadamente 0,5 horas tras la administración conjunta con dulaglutida comparado con sitagliptina sola.

Sitagliptina puede producir hasta un 80% de inhibición de DPP-4 durante un periodo de 24 horas.

Dulaglutida administrada junto a sitagliptina aumentó la exposición de dulaglutida y Cmax en aproximadamente un 38% y un 27% respectivamente, y la mediana de t_max aumentó aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, dulaglutida presenta un alto grado de protección frente a la inactivación contra DPP-4 (ver sección 5.1). Este incremento en la exposición puede aumentar los efectos de dulaglutida sobre los niveles de glucosa en sangre.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de dulaglutida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Por lo tanto, no se recomienda el uso de dulaglutida durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si dulaglutida se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo en los lactantes. No se debe emplear dulaglutida durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de dulaglutida sobre la fertilidad en humanos. En ratas no se produjeron efectos directos en el apareamiento o la fertilidad tras el tratamiento con dulaglutida (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Trulicity sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Cuando se usa Trulicity en combinación con sulfonilureas o insulina prandial, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas (ver sección 4.4).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos fase II y III llevados a cabo, 4.006 pacientes estuvieron expuestos a dulaglutida sola o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron trastornos gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. En general, estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada y de naturaleza transitoria.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas basándose en la evaluación durante la duración completa de los estudios clínicos en fase II y fase III y se listan en la Tabla 1 según los términos MedDRA seleccionados según el sistema de clasificación de órganos y en orden de incidencia decreciente (muy frecuentes: >1/10; frecuentes >1/100 a <1/10; poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100; raras: >1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000; frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de incidencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas con dulaglutida

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia* (cuando se usa en combinación con insulina prandial, metforminaf o metformina más glimepirida)	Hipoglucemia* (cuando se usa en monoterapia o en combinación con metformina más pioglitazona)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, diarrea, vómitosf, dolor abdominalf	Disminución del apetito, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, eructos		Pancreatitis aguda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga	Reacciones en el lugar de la inyección
Exploraciones		Taquicardia

complementarias		sinusal, bloqueo auriculoventricular de primer grado (BAV)
* Hipoglucemia sintomática documentad		a y con niveles de glucosa en sangre < a 3,9 mmol/l

t Solo con dulaglutida 1,5 mg. Con dulaglutida 0,75 mg, las reacciones adversas que se presentan son las que cumplen con la frecuencia del siguiente grupo de menor incidencia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

Cuando se utilizó dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en monoterapia o en combinación con metformina sola o metformina y pioglitazona, la incidencia de hipoglucemia sintomática documentada fue de 5,9% a 10,9% y la tasa fue de 0,14 a 0,62 casos/paciente/año y no se notificaron episodios de hipoglucemia grave.

La incidencia de hipoglucemia sintomática documentada con el uso de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en combinación con una sulfonilurea (más metformina) fueron 39,0% y 40,3% respectivamente y las tasas fueron 1,67 y 1,67 casos/paciente/año. Las incidencias de casos de hipoglucemia grave fueron 0% y 0,7% y las tasas fueron 0,00 y 0,01 casos/paciente/año.

Dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg utilizadas en combinación con insulina prandial, mostraron una incidencia de 85,3% y 80,0% respectivamente y unas tasas de 35,66 y 31,06 casos/paciente/año. Las incidencias de casos graves de hipoglucemia fueron 2,4% y 3,4% con tasas de 0,05 y 0,06 casos/paciente/año.

Reacciones adversas gastrointestinales

Un informe acumulativo de casos gastrointestinales de hasta 104 semanas de duración con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg incluyó náuseas (12,9% y 21,2% respectivamente), diarrea (10,7% y 13,7%) y vómitos (6,9% y 11,5%). Estos casos fueron en general leves o moderados en intensidad y se comunicó una mayor frecuencia de los mismos durante las 2 primeras semanas de tratamiento descendiendo a lo largo de las siguientes 4 semanas tras las cuales, la tasa permaneció relativamente constante.

En los estudios de farmacología clínica de hasta 6 semanas llevados a cabo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la mayoría de los trastornos gastrointestinales fueron notificados durante los primeros 2-3 días tras la dosis inicial y descendieron con las siguientes dosis.

Pancreatitis aguda

La incidencia de pancreatitis aguda en ensayos clínicos fase II y III fue de 0,07% para dulaglutida comparada con 0,14 para placebo y 0,19 para comparadores con o sin tratamiento antidiabético de base añadido.

Enzimas pancreáticas

Dulaglutida se asocia con incrementos medios desde valores iniciales en enzimas pancreáticas (lipasa y/o amilasa pancreática) de 11% a 21% (ver sección 4.4). En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda.

Aumento de la frecuencia cardiaca

Se observaron pequeños aumentos medios en la frecuencia cardiaca con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg de 2 a 4 latidos por minuto (lpm) y una incidencia de taquicardia sinusal de 1,3% y 1,4% respectivamente con un aumento concomitante de > 15 lpm desde valores basales.

Bloqueo AV de grado uno/prolongación del intervalo PR

Se observaron con dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg pequeños aumentos medios de 2 a 3 ms en el intervalo PR desde valores basales y una incidencia en bloqueo AV de grado uno de 1,5% y 2,4 % respectivamente.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos, el tratamiento con dulaglutida se asoció con una incidencia del 1,6% de anticuerpos antidulaglutida emergentes, indicando que las modificaciones estructurales en las partes del GLP-1 y de la

IGg4 modificada de la molécula de dulaglutida junto con una alta homología con el GLP-1 e IGg4 nativos minimiza el riesgo de respuesta inmune contra dulaglutida.

Los pacientes con anticuerpos antidulaglutida, generalmente presentaron títulos bajos y aunque el número de pacientes que desarrolló anticuerpos antidulaglutida fue bajo, el análisis de los datos de fase III no mostró un claro impacto de anticuerpos antidulaglutida sobre cambios en HbA1c.

Hipersensibilidad

En los ensayos clínicos fase II y III, se notificaron casos de hipersensibilidad sistémica (p.ej. urticaria, edema) en el 0,5% de los pacientes que recibieron dulaglutida. Ninguno de los pacientes con hipersensibilidad sistémica desarrolló anticuerpos antidulaglutida.

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección en el 1,9% de los pacientes que recibieron dulaglutida. En el 0,7% de los pacientes, se notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección potencialmente mediadas por mecanismos inmunitarios (p.ej. erupción cutánea, eritema) las cuales normalmente fueron leves.

Interrupción del tratamiento por reacciones adversas

En estudios de 26 semanas de duración, la incidencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas con dulaglutida fue del 2,6% (0,75 mg) y del 6,1% (1,5 mg), frente al 3,7% con placebo. A lo largo de un estudio de hasta 104 semanas de duración, la incidencia de interrupciones de tratamiento debida a reacciones adversas con dulaglutida fue del 5,1% (0,75 mg) y 8,4% (1,5 mg). Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a una interrupción de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg fueron náuseas (1,0%, 1,9% respectivamente), diarrea (0,5%, 0,6%) y vómitos (0,4%, 0,6%) y en general se notificaron en las primeras 46 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Las reacciones ocurridas durante los casos de sobredosis con dulaglutida en ensayos clínicos incluyeron trastornos gastrointestinales e hipoglucemia. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento sintomático adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, otros fármacos hipoglucemiantes, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX14

Mecanismo de acción

Dulaglutida es un agonista de larga duración del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). La molécula consta de 2 cadenas idénticas unidas por disulfuro, cada una de las cuales contiene una secuencia análoga al GLP-1 humano modificado unida covalentemente mediante un pequeño péptido de unión a un fragmento de cadena pesada (Fc) de inmunoglobulina G4 humana (IgG4) modificada . La parte de dulaglutida análoga al GLP-1 es aproximadamente homóloga en un 90% al GLP-1 humano nativo (7-37). El GLP-1 nativo tiene una vida media de 1,5-2 minutos debido a la degradación por DPP-4 y al aclaramiento renal. A diferencia del GLP-1 nativo, dulaglutida es resistente a la degradación por DPP-4 y presenta un gran tamaño que retrasa la absorción y reduce el aclaramiento renal. Estas características en el diseño hacen que sea una formulación soluble con una vida media prolongada de 4,7 días, lo cual hace que sea apta para una administración subcutánea una vez a la semana. Además, la molécula de dulaglutida está diseñada para prevenir la respuesta inmune dependiente de receptor Fcy y reducir su potencial inmunogénico.

Dulaglutida posee distintas acciones antihiperglucemiantes del GLP-1. En presencia de concentraciones de glucosa elevadas, dulaglutida aumenta el AMP cíclico intracelular (AMPc) en las células beta pancreáticas produciendo liberación de insulina. Dulaglutida suprime la secreción de glucagón que está inapropiadamente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones de glucagón más bajas disminuyen la liberación hepática de glucosa. Dulaglutida también retrasa el vaciado gástrico.

Efectos farmacodinámicos

Dulaglutida mejora el control glucémico mediante un efecto mantenido en la disminución de la concentración de glucosa en ayunas, antes de las comidas y posprandial, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desde la primera administración de dulaglutida y manteniéndose a lo largo del intervalo semanal entre dosis.

Un estudio farmacodinámico con dulaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 demostró una recuperación de la primera fase de secreción de insulina hasta un punto que excedía los niveles observados en sujetos sanos frente a placebo, y mejoró la segunda fase de secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa. En el mismo estudio, una dosis única de 1,5 mg de dulaglutida pareció aumentar la secreción de insulina máxima de las células P y mejorar la función de la célula P en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo.

Dulaglutida presenta un perfil farmacodinámico adecuado para una administración semanal, consistente con el perfil farmacocinético (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Control glucémico

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron evaluadas en seis ensayos clínicos fase III aleatorizados, controlados, en 5.171 pacientes con diabetes tipo 2. De estos, 958 eran > 65 años de los cuales 93 eran > 75 años. Estos estudios incluyeron 3.136 pacientes tratados con dulaglutida, de los cuales 1.719 fueron tratados con Trulicity 1,5 mg semanal y 1.417 fueron tratados con Trulicity 0,75 mg semanal. En todos los estudios, dulaglutida mostró mejoras clínicamente significativas en el control glucémico evaluado mediante la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c).

Monoterapia

Dulaglutida se estudió en un ensayo de 52 semanas de duración, controlado con monoterapia activa en comparación con metformina. Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg fueron superiores a metformina (1.500 - 2.000 mg/día) en la reducción de HbA1c y una proporción de pacientes significativamente mayor alcanzó con Trulicity 1,5 mg y Trulicity 0,75 mg el objetivo de HbA1c de < 7,0% y < 6,5% comparado con metformina a las 26 semanas.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=269)	7,63	-0,78ff	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=270)	7,58	-0,71ff	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina 1.500-2.000 mg/día (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=269)	7,63	-0,70ff	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=270)	7,58	-0,55f	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina 1.500-2.000 mg/día (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

f multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para no inferioridad; ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre metformina, evaluada solo para HbAlc.

# p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de metformina.

La tasa de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y con metformina fue 0,62, 0,15 y 0,09 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave.

Tratamiento en combinación con metformina

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron evaluadas en un ensayo de 104 semanas de duración, controlado con placebo y tratamiento activo (sitagliptina 100 mg una vez al día) en combinación con metformina. El tratamiento con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg resultó en una reducción de HbA1c superior, comparada con sitagliptina a las 52 semanas, junto con una proporción de pacientes significativamente mayor que alcanzaron los niveles objetivo de HbA1c de < 7,0% y < 6,5%. Estos efectos se mantuvieron hasta el final del estudio (104 semanas).

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0%(%) <6,5%(%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-1,22»##	60 9**,##	46 7**,##	-2 38**,##	-3 18**,##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-1,01»,##	55,2**,##	31 0**##	-1 97*^##	-2 63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-1,10ff	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-0,87ff	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=304)	8,12	-0,99ff	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=302)	8,19	-0,71ff	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptina 100 mg una vez al día (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida comparada con sitagliptina, evaluada solo para HbAlc en las semanas 52 y104 » multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,001 para la superioridad de dulaglutida sobre placebo, evaluada solo para HbAlc

** p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de placebo ^## p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de sitagliptina

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y sitagliptina, fueron 0,19, 0,18 y 0,17 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave con dulaglutida.

La seguridad y eficacia de dulaglutida fueron también evaluadas en un ensayo de 26 semanas de duración controlado con tratamiento activo (liraglutida 1,8 mg una vez al día), ambos en combinación con metformina. El tratamiento con Trulicity 1,5 mg comparado con liraglutida fue similar en cuanto al descenso de HbA1c y el número de pacientes que alcanzaron HbA1c objetivo de < 7,0% y < 6,5%.

	Niveles	Cambio	Pacientes que alcanzan		Cambio en	Cambio en
basales de HbAlc		medio en HbAlc	objetivo de HbAlc		glucosa plasmática	peso corporal
	(%)	(%)	<7,0 %(%)	<6,5 %(%)	en ayunas (GPA) (mmol/l)	(kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=299)	8,06	-1,42*	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutida+ 1,8 mg una vez al día (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

*    valor p de una cola < 0,001 para la no inferioridad de dulaglutida comparada con liraglutida, evaluada solo para HbA1c.

#    p < 0,05 para el grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de liraglutida.

+ A los pacientes aleatorizados a liraglutida se les inició con una dosis de 0,6 mg/día. Tras la Semana 1, la dosis se ajustó aumentando hasta 1,2 mg/día y después en la Semana 2 a 1,8 mg/día.

La tasa de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg fue de 0,12 episodios/paciente/año y 0,29 episodios/paciente/año con liraglutida. No se observaron casos de hipoglucemia grave.

Tratamiento en combinación con metformina y sulfonilurea

En un estudio de 78 semanas de duración controlado con tratamiento activo, se comparó dulaglutida con insulina glargina, ambas con un tratamiento de base de metformina y una sulfonilurea. En la semana 52, Trulicity 1,5 mg demostró superioridad a insulina glargina en la reducción de HbA1c, lo cual se mantuvo hasta la semana 78, mientras que la reducción de HbA1c obtenida con Trulicity 0,75 mg fue no inferior a insulina glargina. Con Trulicity 1,5 mg, un porcentaje de pacientes significativamente mayor alcanzó HbA1c objetivo de < 7,0% o < 6,5 % en las semanas 52 y 78 en comparación con insulina glargina.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio en objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=273)	8,18	-1,08ff	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=272)	8,13	-0,76f	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargina# una vez al día (n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=273)	8,18	-0,90ff	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=272)	8,13	-0,62f	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargina+ una vez al día (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

f multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para no inferioridad; ffmultiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre insulina glargina evaluada solo para HbAlc

# p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento de dulaglutida comparado con el de insulina glargina + Las dosis de insulina glargina se ajustaron utilizando un algoritmo con el objetivo de glucemia en ayunas de < 5,6 mmol/l

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg e insulina glargina fueron 1,67, 1,67 y 3,02 episodios/paciente/año respectivamente. Se observaron dos casos de hipoglucemia grave con Trulicity 1,5 mg y dos casos de hipoglucemia grave con insulina glargina.

Tratamiento en combinación con metformina ypioglitazona

En un estudio controlado con placebo y tratamiento activo (exenatida dos veces al día), ambas en combinación con metformina y pioglitazona, Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg demostraron superioridad en comparación a placebo y exenatida en la reducción de HbA1c, junto con un porcentaje de pacientes significativamente mayor de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c de < 7,0% o < 6,5%.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio de objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=279)	8,10	-1,51íí,ff	78 2**,##	62 7**,##	-2 36**,##	-1,30**
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=280)	8,05	-1,30JJ/ff	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**"	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Exenatida# 10 pg dos veces al día (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=279)	8,10	-1,36ff	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=280)	8,05	-1,07ff	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Exenatida# 10 pg dos veces al día (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre exenatida, evaluada solo para HbAlc

{{ multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,001 para la superioridad de dulaglutida sobre placebo, evaluado solo para HbAcl

*    p < 0,05, ** p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de placebo

#    p < 0,05, ## p < 0 ,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de exenatida

+ Las dosis de exenatida fueron 5 pg dos veces al día durante las primeras 4 semanas y 10 pg dos veces al día después

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg y exenatida dos veces al día fueron 0,19, 0,14 y 0,75 episodios/paciente/año respectivamente. No se observaron casos de hipoglucemia grave con dulaglutida y los dos casos de hipoglucemia grave observados fueron con exenatida dos veces al día.

Tratamiento en combinación con insulina prandial con o sin metformina

En este estudio, los pacientes con 1 o 2 inyecciones al día de insulina antes de comenzar en el estudio, interrumpieron su régimen de insulina y fueron aleatorizados a dulaglutida una vez a la semana o a insulina glargina una vez al día, ambas en combinación con insulina lispro prandial tres veces al día, con o sin metformina. A las 26 semanas, tanto Trulicity 1,5 mg como 0,75 mg fueron superiores a insulina glargina en la reducción de HbA1c y este efecto se mantuvo hasta la semana 52. Un porcentaje mayor de pacientes que con insulina glargina alcanzó los valores objetivo de HbA1c < 7,0% o < 6,5% en la semana 26 y < 7,0% en la semana 52.

Niveles Cambio Pacientes que alcanzan Cambio en Cambio en basales de medio de objetivo de glucosa peso HbAlc HbA1c HbA1c plasmática corporal en ayunas (GPA) (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 semanas
Dulaglutida1,5 mg una vez a la semana (n=295)	8,46	-1,64ff	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=293)	8,40	-1,59ff	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargina# una vez al día (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 semanas
Dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n=295)	8,46	-1,48ff	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutida 0,75 mg una vez a la semana (n=293)	8,40	-1,42ff	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargina+ una vez al día (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

ff multiplicidad ajustada para un valor p de una cola < 0,025, para la superioridad de dulaglutida sobre insulina glargina, evaluada solo para HbAlc.

# p < 0,05, ## p < 0,001 grupo de tratamiento con dulaglutida comparado con el de insulina glargina.

+ Las dosis de insulina glargina se ajustaron utilizando un algoritmo con el objetivo de glucemia en ayunas < 5,6 mmol/l

Las tasas de hipoglucemia sintomática documentada con Trulicity 1,5 mg y 0,75 mg e insulina glargina fueron 31,06, 35,66 y 40,95 episodios/paciente/año respectivamente. Diez pacientes notificaron hipoglucemia grave con Trulicity 1,5 mg, siete con Trulicity 0,75 mg y quince con insulina glargina.

Glucemia en ayunas

El tratamiento con dulaglutida dio lugar a reducciones significativas de la glucemia en ayunas desde valores basales. La mayoría del efecto sobre las concentraciones de glucemia en ayunas habían ocurrido a las 2 semanas. La mejoría en los niveles de glucemia en ayunas se mantuvo a lo largo del estudio de mayor duración, 104 semanas.

Glucosa posprandial

El tratamiento con dulaglutida dio lugar a reducciones significativas en la media de glucosa posprandial desde valores basales (los cambios desde valores basales al momento de evaluación del objetivo principal fueron de -1,95 mmol/l a -4,23 mmol/l).

Función de las células beta

Ensayos clínicos con dulaglutida indicaron mejoría en la función de las células beta evaluada mediante el modelo la homeostasis (homeostasis model assessment, HOMA2-%B). La durabilidad del efecto sobre la función de las células beta se mantuvo a lo largo del estudio de mayor duración, 104 semanas.

Peso corporal

Trulicity 1,5 mg se asoció con una reducción del peso mantenida a lo largo de la duración de los estudios (desde valores basales al punto de evaluación final de -0,35kg a -2,90 kg). Los cambios en el peso corporal con Trulicity 0,75 mg oscilaron desde 0,86 kg a 2,63 kg. Se observó una reducción del peso corporal en

pacientes tratados con dulaglutida independientemente de las náuseas, aunque la reducción fue numéricamente mayor en el grupo con náuseas.

Resultados percibidos por los pacientes

Dulaglutida mejoró significativamente la satisfacción total con el tratamiento en comparación con exenatida dos veces al día. Además, hubo una percepción significativamente menor de la frecuencia de hiperglucemias e hipoglucemias en comparación con exenatida dos veces al día.

Presión arterial

El efecto de dulaglutida sobre la presión arterial fue evaluado por Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial, en un estudio con 755 pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con dulaglutida redujo la presión arterial sistólica (PAS) (diferencia de -2,8 mmHg en comparación con placebo) a las 16 semanas. No hubo diferencias en la presión arterial diastólica (PAD). Se demostraron resultados parecidos para PAS y PAD al final del estudio, semana 26.

Evaluación cardiovascular

En un meta-análisis de estudios en fase II y III, un total de 51 pacientes (dulaglutida: 26 [N = 3.885]; todos los comparadores: 25[N = 2.125]) presentaron al menos un acontecimiento cardiovascular (CV) (muerte debido a causas CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización debido a angina inestable). Los resultados mostraron que no hubo aumento en el riesgo CV con dulaglutida en comparación con tratamientos control (HR: 0,57, IC: [0,30- 1,10]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Trulicity en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, dulaglutida alcanza picos de concentración plasmáticas en 48 horas. El pico de concentración medio (C_max) y la exposición total media (AUC) fueron aproximadamente 114 ng/ml y 14.000 ng_xh/ml respectivamente tras dosis múltiples subcutáneas de dulaglutida 1,5 mg en pacientes con diabetes tipo 2. Las concentraciones en plasma en el estado estacionario, se alcanzaron entre las 2 y las 4 semanas de administración de dulaglutida (1,5 mg) una vez a la semana. La exposición tras una administración subcutánea de dulaglutida (1,5 mg) a dosis única en el abdomen, muslo o parte superior del brazo es comparable. La biodisponibilidad media absoluta de dulaglutida tras una administración a dosis única de 1,5 mg y 0,75 mg fue 47% y 65% respectivamente.

Distribución

El volumen medio de distribución tras la administración subcutánea de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en el estado estacionario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fue aproximadamente 19,2 l y 17,4 l.

Biotransformación

Se espera que dulaglutida se degrade en sus componentes, aminoácidos, por las vías generales del catabolismo de proteínas.

Eliminación

El aclaramiento aparente medio de dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg en el estado estacionario fue 0,111 l/h y 0,107 l/h con una semivida de eliminación de 4,5 y 4,7 días respectivamente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no afectó de forma clínicamente relevante a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de dulaglutida.

Sexo y raza

El sexo y la raza no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de dulaglutida.

Peso corporal o índice de masa corporal

Análisis farmacocinéticos han demostrado una relación inversa estadísticamente significativa entre el peso corporal o índice de masa corporal (IMC) y la exposición a dulaglutida, aunque no hubo impacto clínicamente relevante del peso o IMC sobre el control glucémico.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de dulaglutida fue evaluada en un estudio farmacológico clínico y en general fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (CrCl <30 ml/min), incluyendo insuficiencia renal en fase terminal (que requiere diálisis). En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad de dulaglutida en pacientes con insuficiencia renal moderada fue similar al global de la población diabetes mellitus tipo 2. Estos estudios no incluyeron pacientes con trastrono renal grave o en fase terminal de la enfermedad.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de dulaglutida fue evaluada en un estudio farmacológico clínico donde los sujetos con insuficiencia hepática tuvieron un descenso estadísticamente significativo en la exposición a dulaglutida de hasta un 30% para el C_max medio y un 33% para la AUC media en comparación con los controles sanos. Hubo un incremento general en el tmax de dulaglutida con el aumento de la insuficiencia hepática. Sin embargo, no se observó ninguna tendencia en la exposición a dulaglutida en relación con el grado de insuficiencia hepática. Estos efectos no fueron considerados clínicamente relevantes.

Población pediátrica

No se han llevado a cabo estudios que caractericen la farmacocinética de dulaglutida en pacientes pediátricos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Resultados no clínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad o toxicidad a dosis repetida, no indican riesgos especiales para los humanos.

En un estudio sobre carcinogenicidad en ratones transgénicos de 6 meses de duración, no hubo respuesta oncogénica. En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración, dulaglutida produjo incrementos estadísticamente significativos y dosis dependientes en la incidencia de tumores de células C tiroideas (combinación de adenomas y carcinomas), a una exposición > de 7 veces la exposición clínica humana tras la administración de 1,5 mg de dulaglutida por semana. No se conoce actualmente la relevancia clínica de estos hallazgos.

Durante los estudios de fertilidad, se observó una reducción en el número de cuerpos lúteos así como la presencia de un ciclo estrogénico prolongado a niveles de dosis que estaban asociados con un descenso en la ingestión de comida y en el aumento del peso corporal en animales madre; sin embargo, no se observaron efectos sobre los índices de fertilidad y concepción o desarrollo embrionario. En estudios sobre toxicología reproductiva, se observaron efectos esqueléticos y una reducción en el crecimiento fetal en ratas y conejos, con una exposición a dulaglutida de 11 a 44 veces más alta que las propuestas clínicamente, pero no se observaron malformaciones fetales. El tratamiento de ratas a lo largo del embarazo y lactancia produjo déficits de memoria en la descendencia femenina con exposiciones 16 veces superiores a las propuestas clínicamente. La dosificación de dulaglutida en ratas jóvenes machos y hembras a 91 veces la exposición humana no produjo déficits de memoria.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Citrato de sodio Ácido cítrico anhidro Manitol Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Conservación hasta su empleo: Trulicity puede conservarse sin refrigeración hasta 14 días a temperatura por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio (tipo I).

Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución.

Envases de 4 jeringas precargadas y envase múltiple de 12 jeringas precargadas (3 envases de 4). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso

La jeringa precargada es para un solo uso.

Las instrucciones para usar la jeringa, están incluidas en el prospecto y deben seguirse cuidadosamente. Trulicity no debe utilizarse si aparecen partículas o si la solución está turbia y/o tiene color.

No debe utilizarse Trulicity si ha sido congelado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Bajos.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/956/004

EU/1/14/956/005

EU/1/14/956/009

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Noviembre 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico.

Eli Lilly S.A.

Dunderrow Kinsale Co. Cork Irlanda

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes Eli Lilly Italia S.p.A.

Via Gramsci 731/733 50019, Sesto Fiorentino Florencia (FI)

Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

TRULICITY 0,75 mg

TRULICITY 0,75 mg