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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tramadol/Paracetamol Sandoz 37,5 mg/325 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 37,5 mg de tramadol hidrocloruro y 325 mg de paracetamol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color melocotón, con forma de cápsula grabado con T37.5 en una cara y A325 por la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tramadol/Paracetamol Sandoz está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a intenso.

La utilización de tramadol/paracetamol debe estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Se debe ajustar la dosis a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Generalmente se debe seleccionar la menor dosis efectiva que produzca analgesia.

Adulto y adolescentes (12 años y mayores)

La utilización de Tramadol/Paracetamol Sandoz debe estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol.

La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y respuesta del paciente.

Se recomienda una dosis inicial de Tramadol/Paracetamol Sandoz de dos comprimidos. Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder de 8 comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol hidrocloruro y 2600 mg de paracetamol) al día.

El intervalo entre dosis no debe ser menor de 6 horas.

Tramadol/Paracetamol Sandoz no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver también sección 4.4). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con tramadol/paracetamol como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.

Población pediátrica (<12 años)

La seguridad y la eficacia del uso de tramadol/paracetamol no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes de edad avanzada

Normalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin manifestaciones clínicas de insuficiencia renal o hepática. En pacientes de edad avanzada mayores de 75 años, puede producirse una prolongación de la eliminación. Por tanto, si es necesario, se debe aumentar el intervalo de dosificación de acuerdo con los requerimientos de cada paciente.

Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática

La eliminación de tramadol/paracetamol se ve retrasada en pacientes con insuficiencia renal y/ o hepática. En estos pacientes se considerará cuidadosamente la prolongación del intervalo entre dosis y de acuerdo a las características de los pacientes.

Forma de administración

Vía oral.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido. No deben partirse ni masticarse.

4.3    Contraindicaciones

-    hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

-    intoxicación alcohólica aguda, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicótropos,

-    Tramadol/Paracetamol Sandoz no debe ser administrado a pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa o que los han recibido en el transcurso de las dos últimas semanas (ver sección 4.5).

-    insuficiencia hepática grave.

-    epilepsia no controlada con tratamiento (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

-    En adultos y adolescentes mayores de 12 años, no se debe exceder la dosis máxima de 8 comprimidos de Tramadol/Paracetamol Sandoz. Con objeto de evitar sobredosis accidentales, se deberá avisar a los pacientes, no exceder la dosis recomendada y no utilizar al mismo tiempo cualquier otro medicamento conteniendo paracetamol (incluyendo los adquiridos sin receta médica) o tramadol hidrocloruro, sin la recomendación de un médico.

-    No se recomienda Tramadol/Paracetamol Sandoz en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min).

-    No se debe utilizar Tramadol/Paracetamol Sandoz en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Existe mayor riesgo de sobredosis con paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática alcohólica no cirrótica. Se deberá valorar cuidadosamente la prolongación del intervalo entre dosis en los casos moderados.

-    No se recomienda Tramadol/Paracetamol Sandoz en pacientes con insuficiencia respiratoria grave.

-    Tramadol hidrocloruro no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque tramadol es un agonista opioide, no puede evitar los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.

-    Se han observado convulsiones en pacientes tratados con tramadol hidrocloruro susceptibles a padecer ataques o tratados con medicamentos que pueden disminuir el umbral de convulsión, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestésicos locales. Los pacientes epilépticos controlados con tratamiento o los predispuestos a padecer convulsiones sólo deben ser tratados con tramadol/paracetamol cuando sea absolutamente necesario. Se han observado convulsiones en pacientes que recibían tramadol hidrocloruro en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol hidrocloruro exceden los límites superiores recomendados.

-    La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5).

Precauciones de empleo

Se puede desarrollar tolerancia y dependencia física y/o psicológica, incluso a dosis terapéuticas. La necesidad clínica del tratamiento con analgésicos debe ser reevaluada regularmente (ver sección 4.2). En pacientes dependientes de opioides y pacientes con historial clínico de abuso o dependencia a drogas, el tratamiento debe ser solo para un corto periodo de tiempo y bajo supervisión médica.

Tramadol/Paracetamol Sandoz se debe usar con precaución en pacientes dependientes de opiodes o en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en estado de alteración de la conciencia de origen desconocido, con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

Una sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.

Se pueden producir síntomas de abstinencia similares a los que se producen durante la retirada de opioides, incluso a dosis terapéuticas y para tratamientos de corta duración (ver sección 4.8).

Los síntomas de retirada pueden desaparecer en el mismo momento de la interrupción especialmente después de largos periodos de tratamiento. Raramente, se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).

En un estudio, se informó que la utilización de tramadol hidrocloruro durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso aumentaba el recuerdo intra-operatorio. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso concomitante con

-    Inhibidores de la MAO no selectivos

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

-    Inhibidores de la MAO A selectivos Extrapolación de los Inhibidores MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración temblores, estado de confusión, incluso coma.

-    Inhibidores de la MAO B selectivos

Síntomas de excitación central que evocan un síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, estado de confusión, incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de MAO, debe de retrasarse dos semanas el inicio del tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con

-    Alcohol

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinarias.

Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

-    Carbamacepina y otros inductores enzimáticos

Existe riesgo de reducir la eficacia y disminuir la duración debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.

-    Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina,    pentazocina)

Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se produzca un síndrome de abstinencia.

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:

-    Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina

(IRSNs), antidepresivos tricíclicos, antisicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral de convulsión (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol) para causar convulsiones.

-    El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser:

-Clonus espontáneo,

-Clonus ocular inducible con agitación o diaforesis,

-temblor e hiperreflexia,

-hipertonía y temperatura corporal superior a 38 ° C y clonus ocular inducible.

La retirada del tratamiento con medicamentos serotoninérgicos normalmente conduce a una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y la gravedad de los síntomas..

-    Otros derivados de los opioides (incluyendo medicamentos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos.

Aumento del riesgo de depresión respiratoria, que puede resultar mortal en caso de sobredosis.

-    Otros depresores del sistema nervioso central, tales como otros derivados de opioides (incluyendo medicamentos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiacepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

Estas sustancias activas pueden provocar un aumento de la depresión central. El efecto sobre la atención puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.

-    Se debe tener precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol/paracetamol y derivados cumarínicos (ej., warfarina) debido a la notificación en algunos pacientes de aumentos del INR con un mayor sangrado y equimosis.

-    Otros medicamentos inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo del tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo de los metabolitos O-demetilados activos. La importancia clínica de tales interacciones no ha sido estudiada.

-    La velocidad de absorción de paracetamol puede verse aumentada por metoclopramida o domperidona y la absorción reducida por colestiramina

-    En un número limitado de estudios la aplicación pre- o postoperatoria del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No debe ser utilizado durante el embarazo, debido a que Tramadol/Paracetamol Sandoz es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol hidrocloruro.

Datos relativos a _paracetamol:

Los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a dosis recomendadas.

Datos relativos a tramadol:

Tramadol hidrocloruro no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol hidrocloruro en mujeres embarazadas. Tramadol hidrocloruro administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia

Tramadol/Paracetamol Sandoz no debe ser utilizado durante la lactancia, debido a que es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol hidrocloruro.

Datos relativos a _paracetamol:

Paracetamol se excreta en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.

Datos relativos a tramadol hidrocloruro:

Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0,1% de la dosis dada a la madre. Tramadol hidrocloruro no debe ser ingerido durante la lactancia.

Fertilidad

Los datos de seguimiento post comericialización no sugieren un efecto de tramadol en la fertilidad. En estudios animales tramadol no mostró un efecto en la fertilidad. No se realizaron estudios de fertilidad con la combinación de tramadol y paracetamol.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tramadol hidrocloruro puede causar somnolencia o mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Si se produce, el paciente no debe conducir ni utilizar maquinarias.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de tramadol/paracetamol son náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.

Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas de mayor a menor gravedad.

Sistema Órgano Clase	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Muy raras (<1/10.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del metabolismo y la nutrición						Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos		Confusión, alteracion del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia). Trastornos del sueño.	Depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia.	Dependecia farmacológica.	Abuso (seguimiento post comercializac ión)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo, somnolencia.	Cefalea, temblores.	Contracciones musculares involuntarias, parestesia,.	Ataxia, convulsiones, síncope.
Trastornos visuales				Visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto			Tinnitus.
Trastornos cardiacos			Palpitaciones, taquicardia, arritmia.
Trastornos vasculares			Hipertensión, sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Disnea.
Trastornos gastrointestinales	Náusea	Vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea dolor abdominal, dispepsia, flatulencia.	Disfagia, melena
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		sudoraciónprurit o.	Reacciones cutáneas, (por ej.rash, urticaria).
Trastornos renales y urinarios			Albuminuria, trastornos de la micción, (disuria y retención

			urinaria).
Trastornos generales y alterciones en el lugar de administración			Escalofríos, dolor torácico.
Exploraciones complementarias			Aumento de las transaminasas hepáticas

Aunque no se han observado durante los ensayos clínicos, no puede excluirse la aparición de los siguientes efectos adversos conocidos relacionados con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol hidrocloruro

-    Hipotensión postural, bradicardia, colapso cardiovascular (tramadol).

-    Los estudios post-comercialización de tramadol hidrocloruro han mostrado alteraciones ocasionales del efecto de warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

-    Casos raros (> 1/10.000 a <1/1.000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ej disnea, broncoespasmos, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

-    Casos raros (> 1/10.000 a <1/1.000): cambios del apetito, debilidad motora, y depresión respiratoria.

-    Pueden producirse efectos secundarios psíquicos tras la administración de tramadol que pueden variar individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios de humor (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (por ej. alteraciones en la percepción y el comportamiento decisorio).

-    Se ha notificado un empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.

-    Pueden producirse síntomas de síndrome de abstinencia al medicamento, similares a aquellos producidos tras la retirada de opioides como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han visto muy raramente si tramadol hidrocloruro se discontinúa de forma abrupta incluyen: ataques de pánico, ansiedad grave, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas sobre el SNC inusuales.

Paracetamol

Reacciones adversas de paracetamol

-    Trastornos de la sangre y sistema linfático:

-    Muy raros: trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, pancitopenia.

-    Trastornos del sistema inmunológico:

-    Raros: hipersensibilidad, angioedema.

-    No conocida: reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

-    Se han notificado varios casos que sugieren que paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos del tipo warfarina. En otros estudios, no cambió el tiempo de protrombina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Tramadol/ Paracetamol Sandoz es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad con tramadol hidrocloruro o con paracetamol o de ambos principios activos.

Síntomas de sobredosis debidos a tramadol hidrocloruro

En principio, en la intoxicación con tramadol hidrocloruro, los síntomas son similares a los esperados en los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión e incluso parada respiratoria.

Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol

La sobredosis produce especial preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión. Pueden producirse alteraciones en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse incluso fallo renal agudo con necrosis tubular aguda en ausencia de daño hepático grave. Se han observado arritmias cardíacas y pancreatitis.

Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado entre 7,5 y 10 g o más de paracetamol. Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico (detoxificado correctamente mediante glutation cuando se toman dosis normales de paracetamol), se une de forma irreversible al tejido hepático produciendo su lesión.

Tratamiento de emergencia

-    Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.

-    Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

-    Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.

-    Realizar pruebas hepáticas al comienzo (de la sobredosis) y repetirse cada 24 horas. Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.

-    Vaciar el estómago causando el vómito (cuando el paciente está consciente) mediante irritación o lavado gástrico.

-    Deben establecerse medidas de soporte tales como mantener la vía aérea permeable y la función cardiovascular; se deberá utilizar naloxona para revertir la depresión respiratoria; los ataques pueden controlarse con diazepam.

- Tramadol se elimina mínimamente en el suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, no es adecuado el tratamiento único por hemodiálisis o hemofiltración en caso de intoxicación aguda con tramadol/paracetamol.

El tratamiento inmediato es primordial para tratar las sobredosis por paracetamol. Aún en ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser enviados al hospital con urgencia para que reciban atención médica inmediata, y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente

7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido > 150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la sobredosificación con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de sobredosificación por paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es mucho más beneficiosa si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis. Sin embargo, NAC debe administrarse también, si el tiempo es mayor de 8 horas tras la sobredosificación, y continuar hasta completar la terapia. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, el tratamiento con NAC se debe iniciar inmediatamente. Debe disponerse de medidas de soporte adicionales.

El antídoto para paracetamol, NAC, debe ser administrado oralmente o por vía intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida. Si es posible, en las 8 horas tras la sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos, Tramadol, combinaciones, código ATC: N02AX52.

Tramadol/paracetamol se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado, por los médicos, de acuerdo a esto.

Mecanismo de acción

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides p, S y k con una mayor afinidad por los receptores p. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas de paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.

Eficacia y seguridad clínica

Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un-décimo a un-sexto la de la morfina.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y la semivida más larga) que la de paracetamol.

Tras una administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4,2 ^g/ml (paracetamol) al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol) respectivamente. Las semividas de eliminación t1/2 medias son de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)tramadol] y 2,5 h (paracetamol).

Durante los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos tras la administración oral única y repetida de tramadol/paracetamol, no se observaron cambios significativos clínicos en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando éstos se usan solos.

Absorción

El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.

Tras la administración de tramadol/paracetamol, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.

La administración oral de tramadol/paracetamol con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o sobre la extensión de la absorción tanto de tramadol como de paracetamol por lo tanto, tramadol/paracetamol puede administrarse con independencia de los alimentos.

Distribución

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd,p=203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de un 20%.

Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacto en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.

Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por el enzima CYP2D6) a metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. M1 se

metaboliza además por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol, y la contribución al efecto clínico no parece que cambie con una dosificación múltiple.

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronización y la sulfatación. La última vía se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4%) se metaboliza por el citocromo P450 a un producto intermedio activo (N-acetil-benzoquinoneimina), que, en condiciones normales de uso, se detoxifica rápidamente por el glutation reducido y se excreta en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada

Eliminación

Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. La semivida de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en el recién nacido y en pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% de paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en la descendencia de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni en el embrión ni en el feto.

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

Estudios en animales con tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociada con toxicidad materna. No se vio afectado el funcionamiento, ni el desarrollo de la capacidad reproductiva de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir no tóxicas).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de origen tumoral relevantes a dosis no hepato tóxicas de paracetamol.

Etudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron hasta la fecha, toxicidad reproductiva.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Recubrimiento Kollicoat IR [copolímero de macrogol polivinil alcohol]

Almidón de maíz pregelatinizado Celulosa microcristalina Carboximetilalmidón sódico (Tipo A) de patata Hiprolosa

Estearato de magnesio

Película de recubrimiento:

Opadry II Beige 85F97409:

Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

Tras la apertura del envase, este medicamento es estable durante 50 días si se conserva entre 15°C y 30 °C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cajas de cartón con blíster (PVC/Al transparente) en envases de 2, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 y 90 comprimidos.

Envase de HDPE redondo, de color blanco, de 60 ml con cierre de polipropileno verde para el tamaño de envase de 10 comprimidos.

Envase de HDPE redondo, de color blanco, de 75 ml con cierre de polipropileno verde para el tamaño de envase de 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2014

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es