Tramadol/Paracetamol Aurobindo 37,5 Mg / 325 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Tramadol/Paracetamol Aurobindo 37,5 mg / 325 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 37,5 mg de hidrocloruro de tramadol y 325 mg de paracetamol.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película
Comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color amarillo pálido marcados con “I 03”en una de las caras y lisos por la otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol está indicado para el tratamiento sintomático del dolor de moderado a intenso. La utilización de hidrocloruro de tramadol/paracetamol deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver también sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Posología
ADULTOS Y ADOLESCENTES (12 años y mayores).
La utilización de Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a grave requiera la combinación de tramadol y paracetamol.
La dosis deberá ser ajustada individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y a la respuesta del paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.
Se recomienda una dosis inicial de Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol de dos comprimidos. Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder de 8 comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol y 2.600 mg de paracetamol) al día.
El intervalo entre dosis no deberá ser menor de 6 horas.
Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver también sección 4.4). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, cuando sea posible), para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de hidrocloruro de tramadol/paracetamol en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.
Población de edad avanzada
En general no es necesario ajustar la dosis en pacientes de hasta 75 años, sin manifestaciones clínicas de insuficiencia renal o hepática. En pacientes de edad avanzada mayores de 75 años, puede prolongarse la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente.
Insuficiencia renal/diálisis
Debido a su contenido en tramadol, no se recomienda el uso de hidrocloruro de tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min). En casos de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml/min) se retrasa la eliminación de tramadol. En estos pacientes, se deben considerar cuidadosamente los intervalos de dosificación, de acuerdo con las necesidades del paciente.
Insuficiencia hepática
No se debe utilizar Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). En los casos moderados, debe considerarse cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación (ver sección 4.4).
Forma de administración
Vía oral.
Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido. No deben partirse ni masticarse.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a tramadol, paracetamol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Intoxicación alcohólica aguda, fármacos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicótropos,
• Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol no debe ser administrado a pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminoxidasa, ni en durante las dos primeras semanas después de dejar de tomarlos (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción),
• insuficiencia hepática grave,
epilepsia no controlada con el tratamiento (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias:
• En adultos y adolescentes de 12 años y mayores. No debe excederse la dosis máxima de 8 comprimidos de hidrocloruro de tramadol/paracetamol. Para evitar sobredosis accidentales, se debe advertir a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y que no utilicen al mismo tiempo cualquier otro medicamento que contiene paracetamol (incluyendo los medicamentos sin receta médica) o hidrocloruro de tramadol, sin la recomendación de un médico.
• No se recomienda hidrocloruro de tramadol/paracetamol en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min).
• No se debe utilizar hidrocloruro de tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Existe mayor riesgo de sobredosificación con paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática alcohólica no cirrótica. En casos moderados, debe valorarse cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación.
• No se recomienda Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol en insuficiencia respiratoria grave.
• Tramadol no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque tramadol es un agonista opioide, no puede evitar los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.
• Se han observado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles a padecer convulsiones o tratados con fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestésicos locales. Los pacientes epilépticos controlados con tratamiento o los predispuestos a padecer convulsiones sólo deben ser tratados con hidrocloruro de tramadol/paracetamol cuando sea absolutamente necesario. Se han observado convulsiones en pacientes en tratamiento con tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede verse aumentado cuando se excede el límite posológico recomendado de tramadol.
• La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5).
Precauciones especiales de empleo:
Hidrocloruro de tramadol/paracetamol debe utilizase con precaución en pacientes dependientes de opioides o en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en estado de alteración de la conciencia de origen desconocido, con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria o con presión intracraneal elevada.
La sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.
Tramadol puede provocar síntomas de abstinencia a dosis terapéuticas. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).
Pueden producirse síntomas de abstinencia, similares a los producidos tras la retirada de los opioides (ver sección 4.8).
En un estudio, se informó que la utilización del tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso aumentaba el recuerdo intra-operatorio. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Está contraindicado el uso concomitante con:
• Inhibidores de la MAO no selectivos
Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.
• Inhibidores de la MAO A selectivos Extrapolación de los Inhibidores de la MAO no selectivos.
Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.
• Inhibidores de la MAO B selectivos
Síntomas de excitación central que evocan un síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.
En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la MAO, debe retrasarse 2 semanas el inicio del tratamiento con tramadol.
No se recomienda el uso concomitante con:
• Alcohol
El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.
La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.
Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
• Carbamacepina y otros inductores enzimáticos
•
Existe riesgo de reducir la eficacia y disminuir la duración de la acción debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.
• Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)
•
Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se produzca un síndrome de abstinencia.
Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:
• Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).
El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSNs), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Es probable que se esté produciendo síndrome serotoninérgico si se observa alguno de los siguientes síntomas:
• Clonus espontáneo
• Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis
• Temblor e hiperreflexia
• Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38°C y clonus ocular inducible.
La retirada de la medicación serotoninérgica generalmente produce una rápida mejoría. El tratamiento dependerá del tipo y gravedad de los síntomas.
• Otros derivados opioides (incluidos medicamentos antitusivos y tratamientos sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos incrementan el riesgo de depresión respiratoria que puede ser fatal en casos de sobredosis.
• Otros depresores del sistema nervioso central, como otros derivados opioides (incluidos medicamentos antitusivos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiacepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.
Estos fármacos pueden provocar depresión central aumentada. El efecto sobre el estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.
• Según se considere médicamente apropiado, debe evaluarse periódicamente el tiempo de protrombina cuando se administra hidrocloruro de tramadol/paracetamol de forma concomitante con compuestos del tipo warfarina, ya que se han notificado casos de aumento del INR.
• Otros fármacos inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo de los metabolitos activos O-desmetilados. No se ha estudiado la relevancia clínica de tales interacciones.
• Los medicamentos que reducen el umbral convulsivo, tales como bupropion, antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. El uso concomitante de tramadol con estos fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones. La velocidad de absorción de paracetamol puede verse aumentada por metoclopramida o domperidona y la absorción reducida por colestiramina.
En un número limitado de estudios la aplicación pre- o postoperatoria del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetron aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Hidrocloruro de tramadol/paracetamol no debe ser utilizado durante el embarazo, debido a que es una combinación a dosis fijas de principios activos incluyendo tramadol.
• Datos relativos a paracetamol:
Los resultados de los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a las dosis recomendadas.
• Datos relativos a tramadol:
Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. El tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la dependencia.
Lactancia
Hidrocloruro de tramadol/paracetamol no debe ser utilizado durante la lactancia, debido a que es una combinación a dosis fijas de principios activos incluyendo tramadol.
• Datos relativos a paracetamol:
Paracetamol es excretado en la leche materna, pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.
• Datos relativos a tramadol:
Se ha encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente el 0,1% de la dosis administrada a la madre. No debe tomarse tramadol durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Tramadol puede causar somnolencia o mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (SNC).
Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol son náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.
Trastornos del sistema cardiovascular:
• Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100): hipertensión, palpitaciones, taquicardia, arritmia.
Trastornos del sistema nervioso central y periférico:
• Muy frecuentes (> 1/10): mareo, somnolencia.
• Frecuentes (>1/100 a <1/10): cefalea, temblores.
• Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100): contracciones musculares involuntarias, parestesia, tinnitus.
• Raras (>1/10.000 a <1/1.000): ataxia, convulsiones.
Trastornos psiquiátricos:
• Frecuentes > =1/100 a <1/10): confusión, alteraciones del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño.
• Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100): depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia.
• Raras (> 1/10.000 a <1/1.000): dependencia farmacológica.
Vigilancia post-comercialización:
Muy raras (<1/10.000): abuso.
Trastornos visuales:
• Raras (> 1/10.000 a <1/1.000): visión borrosa.
Trastornos del sistema respiratorio:
• Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100): disnea.
Trastornos gastrointestinales:
• Muy frecuentes (> 1/10): náuseas,
• Frecuentes (> 1/100 a <1/10): vómitos, estreñimiento, boca seca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia.
• Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100): disfagia, melena.
Trastornos del sistema hepático y biliar:
• Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100): aumento de las transaminasas hepáticas.
Trastornos de la piel y anejos:
• Frecuentes (> 1/100 a <1/10): sudoración, prurito.
• Poco frecuentes (> 1/1.000, <1/100): reacciones cutáneas (ej., rash, urticaria).
Trastornos del sistema urinario:
• Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100): albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).
Trastornos generales:
• Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100): escalofríos, sofocos, dolor torácico.
Aunque no se han observado durante los ensayos clínicos, no puede excluirse la aparición de los siguientes efectos adversos conocidos relacionados con la administración de tramadol o paracetamol:
Tramadol:
• Hipotensión postural, bradicardia, colapso cardiovascular (tramadol).
• Los estudios post-comercialización de tramadol han mostrado alteraciones ocasionales del efecto de warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.
• Casos raros (> 1/10.000 a <1/1.000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncoespasmos, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.
• Casos raros (> 1/10.000 a <1/1.000): cambios del apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.
• No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): hipoglucemia.
• Pueden producirse efectos secundarios psíquicos tras la administración de tramadol que pueden variar individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios de humor (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (alteraciones en la percepción y el comportamiento decisorio).
• Se ha notificado un empeoramiento del asma, aunque no se ha establecido una relación causal.
• Pueden producirse síntomas de abstinencia, similares a los producidos tras la retirada de opioides, como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales.
Otros síntomas que se han observado muy raramente si el hidrocloruro de tramadol se interrumpe de forma brusca incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.
Paracetamol:
• Los efectos adversos de paracetamol son raros, pero pueden producirse fenómenos de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo. Se han notificado casos de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero éstos no tuvieron necesariamente relación causal con el paracetamol.
• Se han notificado varios casos que sugieren que paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos del tipo warfarina. En otros estudios, no cambió el tiempo de protrombina.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol es una combinación a dosis fijas de principios activos. En caso de sobredosis, se pueden observar los signos y síntomas de toxicidad de tramadol, de paracetamol o de ambos.
Síntomas de sobredosis debidos a tramadol:
En principio, en la intoxicación con tramadol, los síntomas son similares a los esperados en los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión respiratoria incluso hasta parada respiratoria.
Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol:
La sobredosis produce especial preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión. Pueden producirse anormalidades en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse incluso fallo renal agudo con necrosis tubular aguda en ausencia de daño hepático grave. Se han notificado arritmias cardíacas y pancreatitis.
Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado 7,5-10 g o más de paracetamol. Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico de paracetamol (que normalmente se detoxifica de forma adecuada mediante conjugación con glutatión, cuando se toman dosis normales de paracetamol), se une de forma irreversible al tejido hepático.
Tratamiento de emergencia:
• Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.
• Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.
• Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible tras la sobredosis, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.
• Realizar pruebas hepáticas al comienzo (de la sobredosis) y repetirse cada 24 horas. Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.
• Vaciar el estómago causando el vómito (cuando el paciente está consciente) mediante irritación o lavado gástrico.
• Deben establecerse medidas de soporte tales como mantener la vía aérea permeable y la función cardiovascular; debe utilizarse naloxona para revertir la depresión respiratoria; las convulsiones pueden controlarse con diazepam.
• Tramadol se elimina mínimamente del suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, no es adecuado el tratamiento único por hemodiálisis o hemofiltración en caso de intoxicación aguda con Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol.
El tratamiento inmediato es primordial para tratar las sobredosis por paracetamol. Aún en ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser trasladados urgentemente al hospital para que reciban atención médica inmediata, y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente
7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido = 150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la sobredosificación con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de sobredosificación por paracetamol).
Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa, ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es mucho más beneficiosa si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis. Sin embargo, NAC debe también administrarse aunque hayan transcurrido más de 8 horas tras la sobredosificación y continuar hasta completar la terapia. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento con NAC. Debe disponerse de medidas generales de soporte.
El antídoto de paracetamol, NAC, debe ser administrado oralmente o por vía intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida. Si es posible, dentro de las primeras 8 horas tras la sobredosificación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Tramadol, combinaciones, código ATC: N02AX52 ANALGÉSICOS
Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides p, S y k con una mayor afinidad por los receptores p. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.
El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.
Hidrocloruro de tramadol/Paracetamol se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado, por los médicos, de acuerdo a esto.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tramadol se administra en forma racémica y en la sangre se detectan las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1. Aunque se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y la semivida más larga) que la del paracetamol.
Tras una administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4,2 pg/ml (paracetamol) al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol), respectivamente. Las semividas de eliminación t1/2 medias son de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] y 2,5 h (paracetamol).
Durante los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos tras la administración oral de dosis únicas y de dosis repetidas de hidrocloruro de tramadol/paracetamol, no se observaron cambios clínicos significativos en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando éstos se administran solos.
Absorción:
El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.
Tras la administración de hidrocloruro de tramadol/paracetamol, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.
La administración oral de hidrocloruro de tramadol/paracetamol con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o sobre la extensión de la absorción tanto de tramadol como de paracetamol, de manera que hidrocloruro de tramadol/paracetamol puede administrarse con independencia de las comidas.
Distribución:
Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, B=203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de un 20%.
Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.
Metabolismo:
Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacta en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.
Tramadol se metaboliza medianta O-desmetilación (catalizada por el enzima CYP2D6) a metabolito M1, y mediante N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza además por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es 7 horas.
El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol, y la contribución al efecto clínico no parece que cambie con la administración de dosis múltiples.
Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: glucuronidación y sulfatación. La última vía se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4%) se metaboliza por el citocromo P450 a un producto intermedio activo (N-acetil-benzoquinoneimina) que, en condiciones normales de uso, se detoxifica rápidamente por el glutation reducido y se excreta en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada.
Eliminación:
Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. La semivida de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en el recién nacido y en pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.
No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en las proles de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.
La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni el embrión ni en el feto.
Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.
Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.
Estudios en animales con tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociada con toxicidad materna. No se vio afectada la función reproductora ni el desarrollo de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en ratas macho y 75 mg/kg en ratas hembra.
Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no-tóxica).
Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de tipo tumoral relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.
Estudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron, hasta la fecha, toxicidad reproductiva.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz Celulosa en polvo
Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (procedente de almidón de patata)
Almidón de maíz pregelatinizado Estearato de magnesio
Recubrimiento de película:
Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol 400
Óxido de hierro amarillo (E172)
Polisorbato 80
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Tramadol/Paracetamol Aurobindo comprimidos recubiertos con película EFG está disponible en envases blíster de PVC/PVdC-lámina de aluminio y en frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con cierre de polipropileno.
Tamaños de envase :
Blísteres: 10, 20, 30, 60, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película Frascos de PEAD: 30, 250 y 1000 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Aurobindo, S.L.U. c/ Hermosilla 11, 4° A 28001 Madrid Tel.: 91-661 16 53 Fax: 91-661 91 76
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
¡m
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2014
12 de 12