ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro). Cada vial de 4 ml de concentrado contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). Solución de color amarillo a amarillo-verdosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Topotecán en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

•    Pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera

línea o posteriores.

•    Pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante (CPM; SCLC), para los que no se considera adecuado el re-tratamiento con la primera línea de tratamiento (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia, y en pacientes con enfermedad en estadío IVB. En pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 10⁹/l, un recuento de plaquetas > 100 x 10⁹/l, y un nivel de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Carcinoma de ovario y cáncer de _pulmón de célula pequeña

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m² de superficie corporal/día administrados mediante perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver secciones 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas > 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesaria).

La práctica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe ser reducida en 0,25 mg/m²/día hasta 1,25 mg/m²/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m²/día, si fuera necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de topotecán cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m², y se necesitó una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m²/día, administrado como perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m²/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

La práctica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20% hasta 0,60 mg/m²/día en los siguientes ciclos (o posteriormente, hasta 0,45 mg/m²/día, si fuera necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l.

Posología en _pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de ovario y de pulmón de célula pequeña)

No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario y de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m²/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)

En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 132 pmol/l. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica supera 132 pmol/l, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Población _ pediátrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no puede darse ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con topotecán (ver secciones 5.1 y 5.2).

Forma de administración

Topotecán debe diluirse antes de su uso (ver sección 6.6).

4.3    Contraindicaciones

Topotecán Hospira está contraindicado en pacientes que:

-    tienen antecedentes de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los excipientes

-    están en período de lactancia (ver sección 4.6)

-    presentan mielosupresión grave antes del comienzo del primer ciclo, reflejada por un recuento basal de neutrófilos <1,5 x 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas <Q00 x 10⁹/l.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Al igual que ocurre con otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede producir mielosupresión grave. Se ha notificado mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y fallecimientos debidos a la sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de ellos, mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de sustancias pneumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de EPI (por ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Topotecán en monoterapia y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Debe tenerse en cuenta cuando se prescriba topotecán, p.ej., en el caso de que pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS> 1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar el tratamiento, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) o con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debida a cirrosis, es insuficiente. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró topotecán intravenoso a 1,5 mg/m² durante cinco días, cada tres semanas.

Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. No obstante, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional, con medicación intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética total de topotecán (formas activa e inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, es necesario realizar una reducción de las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. No obstante, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el día 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia debe administrarse una dosis más baja de cada medicamento, en comparación con la dosis que puede administrarse de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.

Cuando se administraron topotecán (0,75 mg/m²/día durante cinco días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día en el día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el AUC (12%, n=9) y en la Cmax (23%, n=11) en el día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de métodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con topotecán.

Mujeres en edad fértil

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan.

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante, y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecán administrado en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es consistente con el observado para topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino sólo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; no obstantes, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no se atribuyen a topotecán. Para consultar la lista completa de acontecimientos adversos asociados al uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se muestran los datos integrados de seguridad de topotecán en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia absoluta (todos los acontecimientos notificados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes:	infección
	Frecuentes:	sepsis*
	* Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.4).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes:	neutropenia febril, neutropenia (ver trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia
	Frecuentes:	pancitopenia
	Frecuencia no conocidas:	hemorragia grave (asociada con trombocitopenia)
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes:	reacción de hipersensibilidad incluyendo rash
	Raros:	reacción anafiláctica, angioedema, urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes:	anorexia (que puede ser grave)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raros:	enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos pueden ser mortales)

Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes:	náuseas, vómitos y diarrea (las cuáles fueron graves), estreñimiento, dolor abdominal * y mucositis
	* Se han notificado casos de co colitis neutropénica mortal, com neutropenia inducida por topote	itis neutropénica, incluyendo io una complicación de la can (see sección 4.4).
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes:	hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes:	alopecia
	Frecuentes:	prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Muy frecuentes:	Pirexia, astenia, fatiga.
	Frecuentes:	malestar
	Muy raros:	extravasaciónT
	T Se ha notificado muy raramente extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden aparecer con mayor frecuencia en pacientes con un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos enumeradas a continuación, representan las notificaciones de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicos

Neutropenia: Se observó neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 55% de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > siete días en el 20% de los casos, y en conjunto, en el 77% de los pacientes (39% de los ciclos). Aparecieron fiebre o infección asociadas a la neutropenia grave, en el 16% de los pacientes durante el primer ciclo, y en conjunto, en el 23% de los pacientes (6% de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11% del conjunto de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como los que no la desarrollaron), el 11% (4% de los ciclos) desarrollaron fiebre y el 26% (9% de los ciclos), infección. Además, el 5% de todos los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10⁹/l) en el 25% de los pacientes (8% de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/l) en el 25% de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, cinco días.

Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14% de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21% de los ciclos).

No hematológicos

Las reacciones no hematológicas notificadas más frecuentemente fueron las gastrointestinales, como náuseas (52%), vómitos (32%) y diarrea (18%), estreñimiento (9%) y mucositis (14%). La incidencia grave (grados 3 ó 4) de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis fue del 4%, 3%, 2% y 1%, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Aproximadamente, se observaron fatiga en el 25% de los pacientes y astenia en el 16% de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de fatiga y astenia graves (grados 3 ó 4) fue del 3 % y 3%, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30% de los pacientes, y alopecia parcial en el 15% de los pacientes.

Otros acontecimientos graves relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (12%), malestar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4% de los pacientes y prurito en el 1,5% de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecan intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada), y en pacientes tratados con topotecan cápsulas (hasta 5 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados en la sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos ya conocidos asociados a topotecan (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecan intravenoso.

No hay antídoto conocido para la sobredosis por topotecán. Cuando esté indicado clínicamente, se deben tomar medidas adicionales o seguir las recomendaciones del Instituto Nacional de Toxicología.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I. una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13 %, 28 %) frente a 14 % (8 %, 20 %) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,61,0]) para topotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 - 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros tres meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y tres en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que se les administraron más de seis ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

Cancer de pulmón de célula pequeña recidivante (CPM; SCLC)

En un ensayo de fase III (estudio 478) se comparó topotecán oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte CMTS) ([n = 71) con MTS sólo (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días para topotecán oral + MTS, 90 días para MTS)] y para los que no se consideró apropiado el tratamiento de nuevo con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecán oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45, 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán + MTS fue de 25,9 semanas (95% IC: 18,3; 31,6)] en comparación con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95% IC: 11,1; 18,6), (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecán oral + MTS.

Se realizaron un ensayo Fase 2 (Estudio 065) y un ensayo Fase 3 (Estudio 396), para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPM recidivante sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPM (SCLC) tratados con topotecán oral o topotecán intravenoso

	Estudio 065			Estudio 396
	Topotecán oral		Topotecán intravenoso	Topotecán oral	Topotecán intravenoso
	(N = 52)		(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia (semanas) (95% IC)	32.3 (26.3, 40.9)		25.1 (21.1, 33.0)	33.0 (29.1, 42.4)	35.0 (31.0, 37.1)
Hazard ratio (95% IC)	0.88 (0.59, 1.31)			0.88 (0.7, 1.11)
Tasa de respuesta (95% IC)	23.1 (11.6, 34.5)		14.8 (5.3, 24.3)	18.3 (12.2, 24.4)	21.9 (15.3, 28.5)
Diferencia en la tasa de respuesta (95% IC)	8.3 (-6.6, 23.1)			-3.6 (-	[2.6, 5.5)
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas) (95% IC)	14.9 (8.3, 21.3)	13.1 (11.6, 18.3)		11.9 (9.7, 14.1)	14.6 (13.3, 18.9)
Hazard ratio (95% IC)	0.90 (0.60, 1.35)			1.21 (0.96, 1.53)

N = número total de pacientes tratados IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo de fase III aleatorizado, que comparó topotecán IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPM sensible recidivante, la tasa global de respuesta fue del 24,3% para topotecán en comparación con el 18,3% para el grupo tratado con

CAV. La mediana del tiempo a la progresión fue similar en ambos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente). Las medianas de supervivencia en ambos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas, respectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecán IV en relación a CAV fue de 1,04 (95% IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña (n=480) en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas (95% IC: 27,6; 33,4).

En una población de pacientes con CPM refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta a topotecán fue del 4,0%

Carcinoma de cérvix

En un ensayo de fase III, aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n = 147) frente a cisplatino sólo (n = 146) en el tratamiento del carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadío IVB, confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró adecuado. Topotecán más cisplatino presentaron un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia tras el ajuste del análisis intermedio (p = 0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2. Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
	Cisplatino 50 mg/m2 d.1 q21 d.	Cisplatino 50 mg/m2 d.1 + Topotecán 0,75 mg/m2 dx3 q21
Supervivencia (meses)	(n =146)	(n = 147)
Mediana (95% I.C.)	6.5 (5.8, 8.8)	9.4 (7.9, 11.9)
Hazard ratio (95% IC)	0.76 (0.59-0.98)
Valor de p en la prueba del orden logarítmico	0.033
Pacientes sin quimio-radioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95% I.C.)	8.8 (6.4, 11.5)	15.7 (11.9, 17.7)
Hazard ratio (95% I.C.)	0.51 (0.31, 0.82)
Pacientes con quimio-radioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95% I.C.)	5.9 (4.7, 8.8)	7.9 (5.5, 10.9)

En pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimio-radioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses (95% I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95% I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Población pediátrica

También se evaluó topotecán en la población pediátrica; no obstante, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m² como perfusión de 30 minutos durante cinco días, repitiendo cada tres semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma. osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos, y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5% y 34,9%), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, en base a la mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, se estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y en 1,4 mg/m²/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² como perfusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecán demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde aproximadamente a 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecán alcanzó también un volumen de distribución elevado, de aproximadamente 132 l (DE 57) y una semivida relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los cinco días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja, y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es baja (35%) y la distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea.

La eliminación de topotecán sólo se ha investigado parcialmente en el hombre. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecán.

El metabolismo representa < 10% en la eliminación de topotecán. En orina, plasma y heces se encontró un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular demostró tener una actividad similar o inferior a la del compuesto original. La media de la relación de las AUC

metabolito: compuesto original fue inferior al 10%, tanto para topotecán total como para topotecán lactona. En orina se han identificado un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil topotecán.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71% al 76% de la dosis IV administrada. Aproximadamente, el 51% se excretó como topotecán total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces de topotecán total representó el 18%, mientras que la eliminación en heces de N-desmetil topotecán fue del 1,7%. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4-9%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y en heces. El topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.

Los datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m² en comparación con 21,3 l/h/m² [n=9]) (ver sección 4.5).

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó al 67% aproximadamente, en comparación con un grupo de pacientes control. La semivida de topotecán se incrementó en un 30 % aproximadamente, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10% aproximadamente, en comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min.) disminuyó al 67% aproximadamente, en comparación con los pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la semivida sólo se incrementó en un 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se redujo al 34% del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la semivida aumentó de

1,9 a 4,9 horas.

En un estudio poblacional se observó que diversos factores, incluyendo la edad, peso y ascitis no tuvieron ningún efecto significativo en el aclaramiento total de topotecán (formas activa e inactiva).

Población pediátrica

En dos estudios se evaluó la farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de 30 minutos durante cinco días. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 mg/m² a 2,4 mg/m² en niños (edades comprendidas entre 2 y 12 años, n = 18), adolescentes (edades comprendidas entre 12 y 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edades comprendidas entre 16 y 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/m² a 5,2 mg/m² en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecan en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334)

Ácido clorhídrico (E507) (para ajuste de pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3    Período de validez

Viales no abiertos 3 años.

Tras la primera apertura del vial

Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25 °C en condiciones normales de luz, y entre 2 °C y 8°C, protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 °C y 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2° y 8°C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I, sellados con un tapón de goma de clorobutilo, precinto de aluminio y tapa de plástico flip-off.

Cada vial contiene 4 ml de concentrado.

Topotecán Hospira está disponible en envases de 1 vial y de 5 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Topotecán Hospira es un concentrado estéril que contiene 4 mg de topotecán en una solución de 4 ml (1 mg/ml).

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración para observar si existen partículas o decoloración en la solución. Topotecán Hospira es una solución de color amarillo/amarillo-verdoso. Si se observan partículas, el producto no debe ser administrado.

Tras la dilución con una solución de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión, se obtiene una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml antes de la administración al paciente.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de medicamentos antineoplásicos:

-    El personal sanitario debe ser entrenado para la preparación y administración del medicamento.

-    El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.

-    El personal sanitario debe utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.

-    Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua

-    El contacto accidental con la piel o los ojos, debe tratarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Si la irritación persiste, consulte con un médico.

-    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/633/001- Envase de 1 vial EU/1/10/633/002- Envase de 5 viales

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10 de junio 2010 Fecha de la última renovación: 28 de mayo 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

A.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA

UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Reino Unido

O

Hospira Enterprises B.V.

Randstad 22-11 1316 BN, Almere Holanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sistema de Farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) deber asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, tal y como se presenta en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

Plan de gestión de Riesgos No aplica

IPSs

El calendario de presentación de los IPSs debe seguir el calendario de presentación de IPS del medicamento de referencia.

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓNCON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No aplica

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión

topotecán

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Topotecán Hospira y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de que le administren Topotecan Hospira

3.    Cómo usar Topotecán Hospira

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Topotecán Hospira

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Topotecán Hospira y para qué se utiliza

Topotecán Hospira es un medicamento anti-cáncer, el cuál le será administrado mediante un goteo, como perfusión en una vena.

Topotecán Hospira se utiliza para tratar:

•    Cáncer de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña que haya vuelto a aparecer después de recibir quimioterapia.

•    cáncer de cérvix avanzado, cuando no sea posible la cirugía o la radioterapia. Cuando se administra para el tratamiento de cáncer de cérvix, Topotecán Hospira se administra junto con otro medicamento llamado cisplatino.

Su médico decidirá con usted si el tratamiento con Topotecán Hospira es mejor que el tratamiento con su quimioterapia inicial. ¹

•    si tiene problemas de hígado.

Si tiene algún problema de los anteriormente mencionados, su médico precisará saberlo antes de comenzar el tratamiento, ya que puede necesitar ajustarle la dosis

•    si está embarazada o planea quedarse embarazada

•    si es hombre y está planeando tener un hijo

Si tiene algún problema de los anteriormente mencionados, su médico precisará saberlo antes de comenzar el tratamiento, ya que topotecán puede provocar daños en el niño si es concebido antes, durante o poco después del tratamiento. Debe emplear un método anticonceptivo efectivo. Consulte a su médico para más información.

Uso de Topotecan con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta o hierbas medicinales. También es importante que consulte con su médico antes de comenzar a tomar cualquier otro medicamento o hierbas medicinales mientras esté siendo tratado con Topotecán Hospira.

Uso de Topotecán Hospira con alimentos y bebidas

Alcohol: No existe una interacción conocida entre topotecán y el alcohol; sin embargo, debe consultar con su médico si es recomendable que beba alcohol cuando esté en tratamiento con este medicamento.

Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de topotecán en mujeres embarazadas. Topotecán puede provocar daños en el niño que se conciba antes, durante o poco después del tratamiento. Si está embarazada, debe informar a su médico antes de comenzar el tratamiento.

Debe emplear un método anticonceptivo eficaz para evitar quedarse embarazada o si es hombre, evitar ser padre durante el tratamiento. No intente quedarse embarazada o ser padre hasta que el médico le diga que es seguro. Los pacientes varones que quieran ser padres deben pedir consejo a su médico sobre planificación familiar o tratamiento.

Si tiene un hijo o se queda embarazada durante el tratamiento, informe inmediatamente a su médico.

No debe dar el pecho al niño mientras esté siendo tratada con topotecán. No reanude la lactancia hasta que el médico le informe que es seguro hacerlo.

Conducción y uso de máquinas

Topotecán puede hacer que se sienta cansado. Si se siente cansado o débil, no conduzca ni use máquinas.

3. Cómo usar Topotecán Hospira

La dosis de Topotecán Hospira que usted reciba será calculada por su médico, basado en:

•    el tamaño de su cuerpo (área de superficie corporal, medida en metros cuadrados (m¹))

•    los resultados de los análisis de sangre (éstos serán realizados antes de empezar el tratamiento)

•    la enfermedad de la que esté siendo tratado

La dosis normal

Su médico calculará la dosis que necesita basado en sus propias circunstancias.

Las dosis típicas son las siguientes:

•    Cáncer de ovario y de pulmón de célula pequeña: 1,5 mg por m² de superficie corporal por día

•    Cáncer de cervix: 0,75 mg por m² de superficie corporal por día. Para el tratamiento de cáncer de cérvix, topotecán se usará junto con otro medicamento denominado cisplatino. Su médico le informará de la dosis correcta de cisplatino.

Cómo se administra Topotecán Hospira

Topotecán Hospira es una solución concentrada que debe ser diluida antes de su empleo. Un médico o enfermera le administrará su dosis de topotecán como una perfusión (goteo). Este le será administrado normalmente en una vena de su brazo, durante unos 30 minutos.

Duración del tratamiento

Su tratamiento puede variar y dependerá de los resultados de sus análisis de sangre. Los ciclos de tratamiento típicos son los siguientes:

•    Cáncer de ovario y de pulmón de célula pequeña: el tratamiento normalmente se administra una vez al día durante 5 días

•    Cáncer de cervix: el tratamiento normalmente se administra una vez al día durante 3 días

El ciclo del tratamiento será repetido normalmente cada tres semanas, para todos los tipos de cáncer. Su médico decidirá cuándo finalizar su tratamiento.

Si está preocupado acerca de su dosis o la duración del tratamiento, consulte con su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Efectos adversos graves: informe a su médico

Los siguientes efectos adversos son muy frecuentes y pueden ser graves. Informe a su médico inmediatamente si experimenta cualquiera de los siguientes efectos, ya que pueden necesitar hospitalización.

•    Signos de infección: Topotecán puede reducir el número de células blancas de su sangre y hacerle sentir como si padeciese una infección. Esta puede representar una amenaza vital. Se le realizará un análisis de sangre para comprobar una reducción en la cantidad de sus células blancas. Los signos de infección deben ser monitorizados e incluyen: :

o fiebre

o deterioro grave de su estado general / salud

o síntomas locales, como dolor de garganta o problemas al orinar (por ejemplo, sensación de quemazón al orinar, lo cuál puede ser un signo de infección urinaria)

•    Dolor de estómago intenso, fiebre y posiblemente diarrea (raramente, con sangre).

Ocasionalmente, estos síntomas pueden ser signos de inflamación intestinal (colitis)

Los siguientes efectos adversos son raros y pueden ser graves. Informe a su médico inmediatamente si experimenta alguno de estos síntomas.

•    Inflamación pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial). Usted tiene más riesgo de este efecto adverso si ya padece una enfermedad pulmonar, si ha estado sometido a radioterapia en sus pulmones o si ha tomado previamente medicamentos que causen daño pulmonar. Los signos de inflamación pulmonar incluyen:

o dificultad al respirar o tos o fiebre

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

Los siguientes efectos adversos son muy frecuentes. Informe a su médico si alguno de los

siguientes síntomas se complican.

•    Sensación de debilidad general y cansancio (anemia temporal). En algunos casos puede ser necesario hacerle una transfusión de sangre.

•    Moratones o sangrado no justificados, causados por un descenso en el número de las células de la coagulación de la sangre .Esto puede dar lugar a un sangrado grave de daños relativamente menores tales como un pequeño corte. Raramente, pueden desembocar en sangrados más graves (hemorragia) Consulte con su médico cómo minimizar el riesgo de hemorragia.

•    Pérdida de peso y de apetito (anorexia), cansancio, debilidad.

• Sensación de mareo (náuseas), de estar enfermo (vómitos), diarrea, dolor de estómago, estreñimiento.

•    Inflamación y úlceras en la boca, lengua, o encías

•    Temperatura corporal elevada (fiebre).

•    Pérdida de pelo

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)

Los siguientes efectos adversos son frecuentes. Informe a su médico si alguno de los siguientes síntomas se complican.

•    Reacciones alérgicas (incluyendo erupciones)

•    Coloración amarilla de la piel (ictericia)

•    Sensación de malestar

•    Sensación de picor

•    Dolor muscular

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes)

Los siguientes efectos adversos son raros. Informe a su médico si alguno de los siguientes síntomas se complican.

•    Reacciones alérgicas o anafilácticas.

•    Hinchazón causada por acumulación de líquidos (angioedema)

•    Dolor moderado e inflamación en el lugar de la inyección

•    Picor (prurito).

Nota para pacientes tratados para cáncer cervical: Si está siendo tratada de cáncer de cérvix, normalmente recibirá otro medicamento denominado cisplatino, junto con su tratamiento con topotecán. Usted puede presentar efectos adversos relacionados con el cisplatino. Estos efectos adversos están descritos en el prospecto de cisplatino.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistemanacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5.    Conservación de Topotecán Hospira

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Topotecán Hospira después de la fecha de caducidad que aparece en el vial y en el envase después de CAD.

Conservar en nevera (2°C -8°C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Este medicamento es para un solo uso. Tras la apertura del vial, el producto debe emplearse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, Topotecán Hospira puede ser usado hasta 24 horas después cuando se almacena en la nevera (protegido de la luz) o a temperatura ambiente (en condiciones normales de luz de día).

No utilice este medicamento si observa partículas visibles en él.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente

6.    Contenido del envase e información adicional Composición de Topotecán Hospira

El principio activo de Topotecán Hospira es topotecán (como hidrocloruro). 1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro). Cada vial de 4 ml de concentrado contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Los demás componentes son: ácido tartárico (E334), agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico (E507) e hidróxido de sodio (para ajustar el pH de la solución).

Aspecto del producto y contenido del envase

Topotecán Hospira es un concentrado para solución para perfusión transparente, de color amarillo a amarillo-verdoso, que se presenta en viales transparentes de vidrio, conteniendo cada uno 4 ml de concentrado. Topotecán Hospira está disponible en dos tamaños de envases: 1 vial ó 5 viales. Puede que no se comercialicen todas las presentaciones.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley Maidenhead SL6 6RJ Reino Unido

Hospira Enterprises B.V. Randstad 22-11 1316 BN, Almere The Netherlands

Puede solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Esta información está destinada exclusivamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Instrucciones para la conservación, empleo, manipulación y eliminación de Topotecán Hospira

Conservación

Vial sin abrir: Conservar en nevera (2-8°C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para proteger de la luz.

Instrucciones de uso

Consultar la Ficha Técnica de Topotecán Hospira para una información más detallada.

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión precisa ser diluido hasta una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml antes de la administración al paciente. Los diluyentes aprobados para el concentrado son una solución de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión. Emplear una técnica aséptica durante cualquier nueva dilución de la solución para perfusión.

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para observar si existen partículas o decoloración en la solución. Topotecán Hospira es una solución de color amarillo/amarillo-verdoso.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deberían tener un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 10⁹/l, un recuento de plaquetas >100 x 10⁹/l, y un nivel de hemoglobina >9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario). La neutropenia y la trombocitopenia debe ser controlada. Para más detalles, consulte la Ficha Técnica.

Dosis: Cáncer de ovario y de pulmón de célula pequeña

Dosis inicial: 1,5 mg/m² de superficie corporal/día administrados mediante perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo.

Dosis posteriores: Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas > 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesaria).

Dosis: Cáncer cervical

Dosis inicial: 0,75 mg/m²/día, administrado como perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m²/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores: Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Dosis: Pacientes con insuficiencia renal

Datos limitados indican que la dosis debería reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada. Consultar la Ficha Técnica para más detalles.

Dosis: Población pediátrica

La experiencia en niños es limitada. No se recomienda su uso.

Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25 °C en condiciones normales de luz, y entre 2 °C y 8°C, protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 °C y 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Manipulación y eliminación

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de medicamentos antineoplásicos:

•    El personal sanitario debe ser entrenado para la preparación y administración del medicamento.

•    El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.

•    El personal sanitario debe utilizar vestimenta adecuada, que debe incluir, mascarilla, gafas y guantes.

•    Todos los artículos utilizados para la preparación, administración y limpieza del medicamento, incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua

•    El contacto accidental con la piel o los ojos, debe tratarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Si la irritación persiste, consulte con un médico.

•    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para medicamentos citotóxicos.

33

1

Qué necesita saber antes de que le administren Topotecan Hospira No use Topotecán Hospira

•    si es alérgico (hipersensible) a topotecán o a cualquiera de los demás componentes de Topotecán Hospira

•    si está dando el pecho.

•    si su recuento de células sanguíneas es muy bajo. Su médico le informará basándose en los resultados de su último análisis de sangre

Por favor informe a su médico si cree que tiene algún problema de los mencionados.

Tenga especial cuidado con Topotecán Hospira

Su médico necesita saber antes de administrarle este medicamento si:

•    si tiene cualquier problema de riñón.