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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topiramato Amneal 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Composición cualitativa y cuantitativa

Topiramato Amneal 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de topiramato.

Excipiente(s) con efecto conocido

Excipiente: Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 80,4 mg de lactosa (como lactosa monohidratada).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película.

Topiramato Amneal 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos de color amarillo oscuro, redondos, biconvexos, con el borde biselado y con una letra “E” impresa en una cara y el número “23” en la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Monoterapia en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años con convulsiones parciales con o sin convulsiones secundarias generalizadas y con crisis tónico-clónicas generalizadas.

Tratamiento adyuvante en niños a partir de los 2 años de edad, adolescentes y adultos con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato está indicado en adultos para la profilaxis de las migrañas tras una cuidadosa evaluación de las posibles opciones de tratamiento alternativas .Topiramato no está indicado en el tratamiento agudo.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

General:

Se recomienda que el tratamiento se inicie a dosis bajas, seguido de ajuste hasta alcanzar la dosis eficaz. La dosis y el ritmo del ajuste deben guiarse por la respuesta clínica.

Topiramato Amneal no se debe partir y puede tomarse con independencia de las comidas.

No es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos para optimizar el tratamiento con topiramato. En raras ocasiones, la adición de topiramato a la fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína a

fin de alcanzar el óptimo resultado clínico. La adición o retirada de la fenitoína y carbamazepina como terapia adyuvante al topiramato pueden requerir ajustes de la dosis de topiramato.

En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia los antiepilépticos, incluyendo topiramato, deben retirarse de forma gradual para minimizar la aparición de crisis o el aumento de la frecuencia de estas. En los ensayos clínicos, las dosis diarias se redujeron a intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y en 25-50 mg en adultos que recibían dosis de topiramato de hasta 100 mg/día para la profilaxis de la migraña. En los ensayos clínicos en pediatría, topiramato se redujo gradualmente durante un periodo de 2-8 semanas.

Monoterapia en epilepsia

General

Cuando se retiran los antiepilépticos concomitantes para iniciar la monoterapia con topiramato, deben tenerse en cuenta los efectos que esto puede producir sobre el control de las crisis. A menos que por razones de seguridad sea necesaria una retirada brusca de los antiepilépticos concomitantes, se recomienda una retirada gradual de aproximadamente un tercio de la dosis del antiepiléptico concomitante cada 2 semanas.

Cuando se retiran lo medicamentos que producen inducción enzimática, los niveles de topiramato se elevarán. Puede ser necesario reducir la dosis de topiramato si fuera clínicamente indicado.

Adultos

La dosis y su ajuste debe guiarse por la respuesta clínica. El ajuste debe empezar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. Posteriormente, debe aumentarse la dosis a intervalos de 1 ó 2 semanas en 25 ó 50 mg/día, administrados en dos tomas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden emplear incrementos de dosis menores o intervalos mayores entre los incrementos de dosis.

La dosis inicial objetivo recomendada para la monoterapia de topiramato en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día repartidos en dos tomas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día repartida en dos tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado dosis de topiramato como monoterapia de 1.000 mg/día. Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los adultos incluyendo pacientes de edad avanzada en ausencia de enfermedad renal subyancente.

Población pediátrica (niños mayores de 6 años)

La dosis y su ajuste debe guiarse por la respuesta clínica. El tratamiento en niños mayores de 6 años debe iniciarse con 0,5 a 1 mg/kg todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, debe aumentarse la dosis a intervalos de 1 ó 2 semanas en 0,5 a 1 mg/kg/día, administrados en dos tomas. Si el niño no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden emplear incrementos de dosis menores o intervalos mayores entre incrementos de dosis.

La dosis inicial objetivo recomendada para la monoterapia de topiramato en niños mayores de 6 años es de 100 mg/día dependiendo de la respuesta clínica, (esto es aproximadamente 2,0 mg/kg/día en niños de 6 -16 años).

Tratamiento adyuvante para la epilepsia (crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut)

Adultos

El tratamiento debe empezar con 25-50 mg todas las noches durante 1 semana. Se ha informado del uso de dosis inferiores, pero no han sido estudiadas de forma sistemática. Posteriormente, debe aumentarse la dosis en intervalos semanales o quincenales en 25 - 50 mg/día, dividida en dos tomas. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al día.

La dosis de 200 mg fue la dosis mínima eficaz en los ensayos clínicos como tratamiento adyuvante. La dosis normal total es de 200 mg a 400 mg por día dividida en dos dosis.

La recomendación posológica es aplicable a todos los adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada en ausencia de enfermedad renal subyacente (ver sección 4.4).

Población pediátrica (niños mayores de 6 años)

La dosis recomendada total de topiramato como tratamiento adyuvante es de aproximadamente de 5 a 9 mg/kg/día en dos tomas. El ajuste de dosis debe empezar con 25 mg (o menos, en base al rango de 1 a 3

mg/kg/día) todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, a intervalos semanales o quincenales debe aumentarse de 1 a 3 mg/kg/día (administrado en dos tomas), para alcanzar la óptima respuesta clínica.

Se han estudiado dosis de hasta 30 mg/kg/día, que fueron generalmente bien toleradas.

Migraña

Adultos

La dosis recomendada total de topiramato para la profilaxis de la migraña es de 100 mg/día administrado en dos tomas. El ajuste de dosis debe empezar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. Posteriormente, debe aumentarse la dosis en intervalos semanales en 25 mg/día. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden utilizar intervalos mayores entre los incrementos de dosis. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola dosis diaria de 50 mg/día. Algunos pacientes han recibido dosis diarias totales de hasta 200 mg/día. Esto puede beneficiar a algunos pacientes, no obstante, se recomienda precaución debido al aumento de efectos adversos.

Población pediátrica

Topiramato no está recomendado en el tratamiento o prevención de la migraña en niños debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Recomendaciones posológicas general de topiramato en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min), ya que su aclaramiento plasmático y renal se reduce. Los pacientes con insuficiencia renal conocida pueden tardar más en alcanzar el estado estacionario con cada dosis.

Como topiramato se elimina del plasma por hemodiálisis, en los pacientes con insuficiencia renal terminal, el día de la hemodiálisis debe administrarse una dosis de topiramato aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria. La dosis suplementaria debe ser administrada en dosis divididas al principio y al final de la hemodiálisis. La dosis suplementaria puede diferir en base a las características del equipo de hemodiálisis utilizado.

Disfunción hepática

Topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, debido a la reducción del aclaramiento de topiromato.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en la población de edad avanzada siempre que la función renal no esté alterada.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a topiramato o a alguno de los excipientes.

Profilaxis de la migraña durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En situaciones en las que se requiera la rápida retirada de topiramato, se recomienda una monitorización adecuada (ver más detalles en la sección 4.2).

Como con otros antiepilépticos, algunos pacientes pueden sufrir un aumento en la frecuecia de las crisis o del inicio de nuevos tipos de crisis con topiramato. Estos fenómenos pueden ser consecuencia de una sobredosis, de una reducción de las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos utilizados concomitantemente, del avance de la enfermedad o ser un efecto paradójico.

Es importante una hidratación adecuada durante el uso de topiramato. La hidratación puede disminuir el riesgo de nefrolitiasis (ver más abajo). Una hidratación adecuada antes y durante las actividades tales como ejercicio y exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el calor (ver sección 4.8).

Oligohidrosis

La oligohidrosis (disminución de la sudoración) se ha asociado con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y el aumento de la temperatura corporal pueden ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a temperatura ambiente elevada.

Trastornos del estado de ánimo/Depresión

Durante el tratamiento con topiramato se ha observado un aumento en la incidencia de trastornos del estado de ánimo y depresión.

Suicidio/Ideación suicida

Se ha notificado ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un meta análisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos han mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no permiten excluir la posibilidad de un aumento del riesgo con topiramato.

En ensayos clínicos doble-ciego, tuvieron lugar acontecimientos relacionados con suicidio (ARS) con una frecuencia del 0.5% en pacientes tratados con topiramato (46 de los 8652 pacientes tratados) y una incidencia casi 3 veces mayor que en aquellos tratados con placebo (0.2%; 8 de los 4045 pacientes tratados).

Por tanto, debe monitorizarse los signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y considerar el tratamiento adecuado. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos para que soliciten ayuda médica si se produjeran signos de ideación o comportamiento suicida.

Nefrolitiasis

En algunos pacientes, especialmente en aquellos con predisposición a la nefrolitiasis, puede existir un riesgo aumentado de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados tales como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco.

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen formación previa de cálculos, una historia familiar de nefrolitiasis y de hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden predecir de forma fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que estén tomando otra medicación asociada con nefrolitiasis pueden tener un riesgo mayor.

Reducción de la función hepática

En pacientes con disfunción hepática, el topiramato debe administrarse con precaución ya que puede disminuir el aclaramiento de topiramato.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

Se ha comunicado en pacientes que están recibiendo topiramato un síndrome consistente en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen un inicio agudo de la disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. Puede existir o no midriasis. Este síndrome puede asociarse con haber derrame supraciliar, que daría como resultado el desplazamiento anterior del cristalino e iris, con un glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas normalmente se producen en el mes que se inicia el tratamiento con topiramato. Al contrario que el glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro con menos de 40 años, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con topiramato se ha notificado en pacientes pediátricos así como en adultos. El tratamiento incluye la interrupción del topiramato tan pronto como sea posible a criterio médico y las medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente suelen producir una reducción de la presión intraocular.

Si la presión intraocular elevada de cualquier etiología queda sin tratamiento, puede producir serias secuelas incluyendo la pérdida permanente de la visión.

Debe determinarse si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben ser tratados con topiramato.

Acidosis metabólica

La acidosis metabólica hiperclorémica, es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo de los valores normales de referencia sin alcalosis respiratoria) está asociada con el tratamiento con topiramato. Dependiendo de las enfermedades subyacentes, se recomienda una evaluación adecuada incluyendo los niveles séricos de bicarbonato en el tratamiento con topiramato. Si aparecen signos o síntomas indicativos de acidosis metabólica (por ejemplo, respiración profunda de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, cansancio excesivo taquicardia o arritmia), se recomienda realizar mediciones de los niveles de bicarbonato sérico. Si se desarrolla acidosis metabólica, se debe considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con topiramato (mediante disminución gradual de la dosis). Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor del bicarbonato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, el descenso del bicarbonato se produce al principio del tratamiento, aunque pude tener lugar en cualquier momento durante éste. Estos descensos son generalmente de medios a moderados (disminución media de 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día o superiores en adultos y a aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Excepcionalmente, se han experimentado descensos a valores por debajo de 10 mmol/L. Las enfermedades o tratamientos que predispongan a la acidosis (tales como nefropatía, alteraciones respiratorias graves, estados epilépticos, diarrea, cirugía, dieta ketogénica, o determinados medicamentos) pueden tener efectos aditivos respecto al efecto de disminución del bicarbonato causada por topiramato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y puede potencialmente producir oteopenia.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento. El efecto del topiramato en las secuelas sobre el metabolismo óseo no han sido sistemáticamente investigadas en poblaciones pediátricas ni adultas.

Topiramato debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades o tratamientos que representen un factor de riesgo para la aparición de acidosis metabólica.

Deterioro de la función cognitiva

El deterioro cognitivo en la epilepsia es multifactorial y puede deberse a la etiología subyacente, debido a la epilepsia o por el tratamiento anti epilépticos. Se han notificado casos en la literatura de deterioro de la función cognitiva en adultos en tratamiento con topiramato, que requiere la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Sin embargo, los estudios sobre los resultados cognitivos en los niños tratados con topiramato son insuficientes y su efecto en este sentido todavía queda por dilucidar.

Suplementos nutricionales

Algunos pacientes pueden sufrir una pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato. Se recomienda que se vigile la pérdida de peso en los pacientes que reciben topiramato. Si el paciente pierde peso mientras está en tratamiento con topiramato, puede considerarse el uso de suplementos nutricionales o aumento de la ingesta.

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos del topiramato en otros medicamentos antiepilépticos:

La adición de topiramato a otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbitona, primidona) no tiene efecto clínicamente significativo en sus concentraciones estacionarias en plasma, excepto en algunos pacientes ocasionales, que el tratamiento con topiramato y fenitoína pueden resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es posible debido a la inhibición de una isoforma polimórfica de un enzima específico (CYP2C19). En consecuencia, se aconseja se monitoricen los niveles de fenitoína en cualquier paciente que muestre signos o síntomas de toxicidad.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con epilepsia mostró que la adición de topiramato a lamotrigina no tenía efecto sobre las concentraciones estacionarias de lamotrigina con dosis de 100 a 400 mg/día de topiramato. Además, no hubo cambios en las concentraciones estacionarias de topiramato durante o tras la retirada del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Topiramato inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otras substancias metabolizadas por esta enzima (por ejemplo,. Diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepiléticos en el topiramato

La fenitoína y la carbamazepina disminuyen los niveles plasmáticos de topiramato. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de este. Esto debería hacerse ajustando según el efecto clínico. La adición o retirada de ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de

topiramato, y por lo tanto, no justifica un ajuste de dosis de topiramato. A continuación se resumen los resultados de estas interacciones:

Antielipético	Concentración de	Concentración de
administrado	Antielipético	topiramato

concomitantemente
Fenitoína		4
Carbamazepina (CBZ)		i
Ácido valproíco
Lamotrigina
Fenobarbitona		NS
Primidona		NS
^ = Sin efecto sobre la concentración plasmática (cambio < 15%) ** = Las concentraciones plasmáticas aumentan en pacientes individuales 4 = Las concentraciones plasmáticas disminuyen NS = No estudiado AED = Antielipético

Otras interacciones medicamentosas

Digoxina:

En un estudio de dosis única, el área bajo la curva de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de topiramato. NO se ha establecido la relevancia clínica de esta observación. Cuando se añade o se retira topiramato en pacientes sometidos a tratamiento con digoxina, debe prestarse especial atención a la monitorización rutinaria de los niveles séricos de digoxina.

Depresores del sistema nervioso central

No se ha evaluado en ensayos clínicos la administración concomitante de topiramato y alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Se recomienda que no se utilice topiramato junto con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Con la administración conjunta de topiramato y hierba de San Juan se pudo observar una reducción de los niveles plasmáticos que cause pérdida de eficacia. No existen estudios clínicos que evalúen este potencial interacción.

Anticonceptivos orales

En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos con un anticonceptivo oral combinado administrado concomitantemente que contenía 1 mg noretindrona (NET) más 35 pg etinilestradiol (EE) , topiramato administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (AUC) a cada componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE disminuyó de forma estadísticamente significativa con dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30% respectivamente) cuando se administró como terapia adyuvante en pacientes epilépticos que tomaban ácido valproico. En ambos estudios, topiramato (50-200 mg/día en voluntarios sanos y 200-800 mg/día en pacientes con epilepsia) no modificó de forma significativa la exposición a NET. Aunque hubo una reducción dependiente de la dosis en la exposición a EE con dosis entre 200-800 mg/día (en pacientes con epilepsia), no hubo cambios dependientes de la dosis de forma significativa en la exposición a EE con dosis de 50-200 mg/día (voluntarios sanos). Se desconoce la relevancia clínica de los cambios observados. La posibilidad de disminución en la eficacia anticonceptiva y sangrado debe ser tenido en cuenta en pacientes que tomen medicamentos anticonceptivos combinados orales, con topiramato. Debe solicitarse a las pacientes que tomen anticonceptivos conteniendo estrógenos que comuniquen cualquier cambio en su patrón de sangrado menstrual. La eficacia anticonceptiva puede reducirse incluso en ausencia de sangrado.

Litio

Se observó una reducción (18% del AUC) en la exposición sistémica al litio en voluntarios sanos durante la administración concomitante con 200 mg/día de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/día no afectó la farmacocinética del litio. No obstante, se

observó un aumento en la exposición sistémica (26% del AUC) con dosis de hasta 600 mg/día de topiramato. Los niveles de litio deben monitorizarse cuando se administra junto con topiramato.

Risperidona

Los estudios de interacción farmacológicos realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y con dosis múltiples en pacientes con trastorno bipolar, han dado resultados similares. Cuando se administra concomitantemente con topiramato a dosis crecientes de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción en la exposición sistémica (16% y 33% del AUC en estado estacionario con las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente) a risperidona (administrado a dosis entre 1 a 6 mg/día). No obstante, las diferencias en el AUC para la molécula activa total entre el tratamiento con riperidona sola y en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron mínimas alteraciones en la farmacocinética de la molécula activa total (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y no se observaron alteraciones para el 9-hidroxirisperidona. No hubo cambios significativos en la exposición sistémica en las molécula activa total de risperidona o de topiramato. Cuando topiramato se añadió al tratamiento con risperidona (1-6 mg/día), los efectos adversos se notificaron con mayor frecuencia que antes de la introducción de topiramato (250-400 mg/día) (90% y 54% respectivamente). Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia cuando se añadió topiramato al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia (27% y 12%), parestesia (22% y 0%) y nauseas (18% y 9% respectivamente).

Hidroclorotiazida (HCTZ)

En un estudio de interacción realizado en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética ) en estado estacionario de HCTZ (25 mg una vez al día) y topiramato (96 mg dos veces al día, cuando se administraron por separado y concomitantemente. Los resultados de ese estudio indican que la Cmax de topiramato aumentó en un 27% y la AUC aumenó un 29% cuando se añadió HCTZ a topiramato. Se desconoce la significación clínica de este cambio. La adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética de HCTZ en estado estacionario no se ve influida de forma significativa por la administración concomitante de topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indican una disminución en el potasio sérico tras la administración de topiramato o HCTZ, que fue mayor cuando HCTZ y topiramato se administraron en combinación.

Metformina

Un estudio de interacción farmacocinética realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de metformina y topiramato en plasma cuando la metformina se administró sola y cuando se administraron simultáneamente metformina y topiramato.

Los resultados de este estudio indicaron que la Cmax media de metformina y la AUC0-1211 media aumentó un 18% y un 25%, respectivamente, mientras que la CL/F media disminuyó un 20% cuando se coadministró metformina con topiramato. Topiramato no afectó la tmax de metformina. La relevancia clínica del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina no está clara. El aclaramiento oral en plasma de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. Se desconoce el alcance del cambio en el aclaramiento. La relevancia clínica del efecto de metformina en la farmacocinética de topiramato no está clara.

Cuando se añade o retira topiramato a pacientes en tratamiento con metformina, debe prestarse especial atención a la monitorización rutinaria para el adecuado control del estado de la diabetes.

Pioglitazona

En un estudio de interacción realizado en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de topiramato y pioglitazona, cuando se administraron por separado y concomitantemente. Se observó una reducción del 15% en la AUCt,ss de pioglitazona sin alterar la Cmax,ss. Este hallazgo o fue estadísticamente significativo. Además, se observó una reducción del 13% y 16% en la Cmax,ss y del AUCt,ss, respectivamente del metabolito hidroxi activo, asi como un 60% de estos hallazgos. Cuando se añade topiramato a pacientes en tratamiento con pioglitazona, o pioglitazona se añade al tratamiento con topiramato, se debe prestar especial atención a la monitorización rutinaria de los pacientes para el adecuado control del estado de la diabetes.

Gliburida

En un estudio de interacción realizado en pacientes con diabetes tipo 2 se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de gliburida (5 mg/día) solo o en combinación con topiramato (150 mg/día), cuando se administraron por separado y concomitantemente. Hubo una reducción del 25% de la AUC24 de gliburida durante la administración de topiramato. La exposición sistémica a los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburide (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2) también estaba reducida en un 13% y 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado estacionario de topiramato no resulta alterado por la administración concomitante de gliburida.

Cuando se añade topiramato al tratamiento con gliburida, o gliburida se añade al tratamiento con topiramato, se debe prestar especial atención a la monitorización rutinaria de los pacientes para el adecuado control del estado de la diabetes.

Otras formas de interacción

Agentes que predispongan a la nefrolitiasis

Topiramato, cuando se utiliza de forma concomitante con otros agentes que predispongan a la nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Deben evitarse este tipo de agentes cuando se usa topiramato, ya que pueden crear un marco fisiológico que aumenta el riesgo de formación de cálculos renales.

Acido valproico

La administración concomitante de topiramatpo y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado estos medicamentos por separado. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecen al interrumpir cualquiera de los medicamentos. Esta reacción adversa no se debe a una interacción farmacocinética. No se ha establecido la asociación de la hiperamonemia con la monoterapia con topiramato o con tratamiento concomitante con otros antiepilépticos.

Estudios adicionales de interacción farmacológica

Se han realizado estudios clínicos para evaluar las potenciales interacciones farmacocinéticas de topiramato y otros medicamentos. A continuación se resumen los cambios en el Cmax ó AUC como resultado de las interacciones. La segunda columna (concentración del medicamento concomitante) describe que sucede a la concentración del medicamento concomitante listado en la primera columna cuando se añade topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe como la administración concomitante de un medicamento listado en la primera columna modifica la concentración de topiramato.

Resumen de los resultados de los estudios adicionales de interacción farmacocinética
Medicamento concomitante	Concentración del Medicamento concomitante a	Concentración de topiramatoa
Amitriptilina	^ 20% de aumento en la Cmax y AUC del metabolito nortriptilina	NS
Dihidroergotamina (Oral y subcutáneo)
Haloperidol	^ 31% de aumento del AUC del metabolito reducido	NS
Propranolol	^ 17% de aumento del Cmax del 4-OH propranolol (TPM 50 mg dos veces al día)	aumento de la Cmax del 9% y 16% aumento de la AUC del 9% and17% (40 y 80 mg propranolol dos veces al día respectivamente)
Sumatriptan (Oral y		NS

subcutáneo)
Pizotifeno
Diltiazem	25% de reducción del AUC de diltiazem y 18% de reduccion del DEA, y ^ para DEM*	aumento de la AUC del 20%
Venlafaxina
Flunarizina	16% de aumento del AUC (TPM 50 mg dos veces al día)b
a % de valores son diferencias en la Cmax ó AUC medias respecto a la monoterapia ^ = Sin efecto sobre la Cmax y AUC (< 15% de diferencia) del compuesto original NS = No estudiado *DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-desmetil diltiazem b El AUC de flunarizina aumentó un 14% en los sujetos que recibían flunarizina solo. El aumento en la exposición puede atribuirse a la acumulación mientras se alcanza el estado estacionario.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Topiramato ha demostrado tener efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato ha demostrado atravesar la placenta.

No hay estudios adecuados bien controlados con topiramato en mujeres embarazadas.

Los datos de embarazo registrados en el Reino Unido, y los datos de embarazos registrados por el Instituto Norteamericano de Drogas Antiepilépticas (DAE) indican que los niños expuestos a topiramato en monoterapia durante el primer trimestre, tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, tales como labio leporino/ paladar hendido, hipospadias y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo). Los datos del registro de embarazo DAE para la monoterapia con topiramato demostraron una incidencia 3 veces mayor de malformaciones congénitas en comparación con un grupo de referencia que no tomaban medicamentos antiepilépticos. Además, hubo una mayor prevalencia de bajo peso al nacer (<2500 gramos), tras el tratamiento con topiramato que en el grupo de referencia.

Además, los datos obtenidos a partir de estos registros y de otros estudios sugieren que, en comparación con la monoterapia, puede haber un aumento en el riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de mediamentos antiepilépticos en terapia combinada.

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

Los estudios en animales han mostrado excreción de topiramato en la leche. No se ha evaluado en estudios controlados la excreción de topiramato en la leche humana. Las observaciones limitadas en pacientes sugieren una excreción extensiva de topiramato en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan por la leche humana, debe tomarse la decisión de suspender la lactancia o discontinuar/abstenerse del tratamiento con topiramato teniendo en consideración la importancia del medicamento en la madre (sección 4.4)

Indicación epilepsia

Durante el embarazo, los medicamentos antiepilépticos deben ser prescritos después de informar plenamente a la mujer de los riesgos conocidos de la epilepsia no controlada en el embarazo y de los riesgos potenciales del medicamento en el feto.

Indicación profilaxis de la migraña

Topiramato está contraindicado en el embarazo y en mujeres en edad fértil si no utilizan un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.3 y 4.5 Interacciones con anticonceptivos orales).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. También puede causar trastornos visuales y/o visión borrosa. Estas reacciones adversas podrían ser potencialmente peligrosas en los pacientes que conduzcan o manejen maquinaria, en particular hasta que quede establecida la experiencia individual del paciente con el medicamento.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de topiramato fue evaluada a partir de una base de datos de ensayos clínicos consistente en 4.111 pacientes (3.182 con topiramato y 929 con placebo) qe participaron en 20 ensayos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34 ensayos abiertos, respectivamente, para topiramato como tratamiento adyuvante de convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas, convulsiones de inicio parcial, convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia para epilepsia nueva o recientemente diagnosticada o profilaxis de la migraña. La mayoría de las reacciones adversas fueron de gravedad de suave a moderada. Las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, y durante la experiencia post-comercialización (como se indica con “*”) se enumeran en la tabla 1 clasificados por su incidencia en los ensayos clínicos. Las frecuencias asignadas son las siguientes:

Muy frecuentes >1/10 Frecuentes >1/100 to <1/10 Poco frecuentes >1/1.000 to <1/100 Raras >1/10.000 to <1/1.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas más frecuentes (aquéllas con una incidencia de más del 5% y mayor que lo observado con placebo en al menos una indicación en estudios doble ciego controlados con topiramato) incluyen: anorexia, disminución en el apetito, bradifrenia, depresión, alteraciones en la expresión del lenguaje, insomnio, coordinación anormal, trastornos de la atención, mareo, disartria, disgeusia, hipoestesia, letargia, trastornos de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad, y pérdida de peso.

Población pediátrica

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente (más del doble) en niños que en adultos en un estudio controlado doble ciego incluyen:

Disminución del apetito

Aumento del apetito

Acidosis hiperclorémica

Hipopotasemia

Agresión

Apatía

Comportamiento anormal Insomnio inicial Ideas de suicidio Trastorno de la atención Letargia

Alteraciones del ritmo circadiano del sueño

Baja calidad del sueño

Aumento de la lacrimación

Bradicardia sinusal

Sensación anormal

Alteración de la forma de andar

Las reacciones adversas que se comunicaron en niños pero no en adultos en los estudios doble ciego controlados incluyen:

Eosinofilia

Hiperactividad psicomotora

Vértigo

Vómitos

Hipertermia

Pirexia

Problemas de aprendizaje

Tabla 1: Reacciones adversas de Topiramato
Alteración e órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Desconocida
Investigaciones	Pérdida de peso	Aumento de peso	Cristales presentes en la orina, test de la forma de caminar tandem anormal, recuento de glóbulos blancos disminuido	disminución de bicarbonato en sangre
Trastornos cardíacos			Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia	leucopenia, trombocitopenia ,linfadenopatía, eosinofilia	Neutropenia*
Trastornos del sistema nervioso	Parestesia, somnolencia, mareo	Trastornos de la atención, deterioro de la memoria, amnesia, trastorno cognitivo, alteración mental, habilidades psicomotoras deterioradas, convulsiones, coordinación anormal, temblor, letargia, hipoestesia, nistagmo, disgeusia, trastorno del equilibrio, disartria, inicio de temblor, sedación	Disminución del nivel de conciencia, convulsiones gran mal, campo visual defectuoso, convulsiones complejas parciales, alteraciones en el habla, hiperactividad psicomotora, síncope, trastornos sensoriales, babeo, hipersomnia, afasia, habla repetitiva, hipocinesia, discinesia, mareo postural, baja calidad del

			sueño, sensación de ardor, pérdida sensorial, parosmia, síndrome cerebelar, disaestesia, hipogeusia, estupor, torpeza, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatía periférica, presíncope, distonía, hormigueo
Trastornos oculares		Visión borrosa, diplopía, trastornos visuales	Disminución de la agudeza visual, escotoma, miopía*, sensación anormal en el ojo*, ojo seco, fotofobia, blefaroespasmo, aumento de la lacrimación, fotofobia, midriasis, presbiopía	Ceguera unilateral, ceguera transitoria, glaucoma trastornos de acomodación , alteración de la percepción de la profundidad visual, escotoma centelleante, edema palpebral, ceguera nocturna, ambliopía	Glaucoma de ángulo cerrado*, maculopatía*, trastorno del movimiento ocular
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo, tinnitus, dolor de oídos	Sordera, sordera unilateral, sordera neurosensorial, molestias en los oídos, trastornos auditivos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea, epistaxis, congestión nasal, rinorrea	Disnea de esfuerzo, hipersecreción paranasal sinusal, disfonía

Trastornos gastrointestinale s	Náuseas, diarrea	Vómitos, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, boca seca, molestias estomacales, parestesia oral, gastritis, molestias abdominales	Pancreatitis, flatulencias, reflujo gastroesofágico, dolor en la parte inferior del abdomen, hipoestesia oral, sangrado gingival, distensión abdominal molestas epigástricas, dolor a la palpación, hipersecreción salivar, dolor oral, mal aliento, glosodinia	Trastornos gastrointestin ales
Trastornos renales y urinarios		Nefrolitiasis, polaquiuria, disuria	Cálculos urinarios, incontinencia urinaria, hematuria, incontinencia, urgencia urinaria, cólico renal, dolor renal	Cálculos uretéricos, acidosis tubular renal*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia, erupción, prurito	Anhidrosis, hipoestesia facial, urticaria, eritema, prurito generalizado, erupción macular, decoloración de la piel, dermatitis alérgica, hinchazón facial	Síndrome de Stevens- Johnson * eritema multiforme*, olor anormal de la piel, Edema periorbital *, urticaria localizada	Necrolisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesquelé ticos y del tejido conectivo		Artralgia, espasmos musculares, mialgia, sacudidas musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquel ético en el pecho	Inflamación articular*, agarrotamiento musculoesquelét ico, dolor en los flancos, fatiga muscular	Molestia en las extremidades *

Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia, pérdida de apetito	Acidosis metabólica, hipopotasemia, aumento del apetito, polidipsia	Acidosis hiperclorémi ca
Infecciones e inestaciones	Nasofaringitis*
Trastornos vasculares			Hipotensión ortostática, rubor con hipotensión, rubor con calor	Fenómeno de Raynaud
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Pirexia, astenia, irritabilidad, trastornos en la forma de caminar, sentirse raro, malestar	Hipertermia, sed, sensación de tener gripe, lentitud de movimientos, frío periférico, sensación de estar borracho, sensación de agitación	Edema facial, calcinosis
Circunstancias sociales			Trastornos del aprendizaje
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilid ad			Edema alérgico*, edema conjuntivo*
Sistema reproductivo y alteraciones en el pecho			Disfunción eréctil, disfunción eréctil
Trastornos psiquiátricos	Depresión	Bradifrenia, insomnio, alteraciones en el lenguaje expresivo, ansiedad, estado confusional, desorientación, agresión, humor alterado, agitación, cambios del estado de ánimo, humor depresivo, ira, comportamient	Ideas de suicidio, intento de suicido , alucinación, alteraciones psicóticas, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, apatía, falta de habla espontánea, trastornos del sueño, labilidad afectiva, disminución de la libido, inquietud,	Mania, anorgasmia, trastorno de pánico, trastornos en el deseo sexual, sentimiento de desesperació n*, orgasmo anormal, hipomanía, sensación orgásmica disminuida

* identificados como reacciones adversas desde los informes espontáneos postcomercialización. La frecuencia se calcula en base a los datos de los ensayos clínicos.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Se han comunicado casos de sobredosis con topiramato. Los signos y síntomas incluyen convulsiones, somnolencia, trastornos en el habla, visión borrosa, diplopía, dificultad de pensamiento, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han comunicado muertes después de sobredosis con múltiples medicamentos incluyendo topiramato.

La sobredosis con topiramato puede dar lugar a acidosis metabólica grave (ver sección 4.4).

Tratamiento

En la sobredosis aguda con topiramato, si la ingestión es reciente, el estómago debe ser vaciado inmediatamente mediante lavado o mediante la inducción de la emesis. Se ha demostrado que el carbon activo adsorbe topiramato in vitro. El tratamiento debe consistir en medidas de soporte y el paciente debe estar bien hidratado.

Se ha demostrado que la hemodiálisis es un medio eficaz de eliminar topiramato del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, preparaciones antimigrañosas. Código ATC: N03 AX11

Topiramato se ha clasificado como un monosacárido sulfamato sustituido. El mecanismo exacto por el cual topiramato ejerce sus efectos antiepilépticos y antimigrañosos es desconocido. Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir al efecto antiepiléptico de topiramato.

Los potenciales de acción provocados de forma repetida por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de forma dependiente del tiempo, sugiriendo una acción dependiente del estado de los canales de sodio. Topiramato aumentó la frecuencia a la que el y-aminobutyrate (GABA) activó los receptores GABAA, y potenció la capacidad de GABA para inducir el flujo de iones cloruro en las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de su neurotransmisión inhibidora.

Este efecto no fue bloqueado por flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, ni topiramato aumentó el tiempo de apertura del canal, diferenciando así topiramato de los barbitaturatos que modulan los receptores GABAA.

Debido a que el perfil antiepiléptico de topiramato difiere de forma marcada del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptor GABAA insensible a las benzodiazepinas. Topiramato antagoniza la capacidad de kainato de activar el subtipo de receptor de aminoácidos excitatorios (glutamato) kainato/AMPA (ácido a -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el receptor subtipo NMDA. Estos efectos de topiramato fueron dependientes de la concentración en un rango de 1 pM a 200 pM, con una actividad mínima observada a entre 1 pM y 10 pM.

Además, topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no se cree que sea un componente fundamental de la actividad antiepiléptica de topiramato.

En estudios con animales, topiramato exhibe actividad anticonvulsivante en las pruebas de convulsiones máximas con electroshock (CME) en ratas y ratones y es eficaz en modelos de epilepsia en roedores, que incluyen convulsiones tónicas y ausencias en ratas con epilepsia espontánea y convulsiones tónicas y clónicas inducidas e ratas activando la amígdala o mediante isquemia global. Topiramato sólo es débilmente eficaz bloqueando convulsiones clónicas inducidas por el antagonista del receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudios en ratones que recibieron administración concomitante de topiramato y carbamazepina o fenobarbital mostraron actividad anticonvulsivante sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína mostró actividad anticonvulsivante aditiva. En ensayos bien controlados complementarios, no se ha demostrado correlación entre las concentraciones plasmáticas de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en hombres.

Crisis de ausencia

Los resultados de dos estudios (CAPS-326 y TOPMAT-001-ABS) en ausencia, mostraron que el tratamiento con topiramato no reduce la frecuencia de las crisis de ausencia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético de topiramato comparado con otros medicamentos antiepiléptivos muestra una larga semivida plasmática, farmacocinética lineal, predominantemente aclaramiento renal, ausencia de unión significativa a proteínas, y falta de metabolitos clínicamente relevantes.

Topiramato no es un potente inductor de enzimas metabolizadoras de medicamentos, puede administrarse sin tener en cuenta las comidas, y no es necesaria la monitorización rutinaria de las concentraciones de topiramato en plasma. En estudios clínicos, no hubo relación consistente entre concentraciones plasmáticas y eficacia o efectos adversos.

Absorción

Topiramato se absorbe bien y rápidamente. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, se alcanzó un pico medio de concentración en plasma (Cmax) de 1,5 pg/ml en 2 a 3 horas (Tmax).

En base a la recuperación de radioactividad de la orina, el alcance medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue al menos de 81%. No hubo efecto clínicamente significativo de la comida en la biodisponibilidad de topiramato.

Distribución

Generalmente, del 13 al 17% de topiramato se une a proteína plasmática. Se ha observado una baja capacidad del sitio de unión para topiramato en los eritrocitos que es saturable por encima de concentraciones plasmáticas de 4 pg/ml. El volumen de distribución varió inversamente a la dosis. El volumen medio aparente de distribución fue de 0,80 a 0,55 l/kg una dosis única en el rango de 100 a 1200 mg. Se detectó en el volumen de distribución un efecto de género, con varones para las mujeres cerca del 50% de los de los varones. Esto fue atribuido al mayor porcentaje de grasa corporal en mujeres y no tiene consecuencias clínicas.

Metabolismo o Biotransformación

Topiramato no se metaboliza de forma extensiva (~20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben tratamiento antiepiléptico concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de medicamentos. Se han aislado, caracterizado e identificado en plasma, orina y heces humanas seis metabolitos, formados mediante hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada después de la administración de 14C-topiramate. Se ensayaron dos metabolitos, que retuvieron la mayor parte de la estructura de topiramato y se encontró que tenían poca o ninguna actividad anticonvulsivante.

Eliminación

En humanos la principal vía de eliminación de topiramato inalterado y de sus metabolitos es vía renal (al menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato se excretó inalterada en la orina en cuatro días. Después de una pauta de dos dosis con 50 mg y 100 mg de topiramato el aclaramiento renal medio fue aproximadamente de 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Existe evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. Esto está apoyado por estudios en ratas en que el topiramato se coadministró con probenecid, y se observó un aumento significativo en el aclaramiento renal de topiramato. En general, el aclaramiento plasmático es aproximadamente de 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral.

Topiramato muestra una baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas y por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato es lineal con el aclaramiento plasmático permaneciendo constante y la curva de concentración del área bajo la curva aumentando de una manera proporcional a la dosis después de un rango de dosis oral de 100 a 400 mg en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas de equilibrio. La Cmax media después de administrar múltiples dosis orales dos veces al día de 100 mg a sujetos sanos fue de 6,76 pg/ml. Después de la administración de múltiples dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la semivida de eliminación plasmática media fue de aproximadamente 21 horas.

La administración de múltiples dosis concomitantes de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina muestra aumentos de las concentraciones de topiramato en plasma proporcionales a la dosis.

Los aclaramientos renal y plasmático de topiramato disminuyen en pacientes con la función renal alterada (CLCR < 60 ml/min), y el aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con enfermedad renal terminal. Como consecuencia, se esperan concentraciones plasmáticas en el equilibrio mayores para una dosis administrada en pacientes con disfunción renal que en aquellos con función renal normal. Topiramato se elimina de forma eficaz de plasma mediante hemodiálisis.

El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave.

El aclaramiento plasmático de topiramato no varía en pacientes ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Población pediátrica (farmacocinética, hasta los 1 años de edad)

La farmacocinética de topiramato en niños, al igual que en adultos recibiendo tratamiento complementario, es lineal, con aclaramiento independiente de la dosis y concentraciones plasmáticas en el equilibrio de topiramato aumentando en proporción con la dosis. Los niños, sin embargo, tienen un aclaramiento mayor y una semivida de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis por mg/kg pueden ser menores en niños en comparación con los adultos. Como en los adultos, los medicamentos antiepilépticos inductores de las enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas en el equilibrio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios no clínicos de fertilidad, a pesar de la toxicidad materna y paterna a dosis tan bajas como 8 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos o hembras con dosis de hasta 100 mg/kg/día.

En estudios preclínicos, topiramato ha demostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, los pesos fetales y la osificación esquelética se redujeron a 500 mg/kg/día en conjunción con la toxicidad materna. El número global de malformaciones fetales en ratones aumentó para todos los grupos tratados con medicamento (20, 100 y 500 mg/kg/día).

En ratas, se observó toxicidad materna relacionada con la dosis y la toxicidad embrio/fetal (pesos fetales reducidos y/u osificación esquelética) hasta 20 mg/kg/día con efectos teratogénicos (defectos en las extremidades y en los dedos) a 400 mg/kg/día y por encima. En conejos, la toxicidad relacionada con la dosis materna fue percibida a 10 mg/kg/día con toxicidad embrio/fetal (aumento de la letalidad) hasta 35 mg/kg/día, y los efectos teratogénicos (malformaciones en costillas y vertebrales) a 120 mg/kg/día.

Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a aquellos observados con inhibidores de la anhidrasa carbónica, que no se han asociado con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento también fueron indicados por pesos menores al nacer y durante la lactancia en crías de hembras tratadas con 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, topiramato atraviesa la placenta .

En ratas juveniles, la administración diaria oral de topiramato a dosis de hasta 300 mg/kg/día durante el período de desarrollo correspondiente a la infancia, niñez, y adolescencia resultó en toxicidades similares a aquellas de animales adultos (disminución en el consumo de alimentos con ganancia de peso corporal, hipertrofia centrolobular hepatocelular). No hubo efectos relevantes en los huesos largos (tibia), crecimiento o densidad mineral ósea (fémur), periodo previo al destete y desarrollo reproductivo, desarrollo neurológico (incluyendo evaluaciones de la memoria y el aprendizaje), apareamiento y fertilidad o parámetros de histerotomía.

En una batería de ensayos in vitro e in vivo de mutagenicidad, topiramato no mostró potencial genotóxico.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de los comprimidos:

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Almidón de maíz, pregelatinizado

Almidón glicolato sódico (tipo A)

Estearato magnésico

Recubrimiento (Opadry amarillo 15B52070) para 100mg:

Hipromelosa Dióxido de Titanio Macrogol 400 Polisorbato 80 Óxido de hierro amarillo

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

25mg

Frascos blancos opacos de HDPE con cierre de polipropileno (PP) conteniendo un saquito de sílica gel desecante en presentaciones de 20 y 60 comprimidos recubiertos con película.

Blister de Alu-Alu (poliamida/aluminio/PVC-lamina de aluminio) en presentaciones de 20, 28, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

50mg, 100mg y 200 mg

Frascos blancos opacos de HDPE con cierre de polipropileno (PP) conteniendo un saquito de sílica gel desecante en presentaciones de 60 comprimidos recubiertos con película.

Blister de Alu-Alu (poliamida/aluminio/PVC-lamina de aluminio) en presentaciones de 20, 28, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos recubiertos con película.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson''s Quay 2- Dublin Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Topiramato Amneal 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.002

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2010

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