Tixteller 550 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TIXTELLER 550 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 550 mg de rifaximina.
Excipientes:
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos y de color rosa, de 10 mm x 19 mm, con “RX” grabado en un lado.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
TIXTELLER está indicado para la reducción de recidivas de episodios de encefalopatía hepática manifiesta en pacientes > 18 años de edad (ver sección 5.1).
En el estudio pivotal, el 91 % de los pacientes estuvieron utilizando lactulosa simultáneamente.
Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Dosis recomendada: 550 mg dos veces al día. El beneficio clínico se determinó a partir de un estudio controlado en el que se trató a los sujetos durante 6 meses. El tratamiento más allá de los 6 meses debe tener en cuenta el equilibrio individual entre los beneficios y los riesgos, incluyendo aquellos asociados a la progresión de la disfunción hepática (ver las secciones 4.4, 5.1 y 5.2).
TIXTELLER puede administrarse con o sin alimentos.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TIXTELLER en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad).
Ancianos
No es necesario ajustar la dosis ya que los datos sobre la seguridad y la eficacia de TIXTELLER no mostraron diferencias entre los ancianos y los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal
Aunque no se prevén cambios en la dosis, hay que tener precaución en pacientes con deterioro de la función renal (ver sección 5.2).
Forma de administración Por vía oral con un vaso de agua.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a la rifaximina, derivados de la rifamicina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Casos de oclusión intestinal.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluida la rifaximina. No se puede descartar la posible asociación entre el tratamiento con rifaximina con la DACD y la colitis pseudomembranosa (CPM).
Debido a la falta de datos y a la posibilidad de alteración grave de la flora intestinal con consecuencias desconocidas, no se recomienda la administración simultánea de rifaximina con otras rifamicinas.
Se debe informar a los pacientes de que, a pesar de la insignificante absorción del fármaco (menos del 1 %), al igual que todos los derivados de la rifamicina, la rifaximina puede dar lugar a una coloración rojiza de la orina.
Insuficiencia hepática: utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y en pacientes con una puntuación en la escala MELD (del inglés, Model for End-Stage Liver Disease) de > 25 (ver sección 5.2).
Debe tenerse precaución cuando sea necesario el uso concomitante de rifaximina y un inhibidor de la glicoproteína P como la ciclosporina (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No hay experiencia respecto a la administración de rifaximina en sujetos que estén tomando otro antibiótico de rifamicina para tratar una infección bacteriana sistémica.
Los datos in vitro muestran que la rifaximina no inhibió las principales enzimas del citocromo P450 (CYP) metabolizadoras de fármacos (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4). En los estudios de inducción in vitro, la rifaximina no indujo al CYP1A2 ni al CYP 2B6 pero fue un inductor débil de CYP3A4.
En sujetos sanos, los estudios clínicos sobre la interacción del medicamento demostraron que la rifaximina no afectó significativamente a la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4; sin embargo, en los pacientes con insuficiencia hepática no se puede descartar que la rifaximina pueda disminuir la exposición de los sustratos del CYP3A4 administrados de forma concomitante (p. ej., warfarina, antiepilépticos, antiarrítmicos, anticonceptivos orales), debido a la mayor exposición sistémica en relación con los sujetos sanos.
Un estudio in vitro indicó que la rifaximina es un sustrato moderado de glucoproteína P (P-gp) y es metabolizada por el CYP3A4. Se desconoce si los medicamentos concomitantes que inhiben el CYP3A4 pueden hacer aumentar la exposición sistémica de la rifaximina.
La administración concomitante en sujetos sanos de una dosis única de ciclosporina (600 mg), un potente inhibidor de la P-glicoproteína, con una dosis única de rifaximina (550 mg) dio lugar a un incremento de 83 y 124 veces en el Cmax y AUC® promedio de rifaximina. Se desconoce la importancia clínica de este aumento en la exposición sistémica.
La posibilidad de que se produzcan interacciones entre medicamentos a nivel de los sistemas transportadores se ha evaluado in vitro, y estos estudios indican que es poco probable que se produzca una interacción clínica entre la rifaximina y otros compuestos que experimentan una salida a través de la P-gp y otras proteínas de transporte (MRP2, MRP4, BCRP y BSEP).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de rifaximina en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado efectos pasajeros sobre la osificación y variaciones óseas en el feto (ver sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de rifaximina durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si la rifaximina/metabolitos se excreta en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad masculina y femenina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad masculina y femenina.
4.8 Reacciones adversas
Ensayos clínicos:
La seguridad de la rifaximina en pacientes en remisión de encefalopatía hepática (EH) se evaluó en dos estudios, un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (RFHE3001) y un estudio abierto, a largo plazo (RFHE3002).
En el estudio RFHE3001 se compararon 140 pacientes tratados con rifaximina (dosis de 550 mg dos veces al día durante 6 meses) con 159 pacientes tratados con placebo, mientras que en el estudio RFHE3002 se trataron 322 pacientes, 152 de los cuales eran del estudio RFHE3001, con 550 mg de rifaximina dos veces al día durante 12 meses (66 % de los pacientes) y durante 24 meses (39 % de los pacientes), durante una exposición media de 512,5 días.
Además, en tres estudios de apoyo se trataron 152 pacientes con EH con distintas dosis de rifaximina desde 600 mg hasta 2.400 mg al día durante un máximo de 14 días.
En la siguiente tabla se presentan todas las reacciones adversas que se produjeron en pacientes tratados con rifaximina con una incidencia de > 5 % y con una incidencia superior (> 1 %) que en los pacientes tratados con placebo en el estudio RFHE3001.
Tabla 1: Reacciones adversas que se produjeron en el > 5 % de los pacientes que recibieron rifaximina y con una incidencia superior que el placebo en el estudio RFHE3001.
|
Clasificación por órganos y sistemas MedDRA |
Acontecimiento |
Placebo N = 159 |
Rifaximina N = 140 | ||
|
n |
% |
n |
% | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia |
6 |
3,8 |
11 |
7,9 |
|
Trastornos gastrointestinales |
Ascitis |
15 |
9,4 |
16 |
11,4 |
|
Náuseas |
21 |
13,2 |
20 |
14,3 | |
|
Dolor en la zona superior del abdomen |
8 |
5,0 |
9 |
6,4 | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Edema periférico |
13 |
8,2 |
21 |
15,0 |
|
Pirexia |
5 |
3,1 |
9 |
6,4 | |
|
Trastornos muscuoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Espasmos musculares |
11 |
6,9 |
13 |
9,3 |
|
Artralgia |
4 |
2,5 |
9 |
6,4 | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Mareos |
13 |
8,2 |
18 |
12,9 |
|
Trastornos psiquíatricos |
Depresión |
8 |
5,0 |
10 |
7,1 |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disnea |
7 |
4,4 |
9 |
6,4 |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito |
10 |
6,3 |
13 |
9,3 |
|
Erupción |
6 |
3,8 |
7 |
5,0 | |
En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en el estudio controlado con placebo RFHE3001 y en el estudio a largo plazo RFHE3002 y de la experiencia post-comercialización, ordenadas de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la categoría de frecuencia.
Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención:
Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100); Raras (>1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 2: Reacciones adversas ordenadas de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la categoría de frecuencia.
|
Clasificación de órganos del sistemas MedDRA |
Frecuente |
Poco frecuente |
Rara |
Frecuencia no conocida |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección por Clostridium, infección del tracto urinario, candidiasis |
Neumonía, celulitis, infección del tracto respiratorio superior, rinitis | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia |
Trombocitopenia | ||
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Reacciones anafilácticas, angiodemas, hipersensibilidad | |||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia, hiperpotasemia |
Deshidratación | ||
|
Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
Estado confusional, ansiedad, hipersomnia, insomnio | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Mareos, cefalea |
Alteración del equilibrio, amnesia, convulsiones, trastornos de atención, hipoestesia, alteración de la memoria | ||
|
Trastornos vasculares |
Acaloramiento |
Hipertensión, hipotensión |
Presíncope, síncope | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disnea |
Derrame pleural |
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Dolor en la zona superior del abdomen, distensión abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, ascitis |
Dolor abdominal, hemorragia de varices esofágicas, boca seca, molestias en el estómago |
Estreñimiento | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Anomalías en las pruebas de función hepática |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción, prurito |
Dermatitis, eczema | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Espasmos musculares, artralgia |
Mialgia |
Dolor de espalda | |
|
Trastornos renales y urinarios |
Disuria, polaquiuria |
Proteinuria | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Edema periférico |
Edema, pirexia |
Astenia | |
|
Exploraciones complementarias |
Anomalías de la proporción normalizada internacional | |||
|
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
Caída |
Contusiones, dolor asociado a procedimiento terapéutico |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
No se ha notificado ningún caso de sobredosis.
En los ensayos clínicos con pacientes que padecen diarrea del viajero, se han tolerado dosis de hasta 1.800 mg/día sin ningún signo clínico grave. Incluso en pacientes/sujetos con una flora bacteriana normal, la rifaximina en dosis de hasta 2.400 mg/día durante 7 días no causó ningún síntoma clínico importante relacionado con la dosis elevada.
En caso de sobredosis accidental, se aconseja tratamiento sintomático y medidas de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
TIXTELLER contiene rifaximina (4-desoxi-4’-metilpirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamicina SV) en su forma polimorfa alfa (a).
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antiinfecciosos intestinales - antibióticos - código ATC: A07AA11.
Mecanismo de acción
La rifaximina es un antibiótico de la familia de la rifamicina que se une irreversiblemente a la subunidad beta de la enzima bacteriana ARN polimerasa dependiente de ADN y, en consecuencia, inhibe la síntesis del ARN bacteriano.
La rifaximina presenta un amplio espectro de acción sobre la mayoría de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias, incluidas las especies productoras de amoníaco. La rifaximina puede inhibir la división de bacterias desaminantes de urea, reduciendo así la producción de amoníaco y otros componentes que se cree que son importantes para la patogenia de la encefalopatía hepática.
Efectos farmacodinámicos Mecanismo de resistencia
El desarrollo de resistencia a la rifaximina es principalmente una alteración cromosómica en un paso reversible en el gen rpoB que codifica la ARN polimerasa bacteriana.
Los estudios clínicos que investigaron los cambios en la sensibilidad de la flora intestinal de pacientes afectados por diarrea del viajero no detectaron la aparición de microorganismos Gram-positivos (p. ej., Enterococcus) y Gram-negativos (E. coli) resistentes a los medicamentos durante un tratamiento de tres días con rifaximina.
El desarrollo de resistencia en la flora bacteriana intestinal normal fue investigado con dosis altas repetidas de rifaximina en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se desarrollaron cepas resistentes a la rifaximina pero fueron inestables y no colonizaron el tracto gastrointestinal ni reemplazaron las cepas sensibles a la rifaximina. Cuando se interrumpió el tratamiento, las cepas resistentes desaparecieron rápidamente.
Los datos experimentales y clínicos indican que el tratamiento con rifaximina de pacientes portadores de cepas de Mycobacterium tuberculosis o Neisseria meningitidis no seleccionará la resistencia a la rifampicina.
Sensibilidad
La rifaximina es un antibiótico no absorbible. Las pruebas de sensibilidad in vitro no se pueden utilizar para determinar de un modo fiable la sensibilidad o la resistencia de las bacterias a la rifaximina. Actualmente, no se dispone de datos suficientes para respaldar el establecimiento de un valor crítico clínico para las pruebas de sensibilidad.
La rifaximina se ha evaluado in vitro sobre varios patógenos incluidas las bacterias productoras de amoníaco como Escherichia coli, Clostridium spp, Enterobacteriaceae o Bacteroides spp. Debido a su escasa absorción en el tracto gastrointestinal, la rifaximina no es clínicamente eficaz contra los patógenos invasivos, aunque estas bacterias sean sensibles in vitro.
Eficacia clínica y seguridad Eficacia clínica
La eficacia y la seguridad de rifaximina 550 mg dos veces al día en pacientes adultos en remisión de EH, se evaluó en un estudio pivotal de fase 3, de 6 meses de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (RFHE3001).
Doscientos noventa y nueve (299) sujetos fueron asignados al azar al tratamiento con rifaximina 550 mg dos veces al día (n = 140), o con placebo (n = 159) durante 6 meses. Más del 90 % de los sujetos en ambos grupos recibieron lactulosa simultáneamente. No se inscribió a ningún paciente con una puntuación en la escala MELD de > 25.
El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la primera recaída del episodio de EH manifiesta, y los pacientes fueron retirados después de una recaída del episodio de EH manifiesta. Treinta y uno (31) de 140 sujetos (22 %) del grupo de rifaximina y 73 de 159 sujetos (46 %) del grupo placebo sufrieron una recaída del episodio de EH manifiesta durante el período de 6 meses. La rifaximina redujo el riesgo de recaída del episodio de EH en un 58 % (p < 0,0001) y el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con la EH en un 50 % (p < 0,013) en comparación con el placebo.
La seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la rifaximina 550 mg administrada dos veces al día durante al menos 24 meses se evaluó en 322 sujetos en remisión de EH en el estudio RFHE3002. Ciento cincuenta y dos (152) sujetos procedían del estudio RFHE3001 (70 del grupo de rifaximina y 82 del placebo), y 170 sujetos eran nuevos. Al 88 % de los pacientes se les administró lactulosa simultáneamente.
El tratamiento con rifaximina durante períodos de hasta 24 meses (estudio de extensión abierto RFHE3002) no tuvo como resultado ninguna pérdida de efecto respecto a la protección contra recaídas de episodios de EH manifiesta y la reducción de los casos de hospitalización. El análisis del tiempo hasta la primera recaída del episodio de EH manifiesta mostró el mantenimiento a largo plazo de la remisión en ambos grupos de pacientes, los nuevos y los que seguían tomando rifaximina.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Los estudios farmacocinéticos en ratas, perros y seres humanos demostraron que tras la administración por vía oral, la rifaximina en la forma polimorfa a es escasamente absorbida (menos del 1 %). Tras la administración repetida de dosis terapéuticas de rifaximina en voluntarios sanos y en pacientes con la mucosa intestinal dañada (enfermedad inflamatoria intestinal), las concentraciones plasmáticas son insignificantes (menos de 10 ng/ml). En pacientes con EH, la administración de rifaximina 550 mg dos veces al día puso de manifiesto una exposición media de la rifaximina aproximadamente 12 veces mayor que la que se observó en voluntarios sanos que siguieron la misma pauta posológica. Se observó un aumento clínicamente irrelevante de la absorción sistémica de la rifaximina cuando se administró en los 30 minutos posteriores a un desayuno rico en grasas.
Distribución
La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la tasa media de unión a las proteínas plasmáticas fue del 67,5 % en sujetos sanos y del 62 % en pacientes con insuficiencia hepática cuando se administró rifaximina 550 mg.
Metabolismo o Biotransformación
Los análisis de los extractos fecales demostraron que la rifaximina se encuentra en forma de molécula intacta, lo que implica que ni se degrada ni se metaboliza durante su paso por el tracto gastrointestinal.
En un estudio en el que se utilizó rifaximina radiomarcada, la recuperación urinaria de la rifaximina fue del 0,025 % de la dosis administrada, mientras que < 0,01 % de la dosis se recuperó como 25-desacetil-rifaximina, el único metabolito de la rifaximina que se ha identificado en los seres humanos.
Eliminación
Un estudio en el que se utilizó rifaximina radiomarcada indicó que la 14C-rifaximina se excreta casi exclusiva y completamente en las heces (96,9 % de la dosis administrada). La recuperación urinaria de la 14C-rifaximina no sobrepasa el 0,4 % de la dosis administrada.
Linealidad/ No linealidad
Un estudio en el que se utilizó rifaximina radiomarcada indicó que la 14C-rifaximina se excreta casi exclusiva y completamente en las heces (96,9 % de la dosis administrada). La recuperación urinaria de la 14C-rifaximina no sobrepasa el 0,4 % de la dosis administrada.
Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de rifaximina en pacientes con deterioro de la función renal.
Insuficiencia hepática
Los datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática mostraron una exposición sistémica mayor que la observada en sujetos sanos. La exposición sistémica de la rifaximina fue, aproximadamente, 10, 13 y 20 veces superior en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respectivamente, en comparación con la de los voluntarios sanos. El aumento de la exposición sistémica a la rifaximina en sujetos con insuficiencia hepática debe interpretarse a la luz de la acción local gastrointestinal de la rifaximina y su baja biodisponibilidad sistémica, así como los datos de seguridad de la rifaximina disponibles en sujetos con cirrosis.
Por lo tanto, no se recomienda realizar ningún ajuste de la dosis porque la rifaximina actúa localmente.
Población pediátrica
La farmacocinética de la rifaximina no se ha estudiado en pacientes pediátricos de ninguna edad. La población estudiada tanto en relación con la reducción de recidivas de episodios de encefalopatía hepática (EH) como en relación con el tratamiento urgente de la EH incluía pacientes > 18 de edad.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó un ligero retraso pasajero en la osificación que no afectó al desarrollo normal de la descendencia en dosis de 300 mg/kg/día (2,7 veces la dosis clínica propuesta para la encefalopatía hepática, ajustada según la superficie corporal). En los conejos, tras la administración por vía oral de rifaximina durante la gestación, se observó un aumento de la incidencia de variaciones óseas (a dosis similares a las propuestas clínicamente para la encefalopatía hepática). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Carboximetilalmidón sódico tipo A (de patata)
Diestearato de glicerol Sílice coloidal anhidra Talco
Celulosa microcristalina
Película protectora (opadry oy-s-34907):
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Edetato disódico
Propilenglicol
Óxido rojo de hierro (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísteres de PVC-PE-PVDC/Aluminio en cajas de 14, 28, 42, 56 o 98 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BAMA-GEVE, S.L.U.
Avda. Diagonal, 490 08006 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
77.626
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
30/10/2015
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