FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Timolol

(en forma de maleato de Timolol)

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución. Solución acuosa, isotónica, conservada y estéril.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular elevada en situaciones como:

-    Hipertensión ocular;

-    Glaucoma crónico de ángulo abierto (incluyendo pacientes afáquicos);

-    Ciertos casos de glaucoma secundario.

4.2    Posología y forma de administración

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución EFG

•    Adultos y niños mayores de 12 años: la dosis recomendada es 1 gota de Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución en el ojo afectado 2 veces al día si la respuesta clínica a la solución 0,25% no ha sido adecuada.

•    Pacientes de avanzada edad: No existe ninguna indicación para la modificación de la dosis en pacientes de avanzada edad.

•    Niños menores de 12 años: Actualmente, no se recomienda utilizar este producto en niños menores de 12 años.

La tensión intraocular debe reevaluarse aproximadamente 4 semanas después de iniciar el tratamiento debido a que la respuesta a Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución puede tardar unas pocas semanas en estabilizarse. Siempre que la tensión intraocular se mantenga a niveles satisfactorios, muchos pacientes podrán iniciar una terapia de una vez al día.

En caso necesario, puede aplicarse un tratamiento concomitante con mióticos, adrenalina y/o inhibidores de la anhidrasa carbónica. Para evitar el lavado de principio(s) activo(s) cuando se emplea medicación oftálmica, se precisa un intervalo de 5 minutos como mínimo entre cada aplicación.

Cambio a partir de otros agentes beta-bloqueantes tópicos: interrumpir su empleo después de un día completo de terapia y empezar el tratamiento con Timolol Sandoz 0,25% colirio en solución al día siguiente, con una gota en cada ojo afectado dos veces al día. La dosis puede incrementarse a una gota de Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución dos veces al día si la respuesta no es la adecuada.

Cambio de un agente antigalucoma único distinto al agente betaboqueante tópico: continuar con el agente y añadir una gota Timolol Sandoz 0,25% colirio en solución en cada ojo afectado dos veces al día. Al día siguiente, interrumpir el tratamiento con el agente previo y continuar con Timolol Sandoz 0,25% colirio en solución. Si se necesita una dosis mayor, sustituir por una gota de Timolol Sandoz 0,25% colirio en solución dos veces al día en cada ojo afectado.

4.3    Contraindicaciones

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución está contraindicado en pacientes con:

-    Shock cardiogénico;

-    Insuficiencia cardíaca manifiesta;

-    Bloqueo AV de segundo y tercer grado;

-    Bradicardia sinusal;

-    Asma bronquial;

-    Antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica y grave;

-    Distrofia cornea;

-    Alteraciones circulatorias periféricas graves (Enfermedad de Raynaud);

-    Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto u otros agentes beta-bloqueantes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que otros fármacos oftálmicos administrados por vía tópica, Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución puede absorberse de forma sistémica y producir reacciones adversas ya observadas con los beta-bloqueantes orales.

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución debe utilizarse con precaución en pacientes con síndrome sinusal, angina de Prinzmetal, feocromocitoma no tratado, acidosis metabólica e hipotensión.

La insuficiencia cardíaca debe controlarse de forma adecuada antes de iniciar la terapia con Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser controlados por si presentaran signos de insuficiencia cardíaca.

Se han notificado reacciones respiratorias y cardíacas, incluyendo muerte debido a broncoespasmo en pacientes con asma y, raramente, muerte asociada a insuficiencia cardíaca.

En pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, el objetivo inmediato del tratamiento es reabrir el ángulo. Esto requiere la contracción de la pupila con mióticos. Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución ejerce un efecto escaso o nulo sobre la pupila. Cuando se utiliza Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución para reducir la presión intraocular en el glaucoma de ángulo cerrado, debe acompañarse de un miótico.

Riesgo de reacciones anafilácticas: mientras se tomen beta-bloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacción anafiláctica a diferentes alergenos pueden reaccionar más intensamente a las exposiciones repetidas con dichos alergenos, de forma accidental, diagnóstico o terapéutica. Puede que dichos pacientes no respondan a la dosis habitual de adrenalina utilizada para tratar reacciones anafilácticas.

Esta fórmula de Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución contiene cloruro de benzalconio como conservante, que puede formar depósitos en las lentes de contacto blandas. Por lo tanto, Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución no debe emplearse mientras se lleven este tipo de lentes. Las lentes deben quitarse antes de la aplicación del colirio y no volverse a colocar antes de 15 minutos después de la aplicación.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución sólo posee un efecto escaso o nulo sobre el tamaño de la pupila, en ocasiones se ha descrito midriasis cuando se administra timolol con adrenalina. Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución puede, potencialmente, intensificar los efectos de antagonistas orales del calcio como el verapamilo, y en menor grado, el diltiazem, los alcaloides de la rauwolfia o los beta-bloqueantes, la inducción de hipotensión y/o bradicardia significativas.

El efecto sobre la tensión intraocular o los efectos reconocidos del beta-bloqueo sistémico pueden ser exagerados cuando Timolol Sandoz 0,50% se administra a pacientes que ya reciben un agente beta-bloqueante por vía oral. La respuesta de estos pacientes debe vigilarse atentamente.

Puesto que Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución puede absorberse de forma sistémica, se pueden producir las siguientes interacciones, ya observadas con los beta-bloqueantes orales:

Antagonistas del calcio: verapamilo y en menor grado diltiazem, influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular.

Glucósidos digitálicos: La asociación con beta-bloqueantes puede aumentar el tiempo de conducción auriculo-ventricular.

Clonidina: los beta-bloqueantes aumentan el riesgo de “hipertensión de rebote”.

Fármacos antiarrítmicos de Clase I (p.ej.disopiramida, quinidina) y amiodarona: pueden ejercer un efecto potenciador sobre el tiempo de conducción auricular e inducir un efecto inotrópico negativo.

Insulina y otros antidiabéticos orales: pueden intensificar el efecto reductor del azúcar sanguíneo y el bloqueo beta-adrenérgico puede evitar la aparición de signos de hipoglicemia (taquicardia).

Fármacos anestésicos: atenuación de la taquicardia refleja y aumento del riesgo de hipotensión. Debe informarse al anestesista que el paciente está recibiendo timolol Sandoz 0,50% colirio en solución.

Cimetidina, hidralazina y alcohol: pueden inducir el aumento del nivel plasmático de timolol.

4.6    Embarazo y lactancia

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede producir muerte fetal intrauterina o partos inmaduros y prematuros. Además, pueden producirse reacciones adversas (especialmente hipoglucemia y bradicardia en fetos y neonatos). Existe un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el período postnatal del neonato. Por lo tanto Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución no debe utilizarse durante el embarazo a menos que suponga un beneficio claro.

Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución puede absorberse de forma sistémica y eliminarse en la leche materna, con el riesgo de producir reacciones adversas graves en el lactante. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento durante la lactancia

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No existen estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir. Al conducir vehículos o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que en ocasiones puede producirse mareo o fatiga.

4.8    Reacciones Adversas

Sensaciones especiales: La aplicación ocular de Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución se tolera habitualmente bien. Signos y síntomas de irritación ocular, que incluyen conjuntivitis, blefaritis, queratitis y sensibilidad cornea disminuida. Alteraciones visuales, que incluyen cambios refractarios (debido a la interrupción de la terapia con mióticos en ciertos casos), diplopia y ptosis.

Cardiovascular: Bradicardia, conducción A-V lenta o aumento de un bloqueo A-V existente, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, hipotensión, síncope, percance vascular cerebral, isquemia cerebral, palpitación.

Respiratorio: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), insuficiencia respiratoria, disnea.

Corporal: Fatiga, cefalea, astenia, dolor torácico.

Piel: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupción y urticaria localizada y generalizada, alopecia. Existen informes de erupciones cutáneas y/o sequedad ocular asociadas al empleo de fármacos bloqueantes del receptor beta-adrenérgico. La incidencia notificada es reducida y en la mayoría de los casos los síntomas han disminuido con la interrupción del tratamiento. Debe considerarse interrumpir el consumo del fármaco en caso de no haber explicación para ninguna de las reacciones. El tratamiento no debe interrumpirse bruscamente.

Sistema nervioso central: Mareo, depresión, aumento de signos y síntomas de la miastenia gravis. Digestivo: Nauseas, diarrea.

Relación causal desconocida: Se han notificado las siguientes reacciones adversas pero no se ha establecido una relación causal con Timolol Sandoz 0,50% colirio en solución: edema macular cistoide afáquico, sequedad de boca, congestión nasal, anorexia, dispepsia, efectos SNC (incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo, somnolencia y otras alteraciones psiquiátricas), hipertensión y fibrosis. Retroperitoneal. Las reacciones adversas observadas con maleato de timolol oral pueden producirse con el empleo tópico de Timolol 0,50% colirio en solución.

4.9 Sobredosis

No se disponen de datos específicos. Los signos y síntomas más frecuentes previstos después de la sobredosificación con un agente bloqueante del receptor beta-adrenérgico son: bradicardia sintomática, hipotensión, broncoespasmo, e insuficiencia cardíaca aguda. En caso de sobredosis, deben considerarse las siguientes medidas.

1.    Lavado gástrico en caso de ingestión. Los estudios han demostrado que timolol no puede eliminarse por hemodiálisis.

2.    Bradicardia sintomática: Debe utilizarse sulfato de atropina, 0,5 a 2 mg por vía intravenosa, para inducir el bloqueo vagal. En caso de persistencia de la bradicardia debe administrarse con precaución hidrocloruro de isoprenalina por vía intravenosa. En casos refractarios, puede considerarse el empleo de un marcapasos.

3.    Hipotensión: Debe utilizarse un agente presor simpaticomimético como dopamina, dobutamina o noradrenalina. En casos refractararios, se ha notificado que el empleo de glucagón es útil.

4.    Broncoespasmo: Debe emplearse hidrocloruro de isoprenalina. Puede considerarse la terapia adicional con aminofilina.

5.    Insuficiencia cardíaca grave: Debe instaurarse inmediatamente la terapia convencional con digital, diuréticos y oxígeno. En casos refractarios está indicado el empleo de aminofilina intravenosa. En caso neesario, se puede continuar con glucagón, lo cual, según se ha notificado, resulta útil.

6.    Bloqueo cardíaco (segundo o tercer grado): Debe utilizarse hidrocloruro de isoprenalina o un marcapasos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Timolol es un bloqueante p-adrenérgico no selectivo que no posee actividad simpaticomimética intrínseca significativa, actividad depresora miocárdica directa o anestésica local (estabilizadora de la membrana). Cuando se aplica de forma tópica en el ojo, reduce la tensión intraocular elevada y normal. Aunque todavía se desconoce el modo exacto de actuación, se cree que timolol reduce principalmente la producción del humor acuoso. También puede existir un efecto mínimo sobre la facilidad de derrame.

A diferencia de los mióticos, Timolol reduce la tensión intraocular ejerciendo un efecto escaso o nulo sobre el tamaño de la pupila o la agudeza visual debido al aumento de la acomodación. Por tanto, no se produce la visión borrosa o poco clara y ceguera nocturna que provocan los mióticos. Además, en pacientes con cataratas se evita la incapacidad de observar opacidades lenticulares cuando la pupila está contraída.

Habitualmente, el inicio de la reducción de la tensión intraocular después de la administración ocular de timolol se detecta a los 30 minutos después de una dosis única. Normalmente, el efecto máximo se produce en una o dos horas y puede mantenerse un descenso significativo de la tensión intraocular durante períodos de hasta 24 horas después de una dosis única.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La instilación tópica de 50pl de una solución 0,50% de timolol en el ojo de conejos fue seguida de una aparición rápida de timolol en el humor acuoso y en un grado mucho menor en el plasma.

La concentración en el humor acuoso (media 2,47 qg/ml) alcanzó el valor máximo a los 30 minutos después de la instilación. La concentración plasmática (0,188 qg/ml) también fue máxima en ese momento, aunque se observó un nivel prácticamente máximo sólo 10 minutos después de la instilación. No obstante, la concentración detectada en el humor acuoso fue considerablemente superior a la detectada conjuntamente en plasma. Esto demuestra que la absorción sistémica es baja.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Estudios de toxicidad agudos: Se han notificado datos en un número de especies animales. Las DL₅₀ oral en ratones y ratas son 1137 mg/Kg y 1028 mg/Kg respectivamente. Las DL₅₀ subcutáneas en ratones y ratas son 300 mg/Kg y 381 mg/Kg respectivamente.

Estudios de toxicidad crónicos: No se observaron reacciones oculares adversas con la administración tópica de timolol en perros y conejos en estudios que duraron 1 y 2 años respectivamente. En estudios que incluyeron administración oral a dosis altas en perros y ratas se observó bradicardia y aumento del peso del corazón, riñones e hígado.

Carcinogenicidad: En un estudio oral de dos años en ratas macho, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas adrenales con la administración de 300 mg/Kg/día de timolol. Con la administración de 500 mg/Kg/día de timolol en un estudio oral de por vida en ratones, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de adenocarcinoma de mama, tumores pulmonares benignos y pólipos uterinos benignos.

Mutagenicidad: Cuando se estudió in vivo en la prueba del micronúcleo y el ensayo citogenético en ratones e in vitro en un ensayo de transformación de células neoplásicas, se determinó que el maleato de timolol carecía de potencial mutagénicos. En los ensayos de Ames, las concentraciones de timolol de 5,000 y 10,000 ug por placa se asociaron a elevaciones estadísticamente significativas de reversiones detectadas con al cepa de ensayo TA100, pero no con las tres cepas restantes. El ensayo de Ames se consideró negativo puesto que no se observó una relación dosis-respuesta consistente. El coeficiente de ensayo para controlar las reversiones no llegó a 2.

Reproducción y fertilidad: No se observó ninguna reacción adversa sobre la fertilidad de ratas macho o hembra a dosis de hasta 125 veces la dosis oral humana máxima.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes

Cloruro de benzalconio Fosfato de disodio dodecahidrato Dihidrógenofosfato de sodio dihidrato Agua para inyeccion

6.2 Incompatibilidades

El cloruro de benzalconio puede depositarse en las lentes de contacto blandas. Por lo tanto, estas lentes deben extraerse antes de la aplicación del colirio y no volverse a colocar hasta 15 minutos después de la instilación.

6.3    Período de validez

En envase cerrado 2,5 años

Después de abrir por primera vez 4 semanas

6.4    Precauciones especiales de conservación

Almacenar por debajo de 25°C

Para evitar contaminación, no poner en contacto el gotero con ninguna superficie.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

El recipiente es un frasco de 3 ml de polietileno de baja densidad (LDPE), con un gotero LDPE,y un cierre de polietileno de alta densidad (HDPE).

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

El distribuidor permanece estéril hasta que se rompe el cierre original. Debe desecharse todo el contenido restante 4 semanas después de abrir el envase

7.    NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Sandoz Farmaceutica SA Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor 4,

28023 Aravaca Madrid

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Timolol Sandoz 0,5% colirio en solución EFG: 55.876

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Junio 1998

55876-F1-06-98