Ticlopidina Mylan 250 Mg Comprimidos Recubiertos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ticlopidina MYLAN 250 mg comprimidos recubiertos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Descripción general
Los comprimidos son ovalados biconvexos de color blanco, y están marcados por un lado con la letra “G” y por el reverso con “T250”.
Composición cualitativa y cuantitativa
Cada comprimido recubierto contiene:
Ticlopidina (DCI) hidrocloruro, 250 mg.
Excipientes con efecto conocido: 3,92 mg de lactosa monohidrato y otros excipientes.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.
Prevención de los accidentes tromboembólicos, especialmente coronarios, en pacientes portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de claudicación intermitente.
Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos extracorpóreos: cirugía con circulación extracorpórea y hemodiálisis crónica.
Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.
Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:
- En cirugía de derivación aortocoronaria.
- En angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesis endovascular (STENT).
Dados los posibles efectos secundarios, en especial hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento, se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (ver sección 4.4)
4.2 Posología y forma de administración
Vía oral.
- Adultos: dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la comida y 1 durante la cena.
- Población pediátrica : ticlopidina no debe utilizarse en la población pediátrica..
- Uso en geriatría: los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética de la ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.
- Uso en STENT: la ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día durante un periodo, por lo general, de un mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Diátesis hemorrágica.
Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en fase activa o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).
Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.
En general, se desaconseja la asociación de ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver sección 4.5). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias
Se han descrito efectos secundarios hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver sección 4.8).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias: monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto secundario observado y asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, la ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Es preciso respetar estrictamente las indicaciones, las precauciones y las contraindicaciones de ticlopidina.
Precauciones
- Controles hematológicos:
Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y, después, cada dos semanas durante los 3 primeros meses de empleo de ticlopidina, así como a los 15 días de su retirada si ésta tiene lugar dentro de los 3 primeros meses.
En caso de que se observe una neutropenia (<1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3), debe suspenderse el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
- Control clínico:
Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos secundarios, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento.
De igual manera, deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar: signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la suspensión del tratamiento y una consulta médica inmediata. Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.
En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un especialista.
- Hemostasia:
Ticlopidina se utilizará con precaución en pacientes susceptibles de sangrar.
Aunque se recomienda no asociar este medicamento con heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver secciones 4.3 y 4.4) en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.
En el caso de una intervención quirúrgica no urgente, se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente, se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes fármacos, que pueden utilizarse solos o asociados: metilprednisolona (0,5 a 1 mg/kg por vía i.v., repetible), desmopresina (0,2 a 0,4 microgramos/kg) y concentrados de plaquetas frescas.
La ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y la suspensión del tratamiento en caso de que aparezca hepatitis o ictericia.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Asociaciones desaconsejadas
- AINEs (vía general): aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetar conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).
- Antiagregantes plaquetarios: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-200 mg/día).
- Anticoagulantes orales: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
- Heparinas: aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetar). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
- Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico), vía general: aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetar conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Asociaciones que deben utilizarse con precaución
- Teofilina: elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento plasmático de teofilina). Realizar control clínico y eventual de la teofilinemia. Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con ticlopidina y tras su suspensión.
- Digoxina: la administración concomitante de ticlopidina y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina
- Fenobarbital: en el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de ticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.
- Fenitoína: estudios in vitro han demostrado que la ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo, esta interacción no ha sido estudiada in vivo con ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de ticlopidina y fenitoína se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
- Otras terapéuticas concomitantes: en el curso de los ensayos clínicos, la ticlopidina se ha utilizado conjuntamente con betabloqueantes, calcioantagonistas y diuréticos sin interacciones indeseables clínicamente significativas.
Estudios in vitro han mostrado que la ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%), pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a las proteínas.
En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de ticlopidina y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de ticlopidina en mujeres embarazadas.
No se recomienda utilizar Ticlopidina Mylan durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que ticlopidina/metabolitos se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ticlopidina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante
4.8 Reacciones adversas
-Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Hematológicos
En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebrovascular fueron tratados con ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallándose una incidencia de neutropenias del 2,4%, de las que el 0,8% fueron neutropenias severas (<450 neutrofilos/mm3). Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de los casos notificados en farmacovigilancia, muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento con ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controles hematológicos). Por lo general, la médula ósea mostró en estos casos una disminución de los precursores mieloides.
Se han descrito, raramente, casos de aplasia medular (1/25.000).
En el curso de los tratamientos con ticlopidina se han descrito también trombopenias aisladas. Muy excepcionalmente, se observaron casos de púrpura trombótica trombocitopénica.
Hemorrágicos
Durante los tratamientos con ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias pre y postoperatorias (ver sección 4.4).
-Trastornos gastrointestinales
El tratamiento con ticlopidina puede producir diversas alteraciones gastrointestinales, en especial diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y transitorios, presentándose en el curso de los tres primeros meses de tratamiento.
Por lo general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con ticlopidina. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente conviene suspender el tratamiento.
-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
El tratamiento con ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas (urticariformes o maculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones cutáneas aparecen durante los tres primeros meses de tratamiento y, en promedio, al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.
-Trastornos hepatobiliares
Excepcionalmente, se han descrito casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. Por lo general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del tratamiento.
Se han comunicado raros casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones, como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico y nefropatía por hipersensibilidad.
Alteraciones de los tests de laboratorio
Hematológicos: en el curso del tratamiento con ticlopidina se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.
Hepáticos: durante los primeros meses, el tratamiento con ticlopidina se acompaña, en casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina.
Colesterol: se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con ticlopidina. Los valores de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y triglicéridos pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoprotéicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican.
Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes, y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.
4.9 Sobredosis
A partir de estudios en animales se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar una intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Ticlopidina es un antagonista plaquetar que produce, proporcionalmente a la dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría. Esta actividad se manifiesta in vivo, no observándose in vitro; sin embargo, no se ha evidenciado ningún metabolito activo circulante.
La ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.
El tiempo de sangría medido por el método de Ivy, con un manguito a una presión de 40 mm de Hg, se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. La prolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada. Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregación plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.
Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo a los 5-8 días. A dosis terapéuticas, la ticlopidina inhibe en un 50-70% la agregación plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminución correspondiente del efecto antiagregante.
En un ensayo clínico (estudio CATS) realizado en E.E.U.U. y Canadá comparando ticlopidina y placebo, se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados durante 2 años de promedio. La ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). El beneficio se observó en ambos sexos.
En otro ensayo clínico (estudio TASS) realizado en los mismos países, comparando ticlopidina y ácido acetilsalicílico, se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados mostraron que la ticlopidina, en relación con el
ácido acetilsalicílico, reduce significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12% (p=0,048). Este beneficio adicional de ticlopidina fue especialmente elevado el primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41%.
Asimismo, la ticlopidina disminuyó el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3 años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo es mayor, el descenso del riesgo de ictus (mortal y no mortal) en comparación con el ácido acetilsalicílico fue del 46%. Estos resultados se observaron en ambos sexos.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorción tiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de las 2 horas de la toma. La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de la ticlopidina es óptima si la administración se realiza tras una comida. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días de tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado estacionario es de alrededor de 30-50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.
La ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la administración oral del producto radiactivo, se encuentra un 50-60% de la radiactividad en orina y un 23-30% en heces.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Celulosa microcristalina (E460), povidona, almidón de maíz, cloruro de amonio, ácido esteárico(E570), estearato de magnesio (E470B), lactosa monohidrato, hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), triacetato de glicerol (E1518).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase Blister PVC/PVdC/Aluminio.
Envases conteniendo 20 y 50 comprimidos recubiertos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, ser realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
64.192
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
21/08/2001
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agosto 2011
8 de 8