Tibocina 2,5 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Tibocina 2,5 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido contiene: 2,5 mg de tibolona.
Excipientes: un comprimido contiene aproximadamente 75 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.
Comprimido de color blanco a blanquecino, redondo, plano de aproximadamente 6 mm de diámetro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres que lleven más de un año con la menopausia.
Para todas las mujeres, la decisión de prescribir tibolona se debe fundamentar en la evaluación de los riesgos generales de la paciente y en particular para las mujeres mayores de 60 años, se considerará el riesgo de accidente cerebrovascular (ver secciones 4.4 y 4.8).
4.2 Posología y forma de administración
Vía oral.
4.2.1 Posología
Adultos y pacientes de edad avanzada
La dosis es un comprimido al día sin interrupción. No es necesario el ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada. Para el inicio y la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la dosis menor más efectiva de más corta duración (ver sección 4.4.). No se debe añadir un tratamiento adicional con un progéstageno al tratamiento con tibolona.
Inicio del tratamiento
- Las pacientes con menopausia natural deberán iniciar el tratamiento con tibolona transcurridos al menos 12 meses después de su último sangrado vaginal.
- Las pacientes con menopausia artificial (es decir quirúrgica o farmacológicamente inducida), pueden iniciar el tratamiento con tibolona inmediatamente.
Antes de iniciar el tratamiento con tibolonase investigará cualquier sangrado vaginal irregular o imprevisto con o sin THS, para excluir un trastorno de malignidad (ver sección 4.3).
4.2.2 Forma de administración
Tragar los comprimidos sin masticarlos, con algo de agua u otra bebida, preferiblemente a la misma hora cada día.
Cambio a partir de otro preparado secuencial o continúo de Terapia Hormonal de Sustitución (THS)
Si se cambia a partir de una preparación de THS de tipo secuencial, el tratamiento con tibolonase debe iniciar al día siguiente de haber completado el tratamiento anterior. Si se cambia a partir de un preparado de THS combinada en régimen continuo, el tratamiento se puede iniciar en cualquier momento.
Olvido de una dosis
En caso de olvido de una dosis, ésta se debe tomar tan pronto como se recuerde a menos que hayan pasado más de 12 horas. En este último caso, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la hora normal. El olvido de una dosis puede aumentar la probabilidad de hemorragia intermenstrual o sangrado imprevisto.
Población pediátrica No procede.
4.3 Contraindicaciones
- Embarazo y lactancia,
- cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo. En un ensayo clínico controlado con placebo se ha observado que tibolona incrementa el riesgo de recurrencia de cáncer de mama,
- tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos, (como por ejemplo cáncer de endometrio),
- sangrado vaginal sin diagnosticar,
- hiperplasia de endometrio no tratada,
- tromboembolismo venoso o antecedentes (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar),
- alteración trombofílica conocida (p.ej., deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina ver sección 4.4),
- cualquier antecedente de enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio), ictus o un accidente cerebrovascular,
- enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas y vuelvan a la normalidad,
- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,
porfiria.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, tibolona se debe iniciar únicamente en el caso de que los síntomas afecten negativamente la calidad de vida de la mujer. Se debe realizar una evaluación detallada de los beneficios y riesgos a todas las mujeres al menos anualmente y el tratamiento con tibolona se mantendrá únicamente en aquellos casos en los que los beneficios superen los riesgos.
El riesgo de accidente cerebrovascular, cáncer de mama y en mujeres con el útero intacto, cáncer de endometrio (ver más adelante y sección 4.8) se debe evaluar cuidadosamente en cada mujer según sus factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características de ambos cánceres y el accidente cerebrovascular en cuanto a su respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.
Examen médico y seguimiento
Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento con THS, se debe realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer.Se debe orientar a las mujeres acerca de que cambios detectados en sus mamasson los que deben de informar a su médico o enfermera (ver más adelante “Cáncer de mama”). Las exploraciones, incluyendo mamografía, se deben realizar periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.
Condiciones que requieren seguimiento
Si aparece cualquiera de estas situaciones, que se enumeran a continuación, o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. Se debe tener en cuenta que las siguientes condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Tibocina, en particular:
- leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis,
- factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación),
- factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado,
- hipertensión,
- trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático),
- diabetes mellitus con o sin afectación vascular,
- colelitiasis,
- migraña o cefalea (grave),
- lupus eritematoso sistémico (LES),
- antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación),
- epilepsia,
- asma,
- otosclerosis,
Razones por las que suspender el tratamiento de inmediato
El tratamiento se deberá suspender inmediatamente en caso de contraindicación o si aparece cualquiera de las siguientes situaciones:
- ictericia o deterioro de la función hepática,
- aumento significativo de la presión arterial,
- aparición de dolor de cabeza de tipo migrañoso,
- embarazo.
Tromboembolismo venoso
- la Terapia Hormonal de Sustitución se asocia con un mayor riesgo de 1,3 a 3, de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.8),
- las pacientes con estados trombofilicos conocidos tienen un riesgo mayor de TEV y tibolona o cualquier THS pueden aumentar este riesgo. Por lo tanto THS está contraindicado en este tipo de pacientes (ver sección 4.3),
- generalmente entre los conocidos factores de riesgo de TEV se incluyen el uso de estrógenos, la edad, una cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2), el periodo de embarazo/postparto y lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV,
- tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva. El tratamiento no se debe reinstaurar hasta que la mujer tenga de nuevo completa movilidad,
- en pacientes sin antecedentes personales de TEV pero con historial de antecedentes de trombosis a una edad temprana en parientes de primer grado, se deberá realizar un examen médico tras un cuidadoso asesoramiento de sus limitaciones, (tan sólo una pequeña proporción de defectos tromboembofilicos se detectan mediante un examen médico). Si se identifica un defecto tromboembofilicos el cual está segregado con casos de trombosis en familiares o si el defecto es caracterizado como "grave" (p.ej., deficiencias de proteína C, proteína S o antitrombina o una combinación de defectos), entonces el uso de THS o tibolona está contraindicado,
- se requiere una consideración especial del beneficio-riesgo del uso de THS o tibolona en aquellas
mujeres que estén ya en tratamiento crónico con anticoagulantes,
- el tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea),
- en un estudio epidemiológico utilizando una base de datos de Reino Unido, el riesgo de TEV asociado a tibolona fue menor que el riesgo asociado a un THS convencional, pero tan sólo una pequeña proporción de mujeres eran usuarias actuales de tibolona y no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo en comparación con mujeres no usuarias.
Hiperplasia endometrial y cáncer
- Los datos disponibles de los ensayos clínicos son contradictorios, sin embargo, estudios observacionales han mostrado sistemáticamente que las mujeres a las que se receta tibolona en la práctica clínica habitual presentan un riesgo mayor de diagnóstico de cáncer de endometrio (ver sección 4.8). En estos estudios, el riesgo aumentó con la duración del tratamiento. Tibolona aumenta el grosor de la pared endometrial en las mediciones con ecografía transvaginal.
- en mujeres con el útero intacto el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma incrementa cuando los estrógenos se administran solos durante periodos prolongados. El aumento notificado en el riesgo de cáncer de endometrio entre usuarias sólo de estrógenos varía de 2 hasta 12 veces mayor en comparación con mujeres no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos (ver sección 4.8). Tras la interrupción del tratamiento el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.
- al adicionar un progestágeno cíclicamente durante al menos 12 días por mes/28 días de ciclo o al continuar con un tratamiento combinado de estrógenos-progestágenos en mujeres no hicterectomizadas se previene el exceso de riesgo con THS sólo con estrógenos.
- durante los primeros meses de tratamiento se suelen producir hemorragia intermenstruales y sangrados. Se debe aconsejar a las mujeres que informen si estas hemorragias empiezan en el momento del tratamiento o si persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, ya que se deben investigar los motivos, lo cual puede incluir la realización de una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
Cáncer de mama
La evidencia respecto al riesgo de cáncer de mama asociado a tibolona no es concluyente. Un estudio denominado Million Women Study (MWS) ha identificado un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama con el uso de la dosis de 2,5 mg. El riesgo se manifiesta en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, volviendo al nivel inicial en unos pocos (como mucho cinco) años tras la suspensión de tratamiento, ver sección 4.8. Estos resultados no se han podido confirmar en un estudio que utilizo la base de datos General Practitioners Research Database.
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama.
Las evidencias epidemiológicas de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.. Algunos otros estudios incluidos en el ensayo denominado Women Health Initiative (WHI) sugieren que el uso de THS combinados puede asociarse un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección 4.8).
En el estudio denominado de Million Women se demostró que el riesgo relativo de cáncer de ovario con el uso de tibolona era similar al riesgo asociado a otros tipos de THS.
Arteriopatía coronaria
En ensayos clínicos controlados aleatorizados no hay evidencia de la protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin riesgo prexistente de enfermedad arterial coronaria que reciben tratamiento hormonal de sustitución combinado estrogénos-progéstogenos o con estrogénos sólo.
En un estudio epidemiológico que utiliza el GPRD, General Practice Research Database, no se encontró evidencia alguna de la protección frente al infarto de miocardio en mujeres postmenopáusicas que recibieron tibolona.
Accidente cerebrovascular isquémico
Tibolona aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico desde el primer año de tratamiento (ver sección 4.8). El riesgo basal de accidente cerebrovascular está claramente relacionado con la edad y por tanto el efecto de tibolona es mayor en edades avanzadas.
Otras condiciones
- Tibolona 2,5 mg comprimidos no está indicado para uso como anticonceptivo.
- El tratamiento con tibolona 2,5 mg comprimidos produce una clara disminución dependiente de la dosis en los niveles de HDL-colesterol (de -16,7% con la dosis de 1,25 mg a - 21,8% para la dosis de
2,5 mg después de 2 años). También se redujeron los niveles de triglicéridos totales y lipoproteína (a). La disminución de los niveles de colesterol total y el VLDL-colesterol no fue dependiente de la dosis. No variaron los niveles de LDL-colesterol. Todavía no se conocen las implicaciones clínicas de estos resultados.
- Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto, las pacientes con alteración de la función cardiaca o renal deben ser observadas cuidadosamente.
- Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento con THS, dado que se han descrito raramente aumentos importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis.
- El tratamiento con tibolona produce pequeños descensos de la globulina tiroidea (TBG) y T4 total. Los niveles de T3 no se modifican. Tibolona disminuye los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), mientras que los niveles de globulina transportadora de corticoides (CBG) y el cortisol circulante no se ven afectados.
- La THS no mejora la función cognitiva. Existe alguna evidencia del aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que inician el tratamiento con terapia combinada o sólo con estrógenos después de los 65 años.
Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como tibolona puede potenciar la actividad fibrinolítica en sangre, puede aumentar el efecto de los anticoagulantes. Este efecto se ha observado con warfarina. Consecuentemente las mujeres tratadas concomitantemente con tibolona y warfarina deber ser monitorizadas estrechamente, especialmente al inicio del tratamiento con tibolona o cuando se interrumpa el mismo. Si es necesario, la dosis de warfarina se deberá ajustar en consecuencia.
La información que existe relativa a las interacciones farmacocinéticas con tibolona es limitada. Un estudio in vivo mostró que tibolona afectaba de forma moderada a la farmacocinética de midazolam, sustrato de CYP3A4, y basado en esto, se espera que ocurran otras interacciones con otros sustratos de CYP3A4.
Datos in vitro indican que tibolona y sus metabolitos pueden inhibir la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. Se aconseja por tanto precaución si tibolona se combina con otros medicamentos metabolizados vía CYP2C9. Especialmente aquellos con un margen terapéutico estrecho, p. ej., warfarina, fenitoína y tolbutamida.
No se ha estudiado el efecto de la inhibición o inducción del metabolismo de tibolona. Los efectos de la interacción son difíciles de predecir debido a su complejo perfil, incluyendo los diferentes metabolitos que contribuyen a los diferentes efectos farmacológicos. Sin embargo, se deberían considerar las siguientes interacciones potenciales de forma teórica:
Las enzimas inductoras de componentes tales como: barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden potenciar el metabolismo de tibolona y por tanto, afectar su efecto terapéutico.
Los preparados a base de plantas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede conducir a una disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Los estudios realizados en animales han mostrado que tibolona tiene efectos anti-fertilidad (ver sección 5.3).
Tibolona está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Si se produce un embarazo durante el tratamiento con tibolona, se debe interrumpir el tratamientoinmediatamente. Se carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo para tibolona. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Tibolona fue teratogénica en conejos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.
4.6.2 Lactancia
Tibolona está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se conoce que tibolona tenga efecto alguno en el estado de alerta y la capacidad de concentración.
4.8 Reacciones adversas
Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controlados con placebo (estudio LIFT incluido), con 4.079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona (1,25 mg ó 2,5 mg) y 3.476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. En la tabla 1 se muestran las siguientes reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con tibolona que con placebo.
Tabla 1: Reacciones adversas de tibolona
|
Clasificación de órganos del sistema |
Frecuentes (>1 %, <10 %) |
Poco frecuentes (>0,1 %, <1 %) |
|
Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal bajo. | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Crecimiento anormal del pelo. |
Acné. |
|
Trastornos del aparato |
Flujo vaginal. |
Molestias mamarias |
|
reproductor y de las mamas |
Engrosamiento de la pared |
Infección por hongos. |
|
endometrial. |
Micosis vaginal. | |
|
Hemorragia postmenopáusica. Dolor mamario a la palpación. Prurito genital. Candidiasis vaginal. Hemorragia vaginal. Dolor pélvico. Displasia de cérvix. Secreción genital Vulvovaginitis. |
Dolor de pezón. | |
|
Aumento de peso | ||
|
Exploraciones |
Frotis cervical con resultado | |
|
complementarias |
anormal* |
*Mayoritariamente son cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con tibolona en comparación con placebo.
En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son: mareos, erupción cutánea, prurito, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales (como visión borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistema musculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.
Riesgo de cáncer de mama
- Se ha notificado un aumento de más de 2 veces del riesgo de ser diagnosticado de cáncer de mama en mujeres que estaban siendo tratadas con combinaciones de estrogénos-progestágenos,
- cualquier aumento del riesgo en usuarias sólo de estrógenos y tratamiento con tibolona es sustancialmente menor que el observado en pacientes de combinaciones de estrogénos-progestágenos,
- el nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4),
- se presentan los resultados del mayor estudio epidemiológico (MWS, Million Women Study).
Tabla 2: Million Women Study -riesgo adicional de cáncer de mama estimado tras 5 años de tratamiento
|
Casos adicionales por1.000 |
Indice de |
Casos adicionales por | |
|
Rango de edad (años) |
nunca-usuarias de THS |
riesgo |
1.000 usuarias de THS |
|
durante un periodo de 5*2 |
&95%CI# |
durante 5 años (95%CI) | |
|
THS con estrogénos solo | |||
|
50-6 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
|
Combinación estrogénos-progéstagenos | |||
|
50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
|
Tibolona | |||
|
50-65 |
9-12 |
1,3 |
3 (0-6) |
#Indice de riesgo general. El índice de riesgo no es constante pero aumentará con la duración del uso.
Riesgo de cáncer de endometrio
El riesgo de cáncer de endometrio está por encima de 5 casos en cada 1.000 mujeres con útero que no han utilizado THS o tibolona.
En un estudio clínico aleatorizado controlado con placebo que incluía mujeres para las que no se realizó un control de anomalías endometriales al inicio del tratamiento-situación que refleja la práctica clínica- se
identificó un incremento del riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n= 1773) tras
2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer de endometrio en el grupo de tibolona (n=1746). En este estudio, corresponde al diagnóstico de 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por 1000 mujeres usuarias de tibolona en 1 año (ver sección 4.4).
Riesgo de arteriopatía coronaria
El riesgo de enfermedad arterial coronaria aumentó ligeramente en pacientes mayores de 60 años (ver sección 4.4) en tratamiento con terapia combinada de estrogénos-progestágenos THS. No hay evidencia alguna que sugiera que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona es diferente al riesgo con otro THS.
Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico
- El riesgo relativo de sufrir un accidente cardiovascular isquémico no depende de la edad o de la duración del uso, aunque como la línea basal del riesgo depende fuertemente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres usuarias de THS o tibolona aumentará con la edad, ver sección 4.4.
- Un estudio controlado aleatorizado de 2,9 años ha estimado un aumento de 2,2 casos en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres (edad media 68 años) que fueron tratadas con 1,25 mg de tibolona (28/2249) en comparación con placebo (13/2257). La mayoría (80 %) de los accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos.
- La línea basal del riesgo de accidente cerebrovascular depende fuertemente de la edad. De esta forma, la línea basal de la incidencia sobre un periodo de 5 años se estima que es de 3 casos por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50-59 años y de 13 casos por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 60-69 años.
Otras reacciones adversas notificadas asociadas al tratamiento con estrogénos-progestágenos:
Cáncer de ovario
El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenosprogestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).
Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca han sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años que llevan 5 años en tratamiento con THS, se produjo 1 caso adicional por 2 000 pacientes. En mujeres de edades comprendidas entre 50 a 54 años tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2 000 mujeres en un periodo de 5 años.
En el Million Women Study,el tratamiento con THS tibolona durante 5 años mostró 1 caso adicional por cada 2 500 pacientes (ver sección 4.4).
La THS se asocia con un aumento del riesgo de 1,3 a 3 casos de desarrollar un tromboembolismo venoso (TEV), p.ej., trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La ocurrencia de tales eventos es más probable que tenga lugar durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.4.).
Se presentan los datos del estudio (WHI):
Tabla 3 Estudio WHI- Riesgo adicional de TEV en 5 años de tratamiento
|
Rango de edad (años) |
Incidencia por 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años |
Índice de riesgo y 95%CI |
Casos adicionales por 1.000 pacientes de THS |
|
Tratamiento solo con estrogénos orales* | |||
|
50-59 |
7 |
1,2 (0,6-2,4) |
1 (-3-10) |
|
Tratamiento combinado con estrogénos-progestágenos orales | |||
|
50-59 |
4 |
2,3 (1,2-4,3) |
5 (1-13) |
*Estudio en mujeres sin útero
- El riesgo de enfermedad cardiovascular aumentó ligeramente en pacientes en tratamiento con THS de estrogénos-progestágenos en mujeres mayores de 60 años (ver sección 4.4). No hay evidencia alguna que sugiera que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona es diferente al riesgo con el uso de otra THS.
- Enfermedadde la vesícula biliar.
- Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Demencia probable en mujeres mayores de 65 años de edad (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por tanto, no es de esperar que se produzcan síntomas tóxicos, incluso cuando se toman de una vez varios comprimidos. En casos de sobredosis aguda se pueden producir náuseas, vómitos y sangrado vaginal en mujeres. No se conoce antídoto específico. Se puede administrar tratamiento sintomático en caso necesario.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros estrógenos.
Código ATC: G03CX01
Tras la administración oral, tibolona es rápidamente metabolizada en tres componentes, que contribuyen a los efectos farmacológicos de tibolona. Dos de estos metabolitos (3a-OH-tibolona y 3p-OH-tibolona)tienen actividad predominantemente estrogénica, mientras que el tercer metabolito (delta 4-isomero de tibolona) tiene actividades progestagénicas y androgénicas predominantemente.
Tibolona sustituye la pérdida de producción de estrógenos en las mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Tibolona previene la pérdida ósea que sigue a la menopausia o en ovariectomía.
Información de ensayos clínicos de tibolona:
Alivio de los síntomas de la deficiencia de estrógenos
- El alivio de los síntomas de la menopausia se produce en general durante las primeras semanas de tratamiento.
Efectos sobre el endometrio y el patrón de sangrado
- Se han notificado casos de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientes tratadas con tibolona (ver secciones 4.4 y 4.8).
- Se observó amenorrea en el 88% de las mujeres que tomaron tibolona 2,5 mg, tras 12 meses de tratamiento. Apareció sangrado y/o manchado en un 32,6% de las mujeres en los tres primeros meses de tratamiento, y en el 11,6% de las mujeres tras 11-12 meses de uso.
Efectos sobre el tejido mamario
En los estudios clínicos, la densidad mamográfica no aumenta en las mujeres tratadas con tibolona en comparación con placebo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral tibolona se absorbe dentro de las 1-4 horas siguientes. El consumo simultáneo de alimentos reduce la Cmax y retrasa la Tmax pero no afecta los valores del AUC para los metabolitos estrogénicos.
Distribución
El nivel de unión de tibolona a proteínas es de aproximadamente un 96%. El nivel de unión a proteínas de los tres metabolitos activos no se ha estudiado.
Biotransformación
Tibolona se metaboliza en tres metabolitos activos, uno con efectos progestogénicos/androgénicos (metabolito 4delta) y dos con efectos estrogénicos (metabolitos 3a-OH- y 3p -OH).
La documentación farmacocinética se basa principalmente en los metabolitos estrogénicos y en los niveles picos en plasma.
No hay información disponible acerca de la metabolización enzimática.
Eliminación
Los metabolitos son excretados en la bilis y eliminados con las heces. Una pequeña proporción de los mismos se excreta a través de la orina.
Parámetros farmacocinéticos de Tibolona 2,5 mg comprimidos
|
Tibolona |
Metabolito 3a-OH |
3P-OH metabolite |
A4-isomer | |||||
|
DU |
DM |
DU |
DM |
DU |
DM |
DU |
DM | |
|
C max (ng/ml) |
1,37 |
1,72 |
14,23 |
14,15 |
3,43 |
3,75 |
0,47 |
0,43 |
|
Cmedia |
1,88 | |||||||
|
Tmax (h) |
1,08 |
1,19 |
1,21 |
1,15 |
1,37 |
1,35 |
1,64 |
1,65 |
|
T1/2 (h) |
5,78 |
7,71 |
5,87 | |||||
|
C min (ng/ml) |
0,23 | |||||||
|
AUC0-24 (ng/ml.h) |
53,23 |
44,73 |
16,23 |
9,20 |
DU=dosis única, DM=dosis múltiple 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios realizados con animales, tibolona presentó actividades anti-fertilidad y embriotóxicas, en virtud de sus propiedades hormonales. Tibolona no fue teratogénica en ratones ni en ratas. Presentó potencial teratogénico en conejos a dosis casi abortivas (ver sección 4.6).
Tibolona no es genotóxica en condiciones/^ vivo. Aunque se observó un efecto carcinogénico en ciertas razas de ratas (tumores hepáticos) y ratones (tumores vesicales), su importancia en clínica es incierta.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Almidón de patata Estearato de magnesio (vegetal) Palmitato de ascorbilo
Lactosa monohidrato
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster calendarizado de PVC/PVDC/AL en formatos de 28, 3x28 y 6x28 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no autorizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio 2016
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es