ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tasigna 150 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula dura contiene 150 mg de nilotinib (como clorhidrato monohidrato). Excipiente(s) con efecto conocido

Una cápsula dura contiene 117,08 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Polvo blanco a amarillento en cápsulas de gelatina dura, opacas, de color rojo, de tamaño 1 con la impresión axial «NVR/BCR» en negro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.

Posología

La dosis recomendada de Tasigna es de 300 mg dos veces al día. El tratamiento debe prolongarse mientras continúe el beneficio para el paciente.

Para la dosis de 400 mg una vez al día (ver ajustes de dosis a continuación), se encuentran disponibles cápsulas duras de 200 mg.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguiente dosis, según la pauta establecida.

Ajustes o modificaciones de la dosis

Puede ser necesario una interrupción temporal y/o una reducción de la dosis de Tasigna por toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no estén relacionadas con la leucemia de base (ver Tabla 1).

Tabla 1 Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia

LMC de nuevo	RAN* <1,0 x 109/l y/o recuento	1.	Se deberá interrumpir el tratamiento con
diagnóstico en fase	de plaquetas <50 x 109/l		Tasigna y controlar los hemogramas.
crónica a 300 mg		2.	Se deberá reanudar el tratamiento a las
dos veces al día			2 semanas a la dosis previa cuando RAN >1,0 x 109/l y/o el recuento de plaquetas >50 x 109/l.
		3.	Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis a 400 mg una vez al día.

*RAN = Recuento absoluto de neutrófilos

Si se desarrolla toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, el tratamiento debe suspenderse, y cuando la toxicidad se haya resuelto puede reanudarse el tratamiento con dosis de 400 mg una vez al día. Si se considera clínicamente adecuado, deberá considerarse el escalado de la dosis a 300 mg dos veces al día.

Aumento de la lipasa sérica: Para elevaciones de lipasa sérica de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. El nivel de lipasa sérica deberá controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

Aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas: Para elevaciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. Los niveles de bilirrubina y de transaminasas hepáticas deberán controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente.

Pacientes de edad avanzada

Aproximadamente el 12% de los individuos participantes en el ensayo clínico tenían 65 años ó más. No se observaron diferencias importantes respecto a la seguridad y eficacia en pacientes de >65 años de edad comparado con adultos de entre 18 y 65 años.

Insuficiencia renal

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total, puesto que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deberán tratarse con precaución (ver sección 4.4).

Trastornos cardiacos

En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con enfermedad cardiaca significativa o no controlada (p.ej. infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa). Deberá utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones cardiacas relevantes (ver sección 4.4).

Se han notificado aumentos en los niveles de colesterol plasmático total con el tratamiento con Tasigna (ver sección 4.4). Se debe determinar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, evaluar en el mes 3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico.

Se han notificado aumentos en los niveles de glucosa en sangre con el tratamiento con Tasigna (ver sección 4.4). Se deben evaluar los niveles de glucosa en sangre antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y monitorizar durante el tratamiento.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tasigna en niños de menos de 18 años (ver sección 5.1). Por lo tanto, no está recomendado su uso en pacientes pediátricos debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Tasigna debe tomarse dos veces al día con aproximadamente unas 12 horas entre las dos administraciones y no debe tomarse junto con la comida. Las cápsulas duras deben tragarse enteras, con agua. No se debe ingerir alimentos durante las dos horas previas a la administración de la dosis ni durante, al menos, una hora después.

Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana (puré de manzana) y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni ningún otro alimento aparte de compota de manzana (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

El tratamiento con Tasigna se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado 3-4 según el «Common Toxicity Criteria» del National Cancer Institute). Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanas durante los 2 primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente. En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló suspendiendo la administración de Tasigna de forma temporal o con una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Prolongación del QT

Se ha observado que Tasigna prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente de la concentración, medida por el intervalo QT del ECG.

En el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico que recibieron 300 mg de nilotinib dos veces al día, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un QTcF>480 ms. No se observaron episodios de «Torsade de Pointes».

En un ensayo con voluntarios sanos con exposiciones que fueron comparables a las observadas en pacientes, la media de tiempo del cambio del valor de QTcF respecto al valor basal fue de 7 ms (IC ±

4 ms). Ningún individuo presentó un valor de QTcF >450 ms. Además, no se observaron arritmias clínicamente relevantes durante la realización del ensayo. En particular, no se observaron episodios de «Torsade de Pointes» (transitorios o sostenidos).

Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando se administra nilotinib de forma no adecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con fármacos con una capacidad conocida de prolongar el intervalo QT y/o con comida (ver sección 4.5). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia pueden incrementar este efecto. La prolongación del intervalo QT puede exponer a los pacientes a un riesgo mortal.

Tasigna debe utilizarse con precaución en pacientes que presentan o que tienen un riesgo importante de desarrollar una prolongación del intervalo QTc, tales como:

-    con prolongación de QT largo congénita.

-    con enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

-    en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QTc.

Se recomienda un control cuidadoso del efecto sobre el intervalo QTc y realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y según esté clínicamente indicado. La hipopotasemia o hipomagnesemia deberán corregirse antes de la administración de Tasigna y deberán controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita

Se han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib que tienen antecedentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. También se hallaban presentes frecuentemente co-morbilidades además del proceso maligno de base, así como medicamentos concomitantes. Las alteraciones de la repolarización ventricular pueden ser factores contributivos. No se han notificado casos de muerte súbita en el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico.

Retención de líquidos y edema

Se observaron con poca frecuencia (0,1 a 1%) formas graves de retención de líquidos tales como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico en un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico. Se observaron acontecimientos similares en informes postcomercialización. El aumento rápido e inesperado del peso se debe investigar cuidadosamente. Si aparecen signos de retención grave de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, se debe evaluar la etiología y tratar a los pacientes en consecuencia (ver sección 4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).

Acontecimientos cardiovasculares

Se notificaron acontecimientos cardiovasculares en un ensayo de Fase III aleatorizado en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico y se observaron en informes post-comercialización. En este ensayo clínico con una mediana de tiempo en tratamiento de 60,5 meses, los acontecimientos cardiovasculares de grado 3-4 incluyeron: enfermedad arterial oclusiva periférica (1,4% y 1,1% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente), cardiopatía isquémica (2,2% y 6,1% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente) y acontecimientos isquémicos cerebrovasculares (1,1% y 2,2% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente). Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas agudos de acontecimientos cardiovasculares. Se debe evaluar el estado cardiovascular de los pacientes y monitorizar y controlar activamente los factores de riesgo cardiovasculares durante el tratamiento con Tasigna de acuerdo a las guías generales. Se debe prescribir el tratamiento apropiado para controlar los factores de riesgo cardiovasculares (ver sección 4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.

Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con Tasigna. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con Tasigna se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.8).

Pruebas de laboratorio y controles

Lípidos en sangre

En un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 1,1% de los pacientes tratados con 400 mg de nilotinib dos veces al día mostraron un aumento del colesterol total de Grado 3-4; sin embargo no se observaron elevaciones de Grado 3-4 en el grupo de dosis de 300 mg dos veces al día (ver sección 4.8). Se recomienda determinar los perfiles lipídicos antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, evaluarlos en el mes 3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico (ver sección 4.2). Si se necesita un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (agente hipolipemiante), ver la sección 4.5 antes de iniciar el tratamiento puesto que algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa también se metabolizan por la vía de CYP3A4.

Glucosa en sangre

En un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 6,9% y el 7,2% de los pacientes tratados con 400 mg de nilotinib y 300 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente, mostraron un aumento de la glucosa en sangre de Grado 3-4. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y controlarlos durante el tratamiento, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2). Si los resultados de las pruebas justifican el tratamiento, los médicos deben seguir sus estándares de práctica locales y las guías de tratamiento.

Interacciones con otros medicamentos

Debe evitarse la administración de Tasigna con agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo, aunque no de manera exclusiva, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir). En caso que se requiera el tratamiento con alguno de estos fármacos, se recomienda interrumpir el tratamiento con Tasigna, si es posible (ver sección 4.5). En caso que no sea posible la interrupción temporal del tratamiento, deberá realizarse un control estricto del paciente para la prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2).

El uso concomitante de Tasigna con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p.ej. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es probable que reduzca la exposición a nilotinib en un grado clínicamente relevante. Por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con Tasigna, deberán elegirse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Efecto de los alimentos

La biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos. Tasigna no se debe tomar junto con la comida (ver las secciones 4.2 y 4.5) sino que se debe tomar 2 horas después de una comida. No se debe ingerir ningún alimento durante al menos una hora después de tomar el medicamento. Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni otro alimento aparte de la compota de manzana (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. La administración de una dosis única de 200 mg de nilotinib provocó aumentos del AUC de 35%, 35% y 19% en individuos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación a un grupo control de individuos con función hepática normal. La C_max prevista del estado estacionario de nilotinib mostró un aumento de 29%, 18% y 22%, respectivamente. Los ensayos clínicos han excluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) >2,5 veces (ó >5, si está relacionado con la enfermedad) al límite superior del intervalo normal y/o bilirrubina total >1,5 veces al límite superior del intervalo normal. El metabolismo de nilotinib es principalmente hepático. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática podrían presentar un aumento de la exposición a nilotinib y deberán tratarse con precaución (ver sección 4.2).

Lipasa sérica

Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de que las elevaciones de la lipasa estén acompañadas por síntomas abdominales, deberá interrumpirse el tratamiento con Tasigna y deberán considerarse medidas diagnósticas adecuadas para excluir la presencia de pancreatitis.

Gastrectomía total

La biodisponibilidad de nilotinib puede reducirse en pacientes con gastrectomía total (ver sección 5.2). Debe considerarse un seguimiento más frecuente de estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral

Antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico, debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT) (ver sección 4.8).

Lactosa

Las cápsulas duras de Tasigna contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tasigna se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina o factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), si está indicado clínicamente. Se puede administrar con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.

Nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P), una bomba de eflujo de múltiples fármacos. Por lo tanto, la absorción y subsiguiente eliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias que afecten a CYP3A4 y/o a gp-P.

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinib

La administración conjunta de nilotinib con imatinib (un sustrato e inhibidor de gp-P y de CYP3A4), mostró un ligero efecto inhibidor sobre CYP3A4 y/o gp-P. El AUC de imatinib aumentó entre el 18% y el 39%, y el AUC de nilotinib aumentó entre el 18% y el 40%. Es poco probable que estos cambios sean clínicamente importantes.

La exposición a nilotinib en sujetos sanos aumentó 3 veces cuando se administró conjuntamente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4. Por lo tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina (ver sección 4.4). También podría esperarse un aumento en la exposición a nilotinib con inhibidores moderados de CYP3A4. Deberán considerarse medicamentos concomitantes alternativos sin inhibición o con una mínima inhibición de CYP3A4.

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinib

La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 disminuye la C_max de nilotinib un 64% y reduce el AUC de nilotinib un 80%. No deben administrarse conjuntamente rifampicina y nilotinib.

La administración concomitante de otros medicamentos que inducen CYP3A4 (p.ej. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es asimismo probable que reduzca la exposición a nilotinib a un grado clínicamente relevante. En pacientes para los cuales están indicados los inductores de CYP3A4, deberán utilizarse agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática.

Nilotinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una menor solubilidad a un pH más alto. En individuos sanos que tomaron 40 mg de esomeprazol una vez al día durante 5 días, el pH gástrico aumentó significativamente, pero la absorción de nilotinib sólo disminuyó de forma discreta (disminución de un 27% de la C_max y disminución de un 34% del AUC0-<»). Nilotinib puede utilizarse de forma concomitante con esomeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones, en caso necesario.

En un estudio con sujetos sanos, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de Tasigna 10 horas después y 2 horas antes de famotidina. Por lo tanto, cuando es necesario el uso concomitante de un bloqueador H2, se puede administrar aproximadamente 10 horas antes y aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna.

En el mismo estudio anterior, la administración de un antiácido (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg de Tasigna tampoco alteró la farmacocinética de nilotinib. Por lo tanto, si es necesario, se puede administrar un antiácido aproximadamente 2 horas antes o aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna.

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por nilotinib

In vitro, nilotinib es un inhibidor relativamente potente de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con un valor Ki inferior para CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Un estudio de interacción fármaco-fármaco de dosis única en voluntarios sanos con 25 mg de warfarina, un sustrato sensible a CYP2C9, y 800 mg de nilotinib, no dio como resultado ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos de la warfarina, medidos como tiempo de protrombina (PT) e índice normalizado internacional (INR). No existen datos en estado estacionario. Este estudio sugiere que una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativa entre nilotinib y warfarina es menos probable hasta una dosis de 25 mg de warfarina. Debido a la falta de datos en estado estacionario, se recomienda el control de los marcadores farmacodinámicos de la warfarina (INR o PT) tras el inicio del tratamiento con nilotinib (como mínimo durante las 2 primeras semanas).

En pacientes con LMC, la administración de 400 mg de nilotinib dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición sistémica (AUC y C_max) de midazolam oral (un sustrato del CYP3A4) 2,6 y 2,0 veces, respectivamente. Nilotinib es un inhibidor moderado del CYP3A4. Como resultado, la exposición sistémica de otros fármacos metabolizados principalmente por el CYP3A4 (p.ej. algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede verse aumentada cuando se administren conjuntamente con nilotinib. Una monitorización apropiada y un ajuste de dosis pueden ser necesarios para fármacos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico (incluyendo, pero no limitado a alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus y tacrolimus) cuando se administran conjuntamente con nilotinib.

Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT Nilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacina (ver sección 4.4).

Interacciones con alimentos

La absorción y biodisponibilidad de Tasigna aumentan cuando se toma con alimentos, provocando una concentración plasmática más elevada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con Tasigna y hasta dos semanas después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de nilotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Tasigna no debería utilizarse durante el embarazo excepto si la situación clínica de la mujer requiere tratamiento con nilotinib. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.

Lactancia

Se desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que nilotinib se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Tasigna no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron un efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones de la vista u otros efectos adversos con un posible impacto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas de forma segura, deberán abstenerse de realizar estas actividades mientras se mantengan estos efectos adversos (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de 279 pacientes de un ensayo de Fase III aleatorizado en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica de nuevo diagnóstico tratados con 300 mg de nilotinib dos veces al día. La duración mediana de la exposición fue de 60,5 meses (intervalo 0,1-70,8 meses).

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (>10%) fueron erupción, prurito, cefalea, náuseas, fatiga, alopecia, mialgia y dolor abdominal superior. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se observaron de forma menos frecuente (<10% y >5%) estreñimiento, sequedad de la piel, astenia, espasmos musculares, diarrea, artralgia, dolor abdominal, vómitos y edema periférico, fueron de una intensidad de leve a moderada, manejables y generalmente no requirieron una reducción de la dosis.

La toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluyó mielosupresión: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) y anemia (8%). Las reacciones adversas bioquímicas incluyeron aumento de la alanina aminotransferasa (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento de la aspartato aminotransferasa (12%), aumento de la lipasa (11%), aumento de la bilirrubina sanguínea (10%), hiperglucemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (<1%). Se observó derrame pleural y pericárdico, independientemente de la causalidad, en un 2% y en <1% de pacientes, respectivamente, en tratamiento con Tasigna 300 mg dos veces al día. Se notificó hemorragia gastrointestinal, independientemente de la causalidad, en un 3% de estos pacientes.

El cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un QTcF absoluto >500 ms mientras recibieron medicación en el estudio. En <1% de los pacientes se observó un aumento de QTcF respecto al valor basal que superó los 60 ms, mientras recibieron medicación en el estudio. No se observaron casos de muerte súbita ni episodios de «Torsades de Pointes» (transitorios o sostenidos). No se observó una disminución del valor medio de la fracción de eyección ventricular respecto al valor basal (FEVI) en ningún momento durante el tratamiento. Ningún paciente presentó un valor de FEVI <45% durante el tratamiento ni una reducción absoluta del valor de FEVI de más de 15%.

Se observó una interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas en un 10% de los pacientes.

Reacciones adversas notificadas de forma más frecuente en los ensayos clínicos con Tasigna En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas no hematológicas (excepto los valores de laboratorio anormales) que se notificaron en al menos el 5% de los pacientes tratados con 300 mg de nilotinib dos veces al día en el ensayo de Fase III aleatorizado. Estas se ordenan por frecuencias, apareciendo primero las más frecuentes, utilizando una precisión decimal para porcentajes y la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10) o frecuentes (>1/100 a <1/10).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Reacciones adversas no hematológicas (>5% de todos los pacientes)*

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia	Reacción adversa	Todos los grados %	Grado 3-4 %
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea	16	2
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náusea	14	<1
	Muy frecuentes	Dolor abdominal superior	10	1
	Frecuentes	Estreñimiento	10	0
	Frecuentes	Diarrea	9	<1
	Frecuentes	Dolor abdominal	6	0
	Frecuentes	Vómitos	6	0
	Frecuentes	Dispepsia	5	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción	33	<1
	Muy frecuentes	Prurito	18	<1
	Muy frecuentes	Alopecia	10	0
	Frecuentes	Sequedad de la piel	10	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Mialgia	10	<1
	Frecuentes	Espasmos musculares	9	0
	Frecuentes	Artralgia	8	<1
	Frecuentes	Dolor en las extremidades	5	<1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga	12	0
	Frecuentes	Astenia	9	<1
	Frecuentes	Edema periférico	5	<1

*Los porcentajes están redondeados a números enteros para la presentación en esta tabla. Sin embargo, los porcentajes con precisión de un decimal se utilizan para identificar términos con una frecuencia de como mínimo 5% y para clasificar los términos de acuerdo a las categorías de frecuencia.

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en el ensayo de Fase III con Tasigna con una frecuencia menor del 5%. También se notifican los valores anormales de laboratorio muy frecuentes (>1/10), no incluidos en la Tabla 2. Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y se ordenan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: foliculitis, infección del tracto respiratorio superior (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis).

Frecuencia no conocida: infección por el virus del herpes, candidiasis oral, absceso subcutáneo, absceso anal, tinea pedis, reactivación del virus de la hepatitis B.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) :

Frecuentes: papiloma en la piel.

Frecuencia no conocida: papiloma oral, paraproteinemia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuentes: leucopenia, eosinofilia, linfopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia.

Frecuencia no conocida: neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos:

Frecuencia no conocida: hiperparatiroidismo secundario.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: hipofosfatemia (incluyendo disminución del fósforo en la sangre).

Frecuentes: diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, disminución del apetito, hipocalcemia, hipopotasemia.

Poco frecuentes: hiperpotasemia, dislipidemia, gota.

Frecuencia no conocida: hiperuricemia, hipoglucemia, alteraciones en el apetito.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: insomnio, depresión, ansiedad.

Frecuencia no conocida: amnesia, disforia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareo, hipoestesia, neuropatía periférica.

Poco frecuentes: ictus isquémico, infarto cerebral, migraña, parestesia.

Frecuencia no conocida: accidente cerebrovascular, estenosis de la arteria basilar, síncope, temblor, letargia, disestesia, síndrome de las piernas inquietas, hiperestesia.

Trastornos oculares:

Frecuentes: prurito ocular, conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmia).

Poco frecuentes: edema palpebral, fotopsia, hemorragia conjuntival, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular).

Frecuencia no conocida: edema periorbital, blefaritis, dolor ocular, corioretinopatía, conjuntivitis alérgica, enfermedad de la superficie ocular, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes: vértigo.

Trastornos cardiacos *:

Frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo atrioventricular, taquicardia, fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, bradicardia), QT prolongado en el electrocardiograma, palpitaciones, infarto de miocardio.

Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, cianosis.

Frecuencia no conocida: disminución de la fracción de eyección, derrame pericárdico, pericarditis, disfunción diastólica, bloqueo de rama izquierda.

*notificados en el brazo de tratamiento de 300 mg dos veces al día y/o 400 mg dos veces al día del ensayo Fase III

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipertensión, sofocos.

Poco frecuentes: claudicación intermitente, enfermedad arterial oclusiva periférica, arteriosclerosis. Frecuencia no conocida: hematoma, estenosis arterial periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: disnea, tos.

Poco frecuentes: derrame pleural.

Frecuencia no conocida: disnea por esfuerzo, pleuresía, epistaxis, dolor orofaríngeo.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: distensión abdominal, molestias abdominales, disgeusia, flatulencia.

Poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, sensibilidad en los dientes.

Frecuencia no conocida: úlcera esofágica, úlcera gástrica, dolor esofágico, estomatitis, sequedad de la boca, enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, hemorragia rectal, gingivitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy frecuentes: hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de la bilirrubina en la sangre).

Frecuentes: función hepática anormal.

Poco frecuentes: ictericia.

Frecuencia no conocida: hepatitis tóxica.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: eritema, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluyendo alérgica, exfoliativa y acneiforme), sudores nocturnos, eczema.

Poco frecuentes: erupción debida al medicamento, dolor en la piel.

Frecuencia no conocida: eritema multiforme, urticaria, ampollas, quistes dérmicos, hiperplasia sebácea, hinchazón en la cara, atrofia de la piel, hipertrofia de la piel, exfoliación de la piel, hiperpigmentación de la piel, decoloración de la piel, hiperqueratosis, psoriasis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: dolor óseo, dolor de espalda, debilidad muscular.

Poco frecuentes: dolor musculoesquelético, dolor en el costado.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuencia no conocida: disuria, polaquiuria, cromaturia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: disfunción eréctil.

Frecuencia no conocida: ginecomastia, induración de las mamas, menorragia, hinchazón en el pezón.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: pirexia, dolor torácico (incluyendo dolor torácico no cardiaco), molestia torácica.

Poco frecuentes: dolor, escalofríos, sensación de cambio en la temperatura corporal (incluyendo sensación de calor y de frío), malestar.

Frecuencia no conocida: edema facial, edema localizado.

Exploraciones complementarias:

Muy frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de lipasa, aumento del colesterol de lipoproteínas (incluyendo de baja densidad y de alta densidad), aumento del colesterol total, aumento de los triglicéridos sanguíneos.

Frecuentes: disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de peso, aumento de la insulina sanguínea, disminución de globulinas.

Frecuencia no conocida: aumento de la hormona paratiroidea sanguínea, disminución de la insulina sanguínea, disminución del péptido C de insulina, disminución de peso.

En la Tabla 3 se presentan los valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes o graves encontrados en los controles hematológicos o bioquímicos rutinarios.

Tabla 3 Valores de laboratorio anormales de grado 3-4*

	n=279 (%)
Parámetros hematológicos
Mielosupresión
- Neutropenia	12
- Trombocitopenia	10
- Anemia	4
Parámetros bioquímicos
- Creatinina elevada	0
- Lipasa elevada	9
- SGOT (AST) elevada	1
- SGPT (ALT) elevada	4
- Hipofosfatemia	7
- Bilirrubina elevada (total)	4
- Glucosa elevada	7
- Colesterol elevado (total)	0
- Triglicéridos elevados	0

* Se utilizan porcentajes con precisión de un decimal que están redondeados a números enteros para la presentación en esta tabla.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han obtenido a partir de la experiencia post-comercialización con Tasigna a través de informes de casos espontáneos, casos descritos en la literatura, programas de acceso expandido, y ensayos clínicos diferentes de los ensayos globales para el registro. Puesto que estas reacciones se han notificado voluntariamente a partir de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable o establecer una relación causal con la exposición a nilotinib.

Frecuencia rara: Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con Tasigna.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis intencionada con nilotinib, en que se ingirieron un número no especificado de cápsulas duras de Tasigna combinadas con alcohol y con otros medicamentos. Los acontecimientos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron cambios en el ECG o hepatotoxicidad. Las resoluciones de los casos se notificaron como recuperados.

En caso de sobredosis, se deberá mantener al paciente en observación y administrarle el tratamiento de apoyo adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01XE08

Nilotinib es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina cinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. La sustancia se une con alta afinidad al lugar de unión del ATP de tal manera que es un inhibidor potente del BCR-ABL de tipo germinal y mantiene la actividad frente a 32/33 formas mutantes de BCR-ABL resistentes a imatinib. Como consecuencia de esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo, de pacientes con LMC. En modelos de LMC en roedores, nilotinib como agente único reduce la carga del tumor y prolonga la supervivencia después de la administración oral.

Nilotinib tiene poco o ningún efecto sobre la mayoría de las otras proteínas cinasas examinadas, incluyendo Src, excepto para las cinasas de los receptores PDGF, KIT y Ephin, a las que inhibe a concentraciones dentro del intervalo alcanzado tras la administración oral a las dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver Tabla 4).

Tabla 4 Perfil de cinasas de nilotinib (fosforilación IC₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Ensayos clínicos en LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica

Se ha realizado un ensayo Fase III abierto, multicéntrico, aleatorizado para determinar la eficacia de nilotinib frente imatinib en 846 pacientes adultos con LMC cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica confirmada citogenéticamente. Los pacientes se encontraban dentro de los seis meses posteriores al diagnóstico y no habían recibido tratamientos anteriores, excepto hidroxiurea y/o anagrelida. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir tratamiento con nilotinib 300 mg dos veces al día (n=282), nilotinib 400 mg dos veces al día (n=281) o imatinib 400 mg una vez al día (n=283). La aleatorización se estratificó por el índice de riesgo Sokal en el momento del diagnóstico.

Las características basales estaban equilibradas entre los tres brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 47 años en los dos brazos de nilotinib y de 46 años en el brazo de imatinib, con un porcentaje de pacientes con una edad >65 años de 12,8%, 10,0% y 12,4% en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, de nilotinib 400 mg dos veces al día y de imatinib 400 mg una vez al día, respectivamente. Se incluyeron un número ligeramente superior de pacientes hombres que de mujeres (56,0%, 62,3% y 55,8% en el brazo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 400 mg dos veces al día y de imatinib 400 mg una vez al día, respectivamente). Más del 60% de todos los pacientes eran caucásicos y 25% de todos los pacientes eran asiáticos.

El punto para el análisis primario de datos fue cuando todos los 846 pacientes completaron 12 meses de tratamiento (o interrumpieron el tratamiento antes). Los análisis siguientes reflejan datos de cuando los pacientes completaron 24, 36, 48, 60 y 72 meses de tratamiento (o interrumpieron el tratamiento antes). La mediana de tiempo de tratamiento fue aproximadamente de 70 meses en los grupos de tratamiento con nilotinib y 64 meses en el grupo de imatinib. La mediana de las dosis realmente administradas fue de 593 mg/día para nilotinib 300 mg dos veces al día, de 772 mg/día para nilotinib 400 mg dos veces al día y de 400 mg/día para imatinib 400 mg una vez al día. Este estudio continua en marcha.

La variable de eficacia primaria fue la respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses. La RMM se definió como <0,1% BCR-ABL/ABL% por una escala internacional (EI) medida por RQ-PCR, que corresponde a una reducción de >3 log del tránscrito BCR-ABL respecto al valor basal estandarizado. La tasa de RMM a los 12 meses fue superior de forma estadísticamente significativa para nilotinib 300 mg dos veces al día que para imatinib 400 mg una vez al día (44,3% frente a 22,3%, p<0,0001). La tasa de RMM a los 12 meses también fue superior de forma estadísticamente significativa para nilotinib 400 mg dos veces al día que para imatinib 400 mg una vez al día (42,7% frente a 22,3%,

p<0,0001).

Las tasas de RMM a 3, 6, 9 y 12 meses fueron 8,9%, 33,0%, 43,3% y 44,3% para nilotinib 300 mg dos veces al día, 5,0%, 29,5%, 38,1% y 42,7% para nilotinib 400 mg dos veces al día y 0,7%, 12,0%, 18,0% y 22,3% para imatinib 400 mg una vez al día.

En la Tabla 5 se presenta la tasa de RMM a los 12, 24, 36, 48, 60 y 72 meses.

Tabla 5 Tasa de RMM

	Tasigna 300 mg dos veces al día n=282 (%)	Tasigna 400 mg dos veces al día n=281 (%)	Imatinib 400 mg una vez al día n=283 (%)
RMM a los 12 meses
Respuesta (IC 95%)	44,3' (38,4; 50,3)	42J1 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
RMM a los 24 meses
Respuesta (IC 95%)	61,7' (55,8; 67,4)	59,1 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
RMM a los 36 meses2
Respuesta (IC 95%)	58,54 (52,5; 64,3)	57,3: (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
RMM a los 48 meses3
Respuesta (IC 95%)	59,9: (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
RMM a los 60 meses4
Respuesta (IC 95%)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
RMM a los 72 meses5
Respuesta (IC 95%)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

¹ Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) valor de p para la tasa de respuesta (frente a imatinib

400 mg) <0,0001

²    Sólo se incluyeron los pacientes que estaban en RMM en un punto de tiempo específico como respondedores de este punto de tiempo. Un total de 199 de todos los pacientes (35,2%) no fueron evaluables para la RMM a los 36 meses (87 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día y 112 en el grupo de imatinib) debido a unas valoraciones de PCR perdidas/no evaluables (n=17), tránscritos atípicos en el inicio (n=7), o interrupción anterior a los 36 meses (n=175).

³    Sólo se incluyeron pacientes que estaban en RMM en un punto de tiempo específico como respondedores para aquel punto de tiempo. Un total de 305 de todos los pacientes (36,1%) no fueron evaluables para RMM a los 48 meses (98 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 88 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 119 en el grupo de imatinib) debido a las valoraciones de PCR no disponibles/no evaluables (n=18), tránscritos atípicos en el punto basal (n=8), o interrupción anterior a los 48 meses (n=279).

⁴    Sólo se incluyeron pacientes que estaban en RMM en un punto de tiempo específico como respondedores para aquel punto en el tiempo. Un total de 322 (38,1%) de todos los pacientes no fueron evaluables para RMM a los 60 meses (99 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 93 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 130 en el grupo de imatinib) debido a las valoraciones de PCR no disponibles/no evaluables (n=9), tránscritos atípicos en el punto basal (n=8) o interrupción anterior a los 60 meses (n=305).

⁵    Sólo se incluyeron pacientes que estaban en RMM en un punto de tiempo específico como respondedores para aquel punto en el tiempo. Un total de 395 de todos los pacientes (46,7%) no fueron evaluables para RMM a los 72 meses (130 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día,

110 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 155 en el grupo de imatinib) debido a las valoraciones de PCR no disponibles/no evaluables (n=25), transcritos atípicos en el punto basal (n=8) o interrupción anterior a los 72 meses (n=362).

Se presentan las tasas de RMM en diferentes puntos de tiempo (incluyendo pacientes que alcanzaron la RMM en estos puntos de tiempo o antes como respondedores) en la incidencia acumulada de RMM (ver Figura 1).

Para todos los grupos de riesgo Sokal, las tasas de RMM en todos los puntos de tiempo se mantuvieron de forma constante superiores en los dos grupos de nilotinib respecto al grupo de imatinib.

En un análisis retrospectivo, el 91% de los pacientes (234/258) tratados con nilotinib 300 mg dos veces al día alcanzaron los niveles de BCR-ABL <10% a los 3 meses de tratamiento comparado al 67% de los pacientes (176/264) tratados con imatinib 400 mg una vez al día. Los pacientes con niveles de BCR-ABL <10% a los 3 meses de tratamiento mostraron una supervivencia global a los 72 meses comparado a los que no alcanzaron este nivel de respuesta molecular (94,5% frente a 77,1% respectivamente [p=0,0005].

En base al análisis de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera RMM la probabilidad de alcanzar una RMM a diferentes puntos de tiempo fue superior para ambos grupos de nilotinib a 300 mg y 400 mg dos veces al día que para imatinib 400 mg una vez al día (HR=2,17, y orden logarímico (log-rank) estratificado p<0,0001 entre nilotinib 300 mg dos veces al día e imatinib 400 mg una vez al día, HR=1,88 y orden logarítmico estratificado p<0,0001 entre nilotinib 400 mg dos veces al día e imatinib 400 mg una vez al día).

La proporción de pacientes que presentaron una respuesta molecular de <0,01% y <0,0032% por EI a diferentes puntos de tiempo se presentan en la Tabla 6 y la proporción de pacientes que presentaron una respuesta molecular de <0,01% y <0,0032% por EI por diferentes puntos de tiempo se presentan en las Figuras 2 y 3. Las respuestas moleculares de <0,01% y <0,0032% por EI corresponde a una reducción de >4 log y >4,5 log respectivamente de los tránscritos de BCR-ABL a partir del valor basal.

Tabla 6 Proporciones de pacientes que presentaron respuesta molecular de <0,01% (reducción de 4 log) y <0,0032% (reducción de 4,5 log)

	Ta 300 mg do n=	signa s veces al día 282 '%)	Ta 400 mg do n=	signa s veces al día =281 '%)	Im 400 mg u n=	atinib na vez al día =283 í%)
	<0,01%	<0,0032%	<0,01%	< 0,0032%	<0,01%	<0,0032%
A los 12 meses	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
A los 24 meses	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
A los 36 meses	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
A los 48 meses	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
A los 60 meses	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
A los 72 meses	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Figura 2 Incidencia acumulada de respuesta molecular de <0,01% (reducción de 4-log)

En base a la estimación de Kaplan-Meier de la duración de la primera RMM, la proporción de pacientes que mantuvieron la respuesta durante 72 meses entre los pacientes que alcanzaron una RMM fueron 92,5% (IC 95: 88,6-96,4%) en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 92,2% (IC 95%: 88,5-95,9%) en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 88,0% (IC 95%: 83,0-93,1%) en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día.

La respuesta citogenética completa (RCC) se definió como un 0% de metafases en la médula ósea basado en un mínimo de 20 metafases evaluadas. La mejor tasa de RCC a los 12 meses (incluyendo pacientes que alcanzaron la RCC a los 12 meses o antes como respondedores) fue estadísticamente superior para ambos grupos de nilotinib 300 mg y 400 mg dos veces al día comparado con imatinib 400 mg una vez al día, ver Tabla 7.

La tasa de RCC hasta los 24 meses (incluye pacientes que alcanzaron RCC a los 24 meses o antes como respondedores) fue superior estadistica y significativamente para ambos grupos nilotinib 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día en comparación con el grupo de imatinib 400 mg una vez al día.

Tabla 7 Tasa de mejor respuesta citogenética completa (RCC)

	Tasigna (nilotinib) 300 mg dos veces al día n=282 (%)	Tasigna (nilotinib) 400 mg dos veces al día n=281 (%)	Glivec (imatinib) 400 mg una vez al día n=283 (%)
Hasta los 12 meses
Respuesta (IC 95%)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Sin respuesta	19,9	22,1	35,0
Test CMH valor de p para la tasa de respuesta (frente a imatinib 400 mg una vez al día)	<0,0001	0,0005
Hasta los 24 meses
Respuesta (IC 95%)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 818)
Sin respuesta	13,1	15,3	23,0
Test CMH valor de p para la tasa de respuesta (frente a imatinib 400 mg una vez al día)	0,0018	0,0160

En base a la estimación de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que mantuvieron la respuesta durante 72 meses entre los pacientes que alcanzaron una RCC fueron 99,1% (IC 95%: 97,9-100%) en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 98,7% (IC 95%: 97,1-100%) en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 97,0% (IC 95%: 94,7-99,4%) en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día.

La progresión a fase acelerada (FA) o crisis blástica (CB) durante el tratamiento se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad a fase acelerada o crisis blástica o muerte relacionada con la LMC. Se observó una progresión a fase acelerada o crisis blástica durante el tratamiento en un total de 17 pacientes: 2 pacientes en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 3 pacientes en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 12 pacientes en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día. Las tasas estimadas de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 72 meses fueron de 99,3%, 98,7% y 95,2%, respectivamente (HR=0,1599 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0059 entre nilotinib 300 mg dos veces al día e imatinib una vez al día, HR=0,2457 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0185 entre nilotinib 400 mg dos veces al día e imatinib una vez al día). No se notificaron nuevos eventos de progresión a FA/CB durante el tratamiento desde el análisis de los 2 años.

Incluyendo la evolución clonal como criterio de progresión, un total de 25 pacientes progresaron a fase acelerada o crisis blástica durante el tratamiento en la fecha de corte (3 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 5 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 17 en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día). Las tasas estimadas de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica incluyendo evolución clonal a los 72 meses fueron 98,7%, 97,9% y 93,2%, respectivamente (HR=0,1626 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0009 entre nilotinib 300 mg dos veces al día e imatinib una vez al día, HR=0,2848 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0085 entre nilotinib 400 mg dos veces al día e imatinib una vez al día).

Un total de 55 pacientes fallecieron durante el tratamiento o durante el seguimiento después de la interrupción del tratamiento. (21 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 11 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 23 en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día). Veintiséis (26) de estas 55 muertes estuvieron relacionadas con la LMC (6 en el grupo de nilotinib 300 mg dos veces al día, 4 en el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y 16 en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día). Las tasas estimadas de pacientes vivos a los 72 meses fueron 91,6%, 95,8% y 91,4%, respectivamente (HR=0,8934 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,7085 entre nilotinib 300 mg dos veces al día e imatinib, HR=0,4632 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0314 entre nilotinib 400 mg dos veces al día e imatinib). Considerando sólo las muertes relacionadas con la LMC como eventos, las tasas estimadas de supervivencia global a los 72 meses fueron 97,7%, 98,5% y 93,9%, respectivamente (HR=0,3694 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0302 entre nilotinib 300 mg dos veces al día e imatinib, HR=0,2433 y orden logarítmico (log-rank) estratificado p=0,0061 entre nilotinib 400 mg dos veces al día e imatinib).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tasigna en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se alcanzaron concentraciones pico de nilotinib 3 horas después de la administración oral. La absorción de nilotinib después de la administración oral fue de aproximadamente el 30%. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de nilotinib. Comparado con una solución oral (pH de 1,2 a 1,3), la biodisponibilidad relativa de nilotinib cápsulas es aproximadamente del 50%. En voluntarios sanos, cuando Tasigna se administró junto con la comida aumentaron la C_max y el area bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de nilotinib en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación a las condiciones de ayuno. La administración de Tasigna 30 minutos o 2 horas después de la comida aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en un 29% o un 15%, respectivamente (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse en aproximadamente un 48% y un 22% en pacientes con gastrectomía total y gastrectomía parcial, respectivamente.

Distribución

La relación sangre - plasma de nilotinib es 0,71. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98% en base a los experimentos in vitro.

Biotransformación

Las principales vías metabólicas identificadas en voluntarios sanos son la oxidación y la hidroxilación. Nilotinib es el principal componente que circula en el plasma. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib. Nilotinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, con una posible contribución menor de CYP2C8.

Eliminación

Tras una dosis única de nilotinib marcado radiactivamente en voluntarios sanos, más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7 días, principalmente por las heces (94% de la dosis). Nilotinib inalterado supuso el 69% de la dosis.

La semivida de eliminación aparente estimada a partir de la farmacocinética a dosis múltiples con dosis diarias fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad interpaciente en la farmacocinética de nilotinib fue de moderada a alta.

Linealidad/No linealidad

La exposición a nilotinib en el estado estacionario fue dependiente de la dosis, con aumentos menores a los aumentos proporcionales a la dosis en la exposición sistémica a dosis superiores a 400 mg administrados como única dosis diaria. La exposición sistémica diaria a nilotinib con dosis de 400 mg dos veces al día en el estado estacionario fue un 35% superior que con una dosis de 800 mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) de nilotinib en el estado estacionario a un nivel de dosis de 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4% superior a la de la dosis de 300 mg dos veces al día. La media de concentraciones de nilotinib valle y pico durante 12 meses fueron aproximadamente 15,7% y 14,8% superiores tras la administración de 400 mg dos veces al día comparado con 300 mg dos veces al día. No se observó un aumento relevante en la exposición a nilotinib cuando se aumentó la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.

Las condiciones en el estado estacionario se alcanzaron en el día 8. Se observó un aumento en la exposición plasmática a nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario de 2 veces para la dosis diaria y de 3,8 veces para la dosis dos veces al día.

Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia

La administración de una dosis única de 400 mg de nilotinib, utilizando 2 cápsulas duras de 200 mg en los que el contenido de cada cápsula dura se dispersó en una cucharadita de compota de manzana, mostró que era bioequivalente con una administración única de 2 cápsulas duras intactas de 200 mg.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios con nilotinib para evaluar la farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad reproductiva, fototoxicidad y carcinogenicidad (ratas y ratones).

Nilotinib no mostró efectos sobre las funciones del SNC o respiratorias. Estudios de seguridad cardiaca in vitro mostraron una señal preclínica de prolongación de QT, basadas en el bloqueo de las corrientes hERG y prolongación de la duración del potencial de acción en corazones de conejo aislados, por nilotinib. No se observaron efectos en las medidas del ECG en perros o monos tratados hasta 39 semanas o en un estudio telemétrico especial en perros.

Estudios de toxicidad a dosis repetidas en perros de hasta 4 semanas de duración y en monos cynomolgus de hasta 9 meses de duración mostraron que el órgano diana de toxicidad causada por nilotinib era el hígado. Las alteraciones incluyeron un aumento de la actividad alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina y hallazgos histopatológicos (principalmente hiperplasia/hipertrofia de la célula sinusoidal o célula Kupffer, hiperplasia del conducto biliar y fibrosis periportal). En general los cambios en la química clínica fueron completamente reversibles después de un periodo de recuperación de cuatro semanas y las alteraciones histológicas mostraron una reversibilidad parcial. Las exposiciones a los niveles de dosis más bajos a las que se observaron efectos sobre el hígado fueron menores que la exposición en humanos a una dosis de 800 mg/día. En ratones o ratas tratadas durante un máximo de 26 semanas sólo se observaron alteraciones hepáticas menores. En ratas, perros y monos se observó un aumento del nivel de colesterol, mayoritariamente reversible.

Los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas de mamíferos in vitro e in vivo con y sin activación metabólica no revelaron ninguna evidencia de potencial mutagénico para nilotinib.

En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, el órgano diana más importante para lesiones no neoplásicas fue el útero (dilatación, ectasia vascular, hiperplasia celular endotelial, inflamación y/o hiperplasia epitelial). No se encontró evidencia de carcinogenicidad tras la administración de nilotinib a 5, 15 y 40 mg/kg/día. La exposición (en términos de AUC) a la dosis más alta representó aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición diaria humana a nilotinib en el estado estacionario (en base a la AUC) a la dosis de 800 mg/día.

En el estudio Tg.rasH2 de 26 semanas sobre carcinogenicidad en ratones, en los que se administró 30, 100 y 300 mg/kg/día de nilotinib, se detectaron papilomas cutáneos/carcinomas a 300 mg/kg, lo que representa aproximadamente de 30 a 40 veces (en términos de AUC) la dosis máxima aprobada en humanos de 800 mg/día (administrada como 400 mg dos veces al día). El Nivel de Efecto-No-Observado para las lesiones neoplásicas de piel fue de 100 mg/kg/día, lo que representa aproximadamente de 10 a 20 veces la dosis máxima aprobada en humanos de 800 mg/día (administrada como 400 mg dos veces al día). Los principales órganos afectados de lesiones no neoplásicas fueron la piel (hiperplasia epidérmica), el crecimiento de los dientes (degeneración/atrofia del órgano del esmalte de los incisivos superiores y la inflamación de la encía/epitelio odontogénico de los incisivos) y el timo (aumento de la incidencia y/o la gravedad de la disminución de los linfocitos).

Nilotinib no indujo teratogenicidad, pero mostró embrio y fetotoxicidad a dosis que también mostraron toxicidad materna. Se observó un aumento en las pérdidas post implantación en estudios de fertilidad, con tratamiento en machos y hembras, y en el estudio de embriotoxicidad, con tratamiento de hembras. En los estudios de embriotoxicidad se observó letalidad embriológica y efectos fetales (principalmente disminución del peso fetal, fusión prematura de los huesos faciales (fusión huesos maxilar superior/cigomático) cambios viscerales y esqueléticos) en ratas y un aumento de la resorción de fetos y modificaciones esqueléticas en conejos. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la exposición materna a nilotinib causó una reducción en el peso corporal de las crías con cambios asociados en los parámetros de desarrollo físico así como una reducción en los índices de apareamiento y fertilidad de las crías. La exposición a nilotinib en hembras a Niveles de No Observación de Efectos Adversos fue generalmente menor o igual a la de los humanos a dosis de 800 mg/día.

En un estudio de desarrollo juvenil, se administró nilotinib por vía oral mediante una sonda a ratas jóvenes desde la primera semana post parto hasta que eran adultos jóvenes (día 70 post parto) a dosis de 2, 6 y 20 mg/kg/día. Además de los parámetros estándar del estudio, se llevaron a cabo evaluaciones de elementos de referencia del desarrollo, efectos sobre el SNC, el apareamiento y la fertilidad. En base a una reducción del peso corporal en ambos géneros y un retraso en la separación prepucial en machos (que puede asociarse con una reducción del peso), el Nivel Sin Efectos Observados en ratas jóvenes se consideró que era 6 mg/kg/día. Los animales jóvenes no mostraron una sensibilidad aumentada a nilotinib comparado con los adultos. Además, el perfil de toxicidad en ratas jóvenes fue comparable al observado en ratas adultas.

No se observaron efectos sobre el recuento/movilidad espermática ni sobre la fertilidad en ratas macho o hembra hasta la dosis más alta probada, aproximadamente 5 veces la dosis recomendada en humanos.

Se observó que nilotinib absorbe la luz en el rango de UV-B y UV-A, se distribuye en la piel y muestra un potencial fototóxico in vitro, pero no se observaron efectos in vivo. Por lo tanto, se considera que el riesgo de que nilotinib cause fotosensibilidad en los pacientes es bajo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula dura Lactosa monohidrato Crospovidona Poloxamero 188 Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula dura Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Rojo óxido de hierro (E172)

Amarillo, óxido de hierro (E172)

Tinta de impresión Shellac

Negro óxido de hierro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blísteres de PVC/PVDC/Alu.

Tasigna está disponible en los siguientes formatos:

•    Envases unitarios que contienen 28 cápsulas duras (7 blísteres diarios, cada uno conteniendo 4 cápsulas duras) o 40 cápsulas duras (5 blísteres, cada uno conteniendo 8 cápsulas duras).

•    Envases múltiples que contienen 112 cápsulas duras (4 envases de 28), 120 cápsulas duras (3 envases de 40) o 392 cápsulas duras (14 envases de 28).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de Noviembre de 2007 Fecha de la última renovación: 19 de Noviembre de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tasigna 200 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula dura contiene 200 mg de nilotinib (como clorhidrato monohidrato). Excipiente(s) con efecto conocido

Una cápsula dura contiene 156,11 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Polvo blanco a amarillento en cápsulas de gelatina dura, opacas, de color amarillo claro, de tamaño 0 con la impresión axial «NVR/TKI» en rojo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

-    leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica,

-    LMC cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib. No se dispone de datos de eficacia en pacientes con LMC en crisis blástica.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.

Posología

La dosis recomendada de Tasigna es:

-    300 mg dos veces al día en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica,

-    400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

El tratamiento debe prolongarse mientras continúe el beneficio para el paciente.

Para la dosis de 300 mg dos veces al día, se encuentran disponibles cápsulas duras de 150 mg.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguiente dosis, según la pauta establecida.

Ajustes o modificaciones de la dosis

Puede ser necesario una interrupción temporal y/o una reducción de la dosis de Tasigna por toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no estén relacionadas con la leucemia de base (ver Tabla 1).

Tabla 1 Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia

LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica a 300 mg dos veces al día y LMC en fase crónica resistente o intolerante a imatinib a 400 mg dos veces al día	RAN* <1,0 x 109/l y/o recuento de plaquetas <50 x 109/l	1.    Se deberá interrumpir el tratamiento con Tasigna, y controlar los hemogramas. 2.    Se deberá reanudar el tratamiento a las 2 semanas a la dosis previa cuando RAN >1,0 x 109/l y/o el recuento de plaquetas >50 x 109/l. 3.    Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis a 400 mg una vez al día.
LMC en fase acelerada resistente o intolerante a imatinib a 400 mg dos veces al día	RAN* <0,5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <10 x 109/l	1.    Se deberá interrumpir el tratamiento con Tasigna, y controlar los hemogramas. 2.    Se deberá reanudar el tratamiento a las 2 semanas a la dosis previa cuando RAN >1,0 x 109/l y/o el recuento de plaquetas >20 x 109/l. 3.    Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis a 400 mg una vez al día.

*RAN = Recuento absoluto de neutrófilos

Si se desarrolla toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, el tratamiento debe suspenderse, y cuando la toxicidad se haya resuelto puede reanudarse el tratamiento con dosis de 400 mg una vez al día. Si se considera clínicamente adecuado, deberá considerarse el escalado de la dosis a la dosis inicial de 300 mg dos veces al día en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica o a 400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica y fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib.

Aumento de la lipasa sérica: Para elevaciones de lipasa sérica de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. El nivel de lipasa sérica deberá controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

Aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas: Para elevaciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas de Grado 3-4, deberá reducirse la dosis a 400 mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. Los niveles de bilirrubina y de transaminasas hepáticas deberán controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente.

Pacientes de edad avanzada

Aproximadamente el 12% de los individuos del ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica y aproximadamente el 30% de los individuos del ensayo de Fase II en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib en fase crónica y fase acelerada tenían 65 años ó más. No se observaron diferencias importantes respecto a la seguridad y eficacia en pacientes de >65 años de edad comparado con adultos de entre 18 y 65 años.

Insuficiencia renal

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total, puesto que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deberán tratarse con precaución (ver sección 4.4).

Trastornos cardiacos

En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con enfermedad cardiaca significativa o no controlada (p.ej. infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa). Deberá utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones cardiacas relevantes (ver sección 4.4).

Se han notificado aumentos en los niveles de colesterol plasmático total con el tratamiento con Tasigna (ver sección 4.4). Se debe determinar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, evaluar en el mes 3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico.

Se han notificado aumentos en los niveles de glucosa en sangre con el tratamiento con Tasigna (ver sección 4.4). Se deben evaluar los niveles de glucosa en sangre antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y monitorizar durante el tratamiento.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tasigna en niños de menos de 18 años (ver sección 5.1). Por lo tanto, no está recomendado su uso en pacientes pediátricos debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Tasigna debe tomarse dos veces al día con aproximadamente unas 12 horas entre las dos administraciones y no debe tomarse junto con la comida. Las cápsulas duras deben tragarse enteras, con agua. No se debe ingerir alimentos durante las dos horas previas a la administración de la dosis ni durante, al menos, una hora después.

Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana (puré de manzana) y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni ningún otro alimento aparte de compota de manzana (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

El tratamiento con Tasigna se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado 3-4 según el «Common Toxicity Criteria» del National Cancer Institute). Se produce con más frecuencia en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib, en particular en pacientes con LMC en fase acelerada. Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanas durante los 2 primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente. En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló suspendiendo la administración de Tasigna de forma temporal o con una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Prolongación del QT

Se ha observado que Tasigna prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente de la concentración, medida por el intervalo QT del ECG.

En el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico que recibieron 300 mg de nilotinib dos veces al día, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un QTcF>480 ms. No se observaron episodios de «Torsade de Pointes».

En el ensayo de Fase II en pacientes con LMC en fase crónica y acelerada resistentes e intolerantes a imatinib, que recibieron 400 mg de nilotinib dos veces al día, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 5 y 8 ms, respectivamente. Se observó un QTcF de >500 ms en <1% de estos pacientes. No se observaron episodios de «Torsade de Pointes» en los ensayos clínicos.

En un ensayo con voluntarios sanos con exposiciones que fueron comparables a las observadas en pacientes, la media de tiempo del cambio del valor de QTcF respecto al valor basal fue de 7 ms (IC ±

4 ms). Ningún individuo presentó un valor de QTcF >450 ms. Además, no se observaron arritmias clínicamente relevantes durante la realización del ensayo. En particular, no se observaron episodios de «Torsade de Pointes» (transitorios o sostenidos).

Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando se administra nilotinib de forma no adecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con fármacos con una capacidad conocida de prolongar el intervalo QT y/o con comida (ver sección 4.5). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia pueden incrementar este efecto. La prolongación del intervalo QT puede exponer a los pacientes a un riesgo mortal.

Tasigna debe utilizarse con precaución en pacientes que presentan o que tienen un riesgo importante de desarrollar una prolongación del intervalo QTc, tales como:

-    con prolongación de QT largo congénita.

-    con enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

-    en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QTc.

Se recomienda un control cuidadoso del efecto sobre el intervalo QTc y realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y según esté clínicamente indicado. La hipopotasemia o hipomagnesemia deberán corregirse antes de la administración de Tasigna y deberán controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita

Se han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib que tienen antecedentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. También se hallaban presentes frecuentemente co-morbilidades además del proceso maligno de base, así como medicamentos concomitantes. Las alteraciones de la repolarización ventricular pueden ser factores contributivos. No se han notificado casos de muerte súbita en el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico.

Retención de líquidos y edema

Se observaron con poca frecuencia (0,1 a 1%) formas graves de retención de líquidos tales como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico en un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico. Se observaron acontecimientos similares en informes postcomercialización. El aumento rápido e inesperado del peso se debe investigar cuidadosamente. Si aparecen signos de retención grave de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, se debe evaluar la etiología y tratar a los pacientes en consecuencia (ver sección 4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).

Acontecimientos cardiovasculares

Se notificaron acontecimientos cardiovasculares en un ensayo de Fase III aleatorizado en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico y se observaron en informes post-comercialización. En este ensayo clínico con una mediana de tiempo en tratamiento de 60,5 meses, los acontecimientos cardiovasculares de grado 3-4 incluyeron: enfermedad arterial oclusiva periférica (1,4% y 1,1% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente), cardiopatía isquémica (2,2% y 6,1% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente) y acontecimientos isquémicos cerebrovasculares (1,1% y 2,2% con 300 mg y 400 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente). Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas agudos de acontecimientos cardiovasculares. Se debe evaluar el estado cardiovascular de los pacientes y monitorizar y controlar activamente los factores de riesgo cardiovasculares durante el tratamiento con Tasigna de acuerdo a las guías generales. Se debe prescribir el tratamiento apropiado para controlar los factores de riesgo cardiovasculares (ver sección 4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.

Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con Tasigna. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con Tasigna se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.8).

Pruebas de laboratorio y controles

Lípidos en sangre

En un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 1,1% de los pacientes tratados con 400 mg de nilotinib dos veces al día mostraron un aumento del colesterol total de Grado 3-4; sin embargo no se observaron elevaciones de Grado 3-4 en el grupo de dosis de 300 mg dos veces al día (ver sección 4.8). Se recomienda determinar los perfiles lipídicos antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, evaluarlos en el mes 3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico (ver sección 4.2). Si se necesita un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (agente hipolipemiante), ver la sección 4.5 antes de iniciar el tratamiento puesto que algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa también se metabolizan por la vía de CYP3A4.

Glucosa en sangre

En un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 6,9% y el 7,2% de los pacientes tratados con 400 mg de nilotinib y 300 mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente, mostraron un aumento de la glucosa en sangre de Grado 3-4. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y controlarlos durante el tratamiento, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2). Si los resultados de las pruebas justifican el tratamiento, los médicos deben seguir sus estándares de práctica locales y las guías de tratamiento.

Interacciones con otros medicamentos

Debe evitarse la administración de Tasigna con agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo, aunque no de manera exclusiva, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir). En caso que se requiera el tratamiento con alguno de estos fármacos, se recomienda interrumpir el tratamiento con Tasigna, si es posible (ver sección 4.5). En caso que no sea posible la interrupción temporal del tratamiento, deberá realizarse un control estricto del paciente para la prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2).

El uso concomitante de Tasigna con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p.ej. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es probable que reduzca la exposición a nilotinib en un grado clínicamente relevante. Por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con Tasigna, deberán elegirse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Efecto de los alimentos

La biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos. Tasigna no se debe tomar junto con la comida (ver las secciones 4.2 y 4.5) sino que se debe tomar 2 horas después de una comida. No se debe ingerir ningún alimento durante al menos una hora después de tomar el medicamento. Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni otro alimento aparte de la compota de manzana (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. La administración de una dosis única de 200 mg de nilotinib provocó aumentos del AUC de 35%, 35% y 19% en individuos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación a un grupo control de individuos con función hepática normal. La C_max prevista del estado estacionario de nilotinib mostró un aumento de 29%, 18% y 22%, respectivamente. Los ensayos clínicos han excluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) >2,5 veces (ó >5, si está relacionado con la enfermedad) al límite superior del intervalo normal y/o bilirrubina total >1,5 veces al límite superior del intervalo normal. El metabolismo de nilotinib es principalmente hepático. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática podrían presentar un aumento de la exposición a nilotinib y deberán tratarse con precaución (ver sección 4.2).

Lipasa sérica

Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de que las elevaciones de la lipasa estén acompañadas por síntomas abdominales, deberá interrumpirse el tratamiento con Tasigna y deberán considerarse medidas diagnósticas adecuadas para excluir la presencia de pancreatitis.

Gastrectomía total

La biodisponibilidad de nilotinib puede reducirse en pacientes con gastrectomía total (ver sección 5.2). Debe considerarse un seguimiento más frecuente de estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral

Antes de iniciar el tratamiento con Tasigna, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico, debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT) (ver sección 4.8).

Lactosa

Las cápsulas duras de Tasigna contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tasigna se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina o factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), si está indicado clínicamente. Se puede administrar con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.

Nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P), una bomba de eflujo de múltiples fármacos. Por lo tanto, la absorción y subsiguiente eliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias que afecten a CYP3A4 y/o a gp-P.

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinib La administración conjunta de nilotinib con imatinib (un sustrato e inhibidor de gp-P y de CYP3A4), mostró un ligero efecto inhibidor sobre CYP3A4 y/o gp-P. El AUC de imatinib aumentó entre el 18% y el 39%, y el AUC de nilotinib aumentó entre el 18% y el 40%. Es poco probable que estos cambios sean clínicamente importantes.

La exposición a nilotinib en sujetos sanos aumentó 3 veces cuando se administró conjuntamente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4. Por lo tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina (ver sección 4.4). También podría esperarse un aumento en la exposición a nilotinib con inhibidores moderados de CYP3A4. Deberán considerarse medicamentos concomitantes alternativos sin inhibición o con una mínima inhibición de CYP3A4.

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinib

La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 disminuye la C_max de nilotinib un 64% y reduce el AUC de nilotinib un 80%. No deben administrarse conjuntamente rifampicina y nilotinib.

La administración concomitante de otros medicamentos que inducen CYP3A4 (p.ej. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es asimismo probable que reduzca la exposición a nilotinib a un grado clínicamente relevante. En pacientes para los cuales están indicados los inductores de CYP3A4, deberán utilizarse agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática.

Nilotinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una menor solubilidad a un pH más alto. En individuos sanos que tomaron 40 mg de esomeprazol una vez al día durante 5 días, el pH gástrico aumentó significativamente, pero la absorción de nilotinib sólo disminuyó de forma discreta (disminución de un 27% de la C_max y disminución de un 34% del AUC0-<»). Nilotinib puede utilizarse de forma concomitante con esomeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones, en caso necesario.

En un estudio con sujetos sanos, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de Tasigna 10 horas después y 2 horas antes de famotidina. Por lo tanto, cuando es necesario el uso concomitante de un bloqueador H2, se puede administrar aproximadamente 10 horas antes y aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna.

En el mismo estudio anterior, la administración de un antiácido (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg de Tasigna tampoco alteró la farmacocinética de nilotinib. Por lo tanto, si es necesario, se puede administrar un antiácido aproximadamente 2 horas antes o aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna.

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por nilotinib

In vitro, nilotinib es un inhibidor relativamente potente de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con un valor Ki inferior para CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Un estudio de interacción fármaco-fármaco de dosis única en voluntarios sanos con 25 mg de warfarina, un sustrato sensible a CYP2C9, y 800 mg de nilotinib, no dio como resultado ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos de la warfarina, medidos como tiempo de protrombina (PT) e índice normalizado internacional (INR). No existen datos en estado estacionario. Este estudio sugiere que una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativa entre nilotinib y warfarina es menos probable hasta una dosis de 25 mg de warfarina. Debido a la falta de datos en estado estacionario, se recomienda el control de los marcadores farmacodinámicos de la warfarina (INR o PT) tras el inicio del tratamiento con nilotinib (como mínimo durante las 2 primeras semanas).

En pacientes con LMC, la administración de 400 mg de nilotinib dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición sistémica (AUC y Cmax) de midazolam oral (un sustrato del CYP3A4) 2,6 y 2,0 veces, respectivamente. Nilotinib es un inhibidor moderado del CYP3A4. Como resultado, la exposición sistémica de otros fármacos metabolizados principalmente por el CYP3A4 (p.ej. algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede verse aumentada cuando se administren conjuntamente con nilotinib. Una monitorización apropiada y un ajuste de dosis pueden ser necesarios para fármacos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico (incluyendo, pero no limitado a alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus y tacrolimus) cuando se administran conjuntamente con nilotinib.

Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT Nilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacina (ver sección 4.4).

Interacciones con alimentos

La absorción y biodisponibilidad de Tasigna aumentan cuando se toma con alimentos, provocando una concentración plasmática más elevada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con Tasigna y hasta dos semanas después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de nilotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Tasigna no debería utilizarse durante el embarazo excepto si la situación clínica de la mujer requiere tratamiento con nilotinib. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.

Lactancia

Se desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que nilotinib se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Tasigna no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron un efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones de la vista u otros efectos adversos con un posible impacto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas de forma segura, deberán abstenerse de realizar estas actividades mientras se mantengan estos efectos adversos (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de un total de 717 pacientes de un ensayo de Fase III aleatorizado en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica de nuevo diagnóstico tratados a la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día (n=279) y de un ensayo abierto y multicéntrico de Fase II en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib en fase crónica (n=321) y en fase acelerada (n=137) tratados a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día.

En pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico

La duración mediana de la exposición fue de 60,5 meses (intervalo 0,1-70,8 meses).

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (>10%) fueron erupción, prurito, cefalea, náuseas, fatiga, alopecia, mialgia y dolor abdominal superior. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se observaron de forma menos frecuente (<10% y >5%) estreñimiento, sequedad de la piel, astenia, espasmos musculares, diarrea, artralgia, dolor abdominal, vómitos y edema periférico, fueron de una intensidad de leve a moderada, manejables y generalmente no requirieron una reducción de la dosis.

La toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluyó mielosupresión: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) y anemia (8%). Las reacciones adversas bioquímicas incluyeron aumento de la alanina aminotransferasa (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento de la aspartato aminotransferasa (12%), aumento de la lipasa (11%), aumento de la bilirrubina sanguínea (10%), hiperglucemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (<1%). Se observó derrame pleural y pericárdico, independientemente de la causalidad, en un 2% y en <1% de pacientes, respectivamente, en tratamiento con Tasigna 300 mg dos veces al día. Se notificó hemorragia gastrointestinal, independientemente de la causalidad, en un 3% de estos pacientes.

El cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un QTcF absoluto >500 ms mientras recibieron medicación en el estudio. En <1% de los pacientes se observó un aumento de QTcF respecto al valor basal que superó los 60 ms, mientras recibieron medicación en el estudio. No se observaron casos de muerte súbita ni episodios de «Torsades de Pointes» (transitorios o sostenidos). No se observó una disminución del

valor medio de la fracción de eyección ventricular respecto al valor basal (FEVI) en ningún momento durante el tratamiento. Ningún paciente presentó un valor de FEVI <45% durante el tratamiento ni una reducción absoluta del valor de FEVI de más de 15%.

Se observó una interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas en un 10% de los pacientes.

En pacientes con LMC en fase crónica y fase acelerada resistente o intolerante a imatinib Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de 458 pacientes en un ensayo abierto y multicéntrico de Fase II en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib en fase crónica (n=321) y fase acelerada (n=137) tratados a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (>10%) relacionadas con el fármaco fueron erupción, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, vómitos, mialgia, estreñimiento y diarrea. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. De forma menos frecuente (<10% y >5%) se observaron alopecia, espasmos musculares, disminución del apetito, artralgia, dolor abdominal, dolor óseo, edema periférico, astenia, dolor abdominal superior, sequedad en la piel, eritema y dolor en las extremidades y fueron de intensidad leve a moderada (Grado 1 o 2). Se produjo una interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas en el 16% de los pacientes en fase crónica y en el 10% de los pacientes en fase acelerada.

La toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluyó mielosupresión: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) y anemia (14%). En <1% de los pacientes en tratamiento con Tasigna apareció derrame pleural y pericárdico así como complicaciones derivadas de la retención de líquidos. Se observó insuficiencia cardiaca en un <1% de los pacientes. Se notificó hemorragia gastrointestinal y del SNC en el 1% y <1% de los pacientes, respectivamente.

Se observó un valor de QTcF superior a 500 ms en <1% de los pacientes. No se observaron episodios de «Torsades de Pointes» (transitorios o sostenidos).

Reacciones adversas notificadas de forma más frecuente en los ensayos clínicos con Tasigna En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas no hematológicas (excepto los valores de laboratorio anormales) que se notificaron en al menos el 5% de los pacientes en los ensayos clínicos con Tasigna. Estas se ordenan por frecuencias, apareciendo primero las más frecuentes, utilizando una precisión decimal para porcentajes y la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10) o frecuentes (>1/100 a <1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2 Reacciones adversas no hematológicas (>5% de todos los pacientes)*

	LMC-FC de nuevo diagnóstico 300 mg dos veces al día n=279	LMC-FC y LMC-FA resistente o intolerante a imatinib 400 mg dos veces al día n=458
	Análisis a los 60 meses	Análisis a los 24 meses
			LMC-	LMC-
Clasificación	Frecuencia Todos Grado	Frecuencia Todos Grado	FC	FA
de órganos del	los 3-4	los 3-4	n=321	n=137
sistema/	grados	grados	Grado	Grado
Reacción			3-4	3-4
adversa
	% %	% %	%	%

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito**	Frecuentes	4	0	Frecuentes	8	<1	<1	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Muy frecuentes	16	2	Muy frecuentes	15	1	2	<1
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Muy frecuentes	14	<1	Muy frecuentes	20	<1	<1	<1
Estreñimiento	Frecuentes	10	0	Muy frecuentes	12	<1	<1	0
Diarrea	Frecuentes	9	<1	Muy frecuentes	11	2	2	<1
Vómitos	Frecuentes	6	0	Muy frecuentes	10	<1	<1	0
Dolor abdominal superior	Muy frecuentes	10	1	Frecuentes	5	<1	<1	0
Dolor abdominal	Frecuentes	6	0	Frecuentes	6	<1	<1	<1
Dispepsia	Frecuentes	5	0	Frecuentes	3	0	0	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción	Muy frecuentes	33	<1	Muy frecuentes	28	1	2	0
Prurito	Muy frecuentes	18	<1	Muy frecuentes	24	<1	<1	0
Alopecia	Muy frecuentes	10	0	Frecuentes	9	0	0	0
Sequedad de la piel	Frecuentes	10	0	Frecuentes	5	0	0	0
Eritema	Frecuentes	3	0	Frecuentes	5	<1	<1	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia	Muy frecuentes	10	<1	Muy frecuentes	10	<1	<1	<1
Espasmos musculares	Frecuentes	9	0	Frecuentes	8	<1	<1	0
Artralgia	Frecuentes	8	<1	Frecuentes	7	<1	1	0
Dolor óseo	Frecuentes	4	0	Frecuentes	6	<1	<1	0
Dolor en las extremidades	Frecuentes	5	<1	Frecuentes	5	<1	<1	<1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	Muy frecuentes	12	0	Muy frecuentes	17	1	1	<1
Astenia	Frecuentes	9	<1	Frecuentes	6	<1	0	<1
Edema periférico	Frecuentes	5	0	Frecuentes	6	0	0	0

*Los porcentajes están redondeados a números enteros para la presentación en esta tabla. Sin embargo, los porcentajes con precisión de un decimal se utilizan para identificar términos con una frecuencia de como mínimo 5% y para clasificar los términos de acuerdo a las categorías de frecuencia.

** También incluye el término anorexia

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los ensayos clínicos con Tasigna con una frecuencia menor del 5%. También se notifican los valores anormales de laboratorio muy frecuentes (>1/10), no incluidos en la Tabla 2. Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y se ordenan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: foliculitis, infección del tracto respiratorio superior (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis)

Poco frecuentes: neumonía, infección del tracto urinario, gastroenteritis, bronquitis, infección por el virus del herpes, candidiasis (incluyendo candidiasis oral).

Frecuencia no conocida: sepsis, absceso subcutáneo, absceso anal, furúnculo, tinea pedis, reactivación del virus de la hepatitis B.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) :

Frecuentes: papiloma en la piel.

Frecuencia no conocida: papiloma oral, paraproteinemia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuentes: leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia.

Poco frecuentes: trombocitopenia, leucocitosis.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos:

Poco frecuentes: hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Frecuencia no conocida: hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: hipofosfatemia (incluyendo disminución del fósforo en la sangre).

Frecuentes: desequilibrio de electrolitos (incluyendo hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia.

Poco frecuentes: deshidratación, aumento del apetito, gota, dislipidemia.

Frecuencia no conocida: hiperuricemia, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad.

Frecuencia no conocida: desorientación, estado confusional, amnesia, disforia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareo, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesia.

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, ictus isquémico, ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, migraña, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), temblor, trastornos en la atención, hiperestesia.

Frecuencia no conocida: accidente cerebrovascular, edema cerebral, neuritis óptica, letargia, disestesia, síndrome de las piernas inquietas.

Trastornos oculares:

Frecuentes: hemorragia ocular, edema periorbital, prurito ocular, conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmia).

Poco frecuentes: alteración visual, visión borrosa, hemorragia conjuntival, reducción de la agudeza visual, edema palpebral, fotopsia, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular. Frecuencia no conocida: papiloedema, corioretinopatía, diplopía, fotofobia, hinchazón en los ojos, blefaritis, dolor ocular, conjuntivitis alérgica, enfermedad de la superficie ocular.

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes: vértigo.

Frecuencia no conocida: trastornos de audición, dolor de oído, tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo atrioventricular, flutter cardiaco, extrasístoles, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), palpitaciones, QT prolongado en el electrocardiograma.

Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, soplo cardiaco, derrame pericárdico, cianosis.

Frecuencia no conocida: disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de eyección.

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipertensión, sofocos, estenosis arterial periférica.

Poco frecuentes: crisis hipertensiva, enfermedad arterial oclusiva periférica, claudicación intermitente, extremidad con estenosis arterial, hematoma, arteriosclerosis.

Frecuencia no conocida: shock hemorrágico, hipotensión, trombosis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: disnea, disnea por esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía.

Poco frecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural, pleuresía, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta.

Frecuencia no conocida: hipertensión pulmonar, respiración sibilante, dolor orofaríngeo.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, disgeusia, flatulencia.

Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, melena, úlceras en la boca, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, boca seca, gastritis, sensibilidad en los dientes.

Frecuencia no conocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subileus, enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, hemorragia rectal, gingivitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy frecuentes: hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de la bilirrubina en la sangre).

Frecuentes: función hepática anormal.

Poco frecuentes: hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia.

Frecuencia no conocida: colestasis, hepatomegalia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: sudores nocturnos, eczema, urticaria, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluyendo alérgica, exfoliativa y acneiforme).

Poco frecuentes: erupción exfoliativa, erupción debida al medicamento, dolor en la piel, equimosis, hinchazón facial.

Frecuencia no conocida: eritema multiforme, eritema nodoso, úlceras en la piel, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, petequias, fotosensibilidad, ampollas, quistes dérmicos, hiperplasia sebácea, atrofia de la piel, decoloración de la piel, exfoliación de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipertrofia de la piel, hiperqueratosis, psoriasis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: dolor torácico músculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor en el costado, dolor en el cuello, debilidad muscular.

Poco frecuentes: rigidez musculoesquelética, hinchazón articular.

Frecuencia no conocida: artritis.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: polaquiuria.

Poco frecuentes: disuria, urgencia miccional, nocturia.

Frecuencia no conocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria, cromaturia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: dolor en las mamas, ginecomastia, disfunción eréctil.

Frecuencia no conocida: induración de las mamas, menorragia, hinchazón en el pezón.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: dolor en el pecho (incluyendo dolor torácico no cardiaco), dolor, pirexia, molestia torácica, malestar.

Poco frecuentes: edema facial, edema gravitacional, síndrome pseudogripal, escalofríos, sensación de cambio en la temperatura corporal (incluyendo sensación de calor y de frío).

Frecuencia no conocida: edema localizado.

Exploraciones complementarias:

Muy frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de lipasa, aumento del colesterol de lipoproteínas (incluyendo de baja densidad y de alta densidad), aumento del colesterol total, aumento de los triglicéridos sanguíneos.

Frecuentes: disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea, disminución de peso, aumento de peso, aumento de la insulina sanguínea, disminución de globulinas.

Poco frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, disminución de la glucosa sanguínea, aumento de la urea sanguínea.

Frecuencia no conocida: aumento de la troponina, aumento de la bilirrubina no conjugada en la sangre, disminución de la insulina sanguínea, disminución del péptido C de insulina, aumento de la hormona paratiroidea sanguínea.

En la Tabla 3 se presentan los valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes o graves encontrados en los controles hematológicos o bioquímicos rutinarios.

Tabla 3 Valores de laboratorio anormales de grado 3-4*

	LMC-FC de nuevo diagnóstico 300 mg dos veces al día	LMC-FC y LMC-FA con resistencia o intolerancia a imatinib 400 mg dos veces al día
	N=279 (%)	LMC-FC n=321 (%)	LMC-FA n=137 (%)
Parámetros hematológicos
Mielosupresión
- Neutropenia	12	31	42
- Trombocitopenia	10	30	42
- Anemia	4	11	27
Parámetros bioquímicos
- Creatinina aumentada	0	1	<1
- Lipasa aumentada	9	18	18
- SGOT (AST) aumentada	1	3	2
- SGPT (ALT) aumentada	4	4	4
- Hipofosfatemia	7	17	15
- Bilirrubina aumentada (total)	4	7	9
- Glucosa elevada	7	12	6
- Colesterol elevado (total)	0	**	**
- Triglicéridos elevados	0	**	**

* Se utilizan porcentajes con precisión de un decimal que están redondeados a números enteros para la presentación en esta tabla.

** Parámetros no recogidos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Muerte súbita

Se han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas en los ensayos clínicos y/o en los programas de uso compasivo con Tasigna en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib con antecendentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiacos significativos (ver sección 4.4).

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han obtenido a partir de la experiencia post-comercialización con Tasigna a través de informes de casos espontáneos, casos descritos en la literatura, programas de acceso expandido, y ensayos clínicos diferentes de los ensayos globales para el registro. Puesto que estas reacciones se han notificado voluntariamente a partir de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable o establecer una relación causal con la exposición a nilotinib.

Frecuencia rara: Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con Tasigna.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis intencionada con nilotinib, en que se ingirieron un número no especificado de cápsulas duras de Tasigna combinadas con alcohol y con otros medicamentos. Los acontecimientos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron cambios en el ECG o hepatotoxicidad. Las resoluciones de los casos se notificaron como recuperados.

En caso de sobredosis, se deberá mantener al paciente en observación y administrarle el tratamiento de apoyo adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01XE08

Nilotinib es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina cinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. La sustancia se une con alta afinidad al lugar de unión del ATP de tal manera que es un inhibidor potente del BCR-ABL de tipo germinal y mantiene la actividad frente a 32/33 formas mutantes de BCR-ABL resistentes a imatinib. Como consecuencia de esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo, de pacientes con LMC. En modelos de LMC en roedores, nilotinib como agente único reduce la carga del tumor y prolonga la supervivencia después de la administración oral.

Nilotinib tiene poco o ningún efecto sobre la mayor�