ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Synjardy 5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película Synjardy 5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película Synjardy 12,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Synjardy 5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 5 mg de empagliflozina y 850 mg de hidrocloruro de metformina. Synjardy 5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 5 mg de empagliflozina y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 12,5 mg de empagliflozina y 850 mg de hidrocloruro de metformina. Synjardy 12,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 12,5 mg de empagliflozina y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Synjardy 5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color blanco amarillento, ovalados, biconvexos, grabados con la inscripción «S5» y el logotipo de Boehringer Ingelheim en una cara y la inscripción «850» en la otra (longitud del comprimido: 19,2 mm, anchura del comprimido: 9,4 mm).

Synjardy 5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo pardusco, ovalados, biconvexos, grabados con la inscripción «S5» y el logotipo de Boehringer Ingelheim en una cara y la inscripción «1000» en la otra (longitud del comprimido: 21,1 mm, anchura del comprimido: 9,7 mm).

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color blanco rosado, ovalados, biconvexos, grabados con la inscripción «S12» y el logotipo de Boehringer Ingelheim en una cara y la inscripción «850» en la otra (longitud del comprimido: 19,2 mm, anchura del comprimido: 9,4 mm).

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color morado pardusco oscuro, ovalados, biconvexos, grabados con la inscripción «S12» y el logotipo de Boehringer Ingelheim en una cara y la inscripción «1000» en la otra (longitud del comprimido: 21,1 mm, anchura del comprimido: 9,7 mm).

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Synjardy está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 como tratamiento adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico:

•    en pacientes no controlados adecuadamente solo con su dosis máxima tolerada de metformina

•    en pacientes no controlados adecuadamente con metformina en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina (ver secciones 4.5 y 5.1 para consultar los datos disponibles sobre las diferentes combinaciones)

•    en pacientes que ya se estén tratando con la combinación de empagliflozina y metformina en comprimidos separados

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido dos veces al día. La dosis debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, usando la dosis diaria recomendada de 10 mg o 25 mg de empagliflozina y sin superar la dosis diaria máxima recomendada de metformina.

Para pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia o con metformina en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, la dosis inicial recomendada de Synjardy debe ser de 5 mg de empagliflozina dos veces al día (dosis diaria de 10 mg) y la dosis de metformina debe ser similar a la dosis que ya esté tomando. En los pacientes que toleren una dosis diaria total de 10 mg de empagliflozina y necesiten un control glucémico más estrecho, la dosis puede aumentarse a una dosis diaria total de 25 mg de empagliflozina.

Cuando Synjardy se utiliza en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, puede ser necesaria una dosis más baja de la sulfonilurea y/o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.5 y 4.8).

Para pacientes que ya estén tomando empagliflozina y metformina en comprimidos distintos Los pacientes que ya estén tomando empagliflozina (10mg o 25mg de dosis total diaria) y metformina en comprimidos distintos y cambian a Synjardy deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y metformina que ya estén tomando, o la dosis más próxima terapéuticamente apropiada de metformina.

Para las diferentes dosis de metformina, Synjardy está disponible en las concentraciones de 5 mg de empagliflozina más 850 mg de hidrocloruro de metformina, 5 mg de empagliflozina más 1.000 mg de hidrocloruro de metformina, 12,5 mg de empagliflozina más 850 mg hidrocloruro de metformina y 12,5 mg de empagliflozina más 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Este medicamento no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Este medicamento no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Debido a su mecanismo de acción, una disminución de la función renal provocará una reducción de la eficacia de la empagliflozina. Como la metformina se excreta por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienen más posibilidades de presentar una disminución de la función renal, Synjardy se debe utilizar con precaución en estos pacientes. La monitorización de la función renal es necesaria para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). En pacientes de 75 años de edad o mayores se debe tener en cuenta que existe un mayor riesgo de hipovolemia (ver secciones 4.4 y 4.8). Dado que la experiencia terapéutica con la empagliflozina es limitada en pacientes de 85 años de edad o mayores, no se recomienda iniciar el tratamiento en esta población (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Synjardy en niños y adolescentes de edades comprendidas entre 0 y 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Synjardy debe tomarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Todos los pacientes deben continuar su dieta, con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar la dieta de bajo contenido energético.

Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. No obstante, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En este caso, la dosis olvidada debe omitirse.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

•    Insuficiencia renal o alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

•    Cuadros agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección grave o shock.

•    Enfermedad que pueda producir hipoxia tisular (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de enfermedad crónica), como por ejemplo: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

•    Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Synjardy no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética

Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluidos casos potencialmente mortales, en ensayos clínicos y durante la postcomercialización en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida la empagliflozina. En algunos de estos casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico, con un ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si la CAD puede ocurrir con mayor probabilidad con dosis mayores de empagliflozina.

El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en caso de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Se debe evaluar a los pacientes de forma inmediata para detectar la cetoacidosis en caso que aparezcan estos síntomas, independientemente del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes en los que se sospeche o diagnostique CAD, el tratamiento con empagliflozina se debe suspender inmediatamente.

Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes hospitalizados para intervenciones quirúrgicas mayores o por enfermedades médicas agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con empagliflozina se puede reiniciar una vez se haya estabilizado el estado del paciente.

Antes de iniciar empagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan predisponer a cetoacidosis.

Los pacientes que pueden tener un riesgo mayor de CAD son aquellos pacientes con baja reserva de células beta funcionales (p. ej., pacientes con diabetes tipo 2 con péptido C bajo o con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con trastornos que den lugar a una ingesta restringida de alimentos o a una deshidratación grave, pacientes cuyas dosis de insulina estén reducidas y pacientes con mayores necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores del SGLT2 se deben usar con precaución en estos pacientes.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con un inhibidor del SGLT2 en pacientes con CAD mientras estaban en tratamiento con un inhibidor del SGLT2, a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 y no se debe utilizar empagliflozina para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD se produce con frecuencia cuando se trata a pacientes con diabetes tipo 1 con inhibidores del SGLT2.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido) que puede producirse debido a la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal o empeoramiento agudo de la función renal. Se debe prestar especial precaución a las situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, en caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos), o al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético, y al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). La metformina se debe interrumpir de forma temporal si se observan los trastornos agudos indicados.

Se deben considerar otros factores de riesgo asociados para evitar la acidosis láctica, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia (como insuficiencia cardíaca descompensada, infarto agudo de miocardio) (ver sección 4.3).

Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares, trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia grave. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen la aparición de estos signos de forma inmediata a sus médicos, sobre todo si los pacientes tuvieron una buena tolerancia a la Synjardy con anterioridad. Se debe interrumpir la administración de Synjardy, al menos de forma temporal, hasta que la situación se clarifique. Antes de volver a administrar Synjardy se debe tener en cuenta la relación beneficio/riesgo de forma individual, así como la función renal.

Diagnóstico

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo, unos niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica, el paciente se debe hospitalizar de inmediato (ver sección 4.9).

Los médicos deben alertar a los pacientes sobre el riesgo y sobre los síntomas de la acidosis láctica. Insuficiencia renal

Debido a su mecanismo de acción, una disminución de la función renal provocará una reducción de la eficacia de la empagliflozina. La metformina se excreta por los riñones. Por lo tanto, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma regular:

•    al menos una vez al año en pacientes con una función renal normal.

•    al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite superior de lo normal y en personas de edad avanzada.

La disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda verse afectada, por ejemplo, en caso de deshidratación , o al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o cuando se inicia un tratamiento con un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Synjardy.

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo mayor de hipoxia y de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se puede usar Synjardy con una monitorización regular de la función cardíaca y renal. Synjardy está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable debido al componente metformina (ver sección 4.3).

Lesión hepática

Se han notificado casos de lesión hepática con el uso de empagliflozina en ensayos clínicos. No se ha establecido una relación causal entre la empagliflozina y la lesión hepática.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal. Esto puede inducir la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de este medicamento se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, y sólo después de haber reevaluado la función renal y de que no se haya deteriorado aún más (ver sección 4.5).

Cirugía

Como este medicamento contiene metformina, el tratamiento se debe suspender 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Riesgo de hipovolemia

En base al modo de acción de los inhibidores del SGLT2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede provocar una disminución moderada de la presión arterial (ver sección 5.1). Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la empagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o mayores.

En caso de enfermedades que puedan conducir a una pérdida de líquidos (por ejemplo, una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha supervisión de la volemia (por ejemplo, exploración física, medición de la presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo el hematocrito) y de los electrolitos en pacientes que reciben Synjardy. Se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento con Synjardy hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones del tracto urinario

La frecuencia global de infecciones del tracto urinario notificadas como efecto adverso fue superior en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg con tratamiento de base con metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo o empagliflozina 25 mg con tratamiento de base con metformina (ver sección 4.8). Las infecciones complicadas del tracto urinario (por ejemplo, pielonefritis o urosepsis) ocurrieron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con placebo. Sin embargo, en el caso de pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, se debe valorar la interrupción temporal del tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

El efecto de la empagliflozina en la eliminación de glucosa por la orina se asocia a la diuresis osmótica, lo que podría afectar al estado de hidratación. Los pacientes de 75 años de edad o mayores pueden presentar un mayor riesgo de hipovolemia. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o mayores es limitada. No se recomienda iniciar el tratamiento en esta población (ver sección 4.2).

Insuficiencia cardíaca

La experiencia en la clase I-II de la New York Heart Association (NYHA) es limitada, y no existe experiencia en estudios clínicos con empagliflozina en la clase III-IV de la NYHA.

Análisis de orina

Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que están tomando Synjardy presentarán un resultado positivo para la glucosa en la orina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de dosis múltiples de empagliflozina y metformina no altera de forma significativa la farmacocinética ni de la empagliflozina ni de la metformina en individuos sanos.

No se han realizado estudios de interacciones con Synjardy. A continuación se refleja la información disponible sobre los principios activos individuales.

Empagliflozina.

Interacciones _ farmacodinámicas Diuréticos

Como Synjardy contiene empagliflozina, puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección 4.4).

Insulina y secretagogos de insulina

La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando éstos se usan en combinación con empagliflozina (ver secciones 4.2 y 4.8).

Efectos de otros medicamentos sobre la empagliflozina

Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1, y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

La administración conjunta de empagliflozina con probenecid, un inhibidor de las enzimas UGT y del OAT3, dio lugar a un aumento del 26 % en las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) de empagliflozina y a un aumento del 53 % en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

No se ha estudiado el efecto de la inducción de la UGT sobre la empagliflozina. Se debe evitar la medicación concomitante con inductores de las enzimas UGT debido al riesgo potencial de que disminuya la eficacia.

Un estudio de interacción con gemfibrozil, un inhibidor in vitro de los transportadores OAT3 y OATP1B1/1B3, mostró que la C_max de empagliflozina aumentaba en un 15 % y que el AUC aumentaba en un 59 % después de la administración conjunta. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

La inhibición de los transportadores OATP1B1/1B3 mediante la administración conjunta de rifampicina dio lugar a un aumento del 75 % en la C_maxya un aumento del 35 % en el AUC de la empagliflozina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

La exposición a empagliflozina fue similar con y sin la administración conjunta de verapamilo, un inhibidor de la gp-P, lo que indica que la inhibición de la gp-P no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la empagliflozina.

Los estudios de interacción realizados en voluntarios sanos sugieren que la farmacocinética de la empagliflozina no se vio influida por la administración conjunta de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclortiazida.

Efectos de la empagliflozina sobre otros medicamentos

De acuerdo a los estudios in vitro, la empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas que impliquen a las principales isoformas del CYP450 y la UGT con empagliflozina y a los sustratos de estas enzimas administrados de forma conjunta.

La empagliflozina no inhibe la gp-P a dosis terapéuticas. De acuerdo a los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina provoque interacciones con medicamentos que sean sustratos de la gp P. La administración conjunta de digoxina, un sustrato de la gp-P, con empagliflozina dio lugar a un aumento del 6 % en el AUC y un aumento del 14 % en la Cmax de la digoxina. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

La empagliflozina no inhibe in vitro a los transportadores de captación humanos, tales como OAT3, OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, como tales, las interacciones farmacológicas con sustratos de estos transportadores de captación se consideran improbables.

Los estudios de interacción realizados en voluntarios sanos sugieren que la empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la

pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la simvastatina, la warfarina, el ramipiril, la digoxina, los diuréticos y los anticonceptivos orales.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática debida al principio activo metformina (ver sección 4.4)). Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal (p.ej. la cimetidina) pueden interactuar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar una insuficiencia renal, dando lugar a acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de este medicamento se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y solo después de haber reevaluado la función renal y de que no se haya deteriorado aún más (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica o tópica), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se suspenda.

Insulina y secretagogos de insulina

La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando éstos se usan en combinación con metformina (ver secciones 4.2 y 4.8).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos sobre el uso de este medicamento o de empagliflozina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales muestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano. No obstante, los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el desarrollo posnatal. Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios realizados en animales con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina en monoterapia solo han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis más altas de metformina (ver sección 5.3).

Cuando la paciente planea quedarse embarazada, y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no se trate con este medicamento, sino que se utilice insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a los valores normales para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociadas a niveles anormales de glucosa en sangre.

Lactancia

La metformina se excreta en la leche materna. No se han observado efectos en niños/recién nacidos lactantes de mujeres tratadas con este medicamento. No se dispone de datos en humanos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna. Los datos disponibles en animales han mostrado que la empagliflozina y la metformina se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos o los lactantes.

Este medicamento no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento o de la empagliflozina en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales con empagliflozina y metformina no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Synjardy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tomen las debidas precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas, sobre todo cuando Synjardy se use en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se trataron un total de 7.052 pacientes con diabetes tipo 2 en ensayos clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina como tratamiento añadido a metformina, de los cuales, 4.740 se trataron con empagliflozina como tratamiento añadido a metformina.

Ensayos doble ciego controlados con placebo de 18a 24 semanas de exposición incluyeron a 3.456 pacientes, de los cuales 1.271 recibieron tratamiento con empagliflozina 10 mg como tratamiento añadido a metformina y 1.259 recibieron empagliflozina 25 mg como tratamiento añadido a metformina. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos fueron hipoglucemia en combinación con insulina y/o una sulfonilurea, infecciones del tracto urinario, infecciones del aparato genital y aumento de la micción (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas). No se identificaron reacciones adversas adicionales en los ensayos clínicos con empagliflozina como tratamiento añadido a metformina en comparación con las reacciones adversas de los componentes individuales.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se incluyen según la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia dependió del tratamiento de base utilizado en los estudios correspondientes.

Hipoglucemia global

La frecuencia de pacientes con acontecimientos hipoglucémicos fue similar en el caso de la empagliflozina y del placebo como tratamiento añadido a metformina. y para la combinación de empagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo en comparación con aquellos tratados con empagliflozina y metformina como componentes individuales. Se observó un aumento de la frecuencia cuando la empagliflozina se administró como tratamiento añadido a metformina y una sulfonilurea (empagliflozina 10 mg: 16,1 %, empagliflozina 25 mg: 11,5 % y placebo: 8,4 %) o como tratamiento añadido a metformina e insulina (empagliflozina 10 mg: 31,3 %, empagliflozina 25 mg: 36,2 % y placebo: 34,7 %).

Hipoglucemia grave (hipoglucemia que requiera asistencia)

La frecuencia de pacientes con acontecimientos hipoglucémicos graves fue baja (< 1 %) y similar en el caso de la empagliflozina y del placebo como tratamiento añadido a metformina y para la combinación de empagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo en comparación con aquellos tratados con empagliflozina y metformina como componentes individuales. Se produjeron acontecimientos hipoglucémicos graves en el 0,5 %, el 0 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg y placebo respectivamente cuando se utilizaron como tratamiento añadido a metformina e insulina. Ningún paciente presentó acontecimientos hipoglucémicos graves en la combinación con metformina y una sulfonilurea.

Infecciones del tracto urinario

La frecuencia global de infecciones del tracto urinario notificadas como reacciones adversas fue mayor en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina 10 mg (8,8 %) en comparación con los que recibieron empagliflozina 25 mg (6,6 %) o placebo (7,8 %). De manera similar al placebo, las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia para empagliflozina en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes del tracto urinario. La intensidad (leve, moderada, grave) de las infecciones del tracto urinario fue similar a la del placebo. Las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia para empagliflozina 10 mg en comparación con placebo en pacientes mujeres, pero esto no ocurrió para empagliflozina 25 mg. La frecuencia de las infecciones del tracto urinario fue baja en el caso de los pacientes varones y estuvo equilibrada en todos los grupos de tratamiento.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales

La moniliasis vaginal, la vulvovaginitis, la balanitis y otras infecciones genitales se notificaron con más frecuencia en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina 10 mg (4,0 %) y empagliflozina 25 mg (3,9 %) que en los que recibieron placebo (1,3 %) y se notificaron con más frecuencia pacientes mujeres tratadas con empagliflozina en comparación con placebo. La diferencia en cuanto a frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes varones. Las infecciones del tracto genital fueron de intensidad leve a moderada y ninguna tuvo una intensidad grave.

Aumento de la micción

Como cabe esperar del mecanismo de acción, el aumento de la micción (evaluado mediante una búsqueda de los términos predefinidos, incluyendo polaquiuria, poliuria y nocturia) se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina 10 mg (3,0 %) y empagliflozina 25 mg (2,9 %) en comparación con placebo (1,4 %) como tratamiento añadido a metformina. El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve a moderada. La frecuencia notificada de nocturia fue similar para placebo y para empagliflozina (< 1 %).

Hipovolemia

La frecuencia global de hipovolemia (incluyendo los términos predefinidos disminución (ambulatoria) de la presión arterial, disminución de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión,

hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) en pacientes tratados con metformina que recibieron empagliflozina fue baja: 0,6 % en el caso de empagliflozina 10 mg, 0,3 % en el caso de empagliflozina 25 mg y 0,1 % en el caso del placebo. El efecto de la empagliflozina en la eliminación de glucosa por la orina se asocia a la diuresis osmótica, que podría afectar al estado de hidratación de los pacientes de 75 años de edad o mayores. En pacientes > 75 años de edad, los episodios de hipovolemia se han notificado en un único paciente tratado con empagliflozina como tratamiento añadido a metformina.

Aumento de la creatinina en sangre/Disminución de la tasa de filtración glomerular La frecuencia general de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empaglifozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,6%, empagliflozina 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; disminución de la tasa filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Por lo general, los aumentos iniciales en la creatinina y las disminuciones iniciales en la tasa de filtración glomerular estimada en los pacientes tratados con empaglifozina fueron transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles tras la suspensión del tratamiento con el medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Empagliflozina

En ensayos clínicos controlados, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina (equivalente a 32 veces la dosis diaria máxima recomendada) en voluntarios sanos y dosis múltiples diarias de hasta 100 mg de empagliflozina (equivalente a 4 veces la dosis diaria máxima recomendada) en pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron toxicidad. La empagliflozina aumentó la excreción de glucosa por la orina, lo que provocó un aumento en el volumen de orina. El aumento observado en el volumen de orina no fue dependiente de la dosis y no es clínicamente significativo. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en humanos.

Metformina

No se ha observado hipoglucemia con dosis de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un hospital.

Tratamiento

En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento adecuado al estado clínico del paciente. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. No se ha estudiado la eliminación de empagliflozina mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD20

Mecanismo de acción

Synjardy combina dos medicamentos hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), y el hidrocloruro de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Empagliflozina

Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente (IC₅₀ de 1,3 nmol) del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es 5.000 veces más selectiva para el SGLT2 que para el SGLT1, el transportador más importante responsable de la absorción de glucosa en el intestino. El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación. En los pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia, se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa.

La empagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 al reducir la reabsorción renal de glucosa. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y de la TFG. La inhibición del SLGT2 en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia conduce a un exceso de excreción de glucosa por la orina.

En pacientes con diabetes tipo 2, la excreción de glucosa por la orina aumentó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo continua durante el intervalo de administración de 24 horas. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina se mantuvo al final del periodo de tratamiento de 4 semanas, con un promedio de aproximadamente 78 g/día en el tratamiento con empagliflozina 25 mg. El aumento en la eliminación de glucosa por la orina dio lugar a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en pacientes con diabetes tipo 2.

La empagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma, tanto en ayunas como posprandiales. El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y de la vía de la insulina, y esto contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia. Se observó una mejora de los marcadores indirectos de la función de las células beta, incluido el Modelo Homeostático P para la evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-P). Además, la excreción de glucosa por la orina desencadena una pérdida de calorías, que se asocia a una pérdida de grasa corporal y a una reducción de peso corporal. La glucosuria observada con empagliflozina se ve acompañada por una leve diuresis, que puede contribuir a la reducción sostenida y moderada de la presión arterial.

Metformina

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no provoca hipoglucemia.

La metformina puede actuar por 3 mecanismos:

•    por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis,

•    en el músculo, aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa,

•    y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa de membrana (GLUTs) conocidos hasta ahora.

En los humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad

En 7 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo y con tratamiento activo de al menos 24 semanas de duración, se trataron un total de 4.704 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 1.109 recibieron empagliflozina 10 mg y 1.863 recibieron empagliflozina 25 mg como tratamiento añadido a metformina. De éstos, un total de 530 pacientes recibieron empagliflozina como tratamiento añadido a metformina más insulina y, de ellos, 266 pacientes se trataron con empagliflozina 10 mg y 264, con empagliflozina 25 mg.

El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina, con o sin otros medicamentos antidiabéticos (pioglitazona, una sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina) proporcionó mejoras clínicamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas (GPA), el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica. Con la administración de empagliflozina 25 mg, una mayor proporción de pacientes logró el objetivo de alcanzar una HbA1c inferior al 7 % y hubo menos pacientes que necesitaron un rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. En pacientes de 75 años de edad o mayores, se observaron reducciones numéricamente más bajas en la HbA1c con el tratamiento con empagliflozina. Se asoció un nivel basal más alto de HbA1c con una mayor reducción de la HbA1c.

Empagliflozina como tratamiento en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona La empagliflozina como tratamiento añadido a metformina, metformina y una sulfonilurea o pioglitazona y metformina dio lugar a reducciones estadísticamente significativas (p < 0,0001) en la HbA1c y en el peso corporal en comparación con el placebo (Tabla 2). Además, también dio lugar a una reducción clínicamente significativa en la GPA y la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con el placebo.

En la extensión doble ciego controlada con placebo de estos estudios, la reducción en la HbA1c, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta la semana 76.

Tabla 2:    Resultados de eficacia de los ensayos controlados con placebo de 24 semanas

Tratamiento añadido a metforminaa
	Placebo	Empag	iflozina
		10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbAlc (%)
Valor basal (media)	7,90	7,94	7,86
Cambio respecto al valor basal1	-0,13	-0,70	-0,77
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
N	184	199	191
Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c < 7 % con un valor basal de la HbA1c > 7 %2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Peso corporal (kg)
Valor basal (media)	79,73	81,59	82,21
Cambio respecto al valor basal1	-0,45	-2,08	-2,46
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
N	207	217	213
PAS (mm Hg)2
Valor basal (media)	128,6	129,6	130,0
Cambio respecto al valor basal1	-0,4	-4,5	-5,2
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 95 %)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Tratamiento añadido a metformina y una sulfonilureaa
	Placebo	Empag	iflozina
		10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbAlc (%)
Valor basal (media)	8,15	8,07	8,10
Cambio respecto al valor basal1	-0,17	-0,82	-0,77
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Pacientes (%) que logran un valor de HbAlc < 7 % con un valor basal de la HbA1c > 7 %2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Peso corporal (kg)
Valor basal (media)	76,23	77,08	77,50
Cambio respecto al valor basal1	-0,39	-2,16	-2,39
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,50)
N	225	225	216

PAS (mm Hg)2
Valor basal (media)	128,8	128,7	129,3
Cambio respecto al valor basal1	-1,4	-4,1	-3,5
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 95 %)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4,0, -0,2)
Tratamiento añadido a pioglitazona + metforminab
	Placebo	Empag	iflozina
		10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Valor basal (media)	8,15	8,07	8,10
Cambio respecto al valor basal1	-0,11	-0,55	-0,70
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,45* (-0,69, -0,21)	-0,60* (-0,83, -0,36)
N	118	116	123
Pacientes (%) que logran un valor de HbA1c < 7 % con un valor basal de la HbA1c > 7 %2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Peso corporal (kg)
Valor basal (media)	79,45	79,44	80,98
Cambio respecto al valor basal1	0,40	-1,74	-1,59
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-2,14* (-2,93, -1,35)	-2,00* (-2,78, -1,21)
N	124	125	127
PAS (mm Hg)2, 3
Valor basal (media)	125,5	126,3	126,3
Cambio respecto al valor basal1	0,8	-3,5	-3,3
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 95 %)		-4,2** (-6,94, -1,53)	-4,1** (-6,76, -1,37)

^a Grupo completo de análisis (FAS) utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico

^b Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (FAS, LOCF)

¹    Media ajustada respecto al valor basal

²    No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de prueba confirmatorio secuencial

³    LOCF, valores censurados estadísticamente después del rescate antihipertensivo * valor p< 0,0001

** valor p < 0,01

Empagliflozina en combinación con metformina en pacientes sin tratamiento previo Se realizó un estudio de diseño factorial de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina (5 mg y 500 mg; 5 mg y 1.000 mg; 12,5 mg y 500 mg; y 12,5 mg y 1.000 mg administrados dos veces al día) proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c (Tabla 3) y dio lugar a unas reducciones mayores en la GPA (en comparación con los componentes individuales) y en el peso corporal (en comparación con la metformina).

Tabla 3: Resultados de eficacia en la semana 24 en los que se compara empagliflozina en combinación con metformina^ frente a los componentes individuales³___

	Empagliflozina 10 mgb			Empagliflozina 25 mgb			Metforminac
	+Met 1000 mgc	+Met 2000 mgc	Sin Met	+Met 1000 c mg	+Met 2000 mgc	Sin Met	1000 mg	2000 mg
N	169	171	172	170	170	167	171	170
HbAlc (%)
Valor basal (media)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Cambio respecto al valor basal1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Comparació n frente a empa (IC del 95 %)'	-0,63* (-0,86, -0,40)	-0,72* (-0,96, -0,49)		-0,57* (-0,81, -0,34)	-0,72* (-0,95, -0,48)
Comparació n frente a met (IC del 95 %)'	-0,79* (-1,03, -0,56)	-0,33* (-0,56, -0,09)		-0,75* (-0,98, -0,51)	-0,33* (-0,56, -0,10)

Met = metformina; empa = empagliflozina 'media ajustada respecto al valor basal

^aLos análisis se realizaron en el grupo de análisis completo (GAC) utilizando un método de casos observados (CO)

^bAdministrada en dos dosis iguales divididas al día cuando se administra con metformina ^cAdministrada en dos dosis iguales divididas al día *p<0,0062 para HbAlc

Datos de empagliflozina de 24 meses, como tratamiento añadido a metformina en comparación con glimepirida

En un ensayo que comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a glimepirida (hasta 4 mg al día) en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina sola, el tratamiento diario con empagliflozina dio lugar a una mayor reducción de la HbAlc (Tabla 4) y a una reducción clínicamente significativa de la GPA en comparación con la glimepirida. La administración diaria de empagliflozina provocó una reducción estadísticamente significativa del peso corporal y de la presión arterial sistólica y diastólica, y una proporción inferior de pacientes estadísticamente significativa con episodios hipoglucémicos en comparación con la glimepirida (2,5 % para empagliflozina, 24,2 % para glimepirida, p< 0,0001).

Tabla 4:    Resultados de eficacia en la semana 104 de un ensayo controlado con activo que comparó

_empagliflozina con glimepirida como tratamiento añadido a metformina^a_

	Empagliflozina 25 mg	Glimepiridab
N	765	780
HbAlc (%)
Valor basal (media)	7,92	7,92
Cambio respecto al valor basal1	-0,66	-0,55
Diferencia respecto a la glimepirida1 (IC del 97,5 %)	-0,11* (-0,20, -0,01)
N	690	715
Pacientes (%) que logran un valor de HbAlc < 7 % con un valor basal de la HbAlc > 7 %2	33,6	30,9
N	765	780
Peso corporal (kg)
Valor basal (media)	82,52	83,03
Cambio respecto al valor basal1	-3,12	1,34
Diferencia respecto a la glimepirida1 (IC del 97,5 %)	-4,46** (-4,87, -4,05)
N	765	780
PAS (mm Hg)3
Valor basal (media)	133,4	133,5
Cambio respecto al valor basal1	-3,1	2,5
Diferencia respecto a la glimepirida1 (IC del 97,5 %)	-5,6** (-7,0,-4,2)

^a Grupo completo de análisis (FAS) utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico ^b Hasta 4 mg de glimepirida

¹    Media ajustada respecto al valor basal

²    No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de prueba confirmatorio secuencial

³    LOCF, valores censurados estadísticamente después del rescate antihipertensivo * valor p < 0,0001 para no inferioridad, y valor p = 0,0153 para superioridad

** valor p< 0,0001

Tratamiento de adición a insulina

Empagliflozina como tratamiento añadido a dosis diarias múltiples de insulina Se evaluó la eficacia y la seguridad de la empagliflozina como tratamiento añadido a dosis diarias múltiples de insulina con metformina concomitante en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 52 semanas de duración. Durante las 18 primeras semanas y las 12 últimas semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó entre las semanas 19 y 40 para alcanzar niveles de glucosa preprandial < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] y niveles de glucosa posprandial < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

En la semana 18, empagliflozina presentó una mejora estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con el placebo (Tabla 5).

En la semana 52, el tratamiento con empagliflozina provocó una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c y un ahorro de insulina en comparación con el placebo, así como una reducción en el peso corporal.

empagliflozina como tratamiento añadido a dosis múltiples diarias de insulina con tratamiento concomitante con metformina

	Placebo	Empagliflozina
		10 mg	25 mg
N	135	128	137
HbAlc (%) en la semana 18a
Valor basal (media)	8,29	8,42	8,29
Cambio respecto al valor basal1	-0,58	-0,99	-1,03
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,41* (-0,61, -0,21)	-0,45* (-0,65, -0,25)
N	86	84	87
HbAlc (%) en la semana 52b
Valor basal (media)	8,26	8,43	8,38
Cambio respecto al valor basal1	-0,86	-1,23	-1,31
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,37** (-0,67, -0,08)	-0,45* (-0,74, -0,16)
N	84	84	87
Pacientes (%) que logran un valor de la HbA1c < 7 % con un valor basal de la HbAlc > 7 % en la ^.%b, 2 semana 52	27,4	41,7	48,3
N	86	83	86
Dosis de insulina (Ul/día) en la semana 52b 3
Valor basal (media)	91,01	91,77	90,22
Cambio respecto al valor basal1	12,84	0,22	-2,25
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-12,61** (-21,43, -3,80)	-15,09** (-23,79, -6,40)
N	86	84	87
Peso corporal (kg) en la semana 52b
Valor basal (media)	97,78	98,86	94,93
Cambio respecto al valor basal1	0,42	-2,47	-1,94
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-2,89* (-4,29, -1,49)	-2,37* (-3,75, -0,98)

^a Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (FAS,

LOCF)

^b Análisis de subgrupos para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina (pacientes que completaron el estudio de la población por protocolo (PPS), LOCF)

¹    Media ajustada respecto al valor basal

²    No evaluado en cuanto a significación estadística como parte del procedimiento de prueba confirmatorio secuencial

³    Semana 19-40: pauta de tratamiento hasta alcanzar el objetivo con ajuste de la dosis de insulina para conseguir niveles objetivo de glucosa predefinidos (preprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), posprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valor p < 0,0005 ** valor p < 0,005

Empagliflozina como tratamiento añadido a insulina basal

Se evaluó la eficacia y la seguridad de la empagliflozina como tratamiento añadido a insulina basal con tratamiento concomitante con metformina en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 78 semanas de duración. Durante las 18 primeras semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr una GPA <110 mg/dl en las 60 semanas siguientes.

En la semana 18, la empagliflozina presentó una mejora estadísticamente significativa en la HbA1c. Una proporción mayor de pacientes tratados con empagliflozina y con un valor basal de la HbA1c > 7,0 % lograron el valor objetivo de la HbA1c de < 7 % en comparación con el placebo (Tabla 6).

En la semana 78, se mantuvieron la disminución de la HbA1c y el ahorro de insulina debido a la empagliflozina. Además, la empagliflozina dio lugar a una reducción de la GPA, el peso corporal y la presión arterial.

Tabla 6:    Resultados de eficacia en las semanas 18 y 78 de un ensayo controlado con placebo de

empagliflozina como tratamiento añadido a insulina basal con metformina^a

	Placebo	Empagliflozina 10 mg	Empagliflozina 25 mg
N	96	107	99
HbAlc (%) en la semana 18
Valor basal (media)	8,02	8,21	8,35
Cambio respecto al valor basal1	-0,09	-0,62	-0,72
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,54* (-0,77, -0,30)	-0,63* (-0,88, -0,39)
N	89	105	94
HbAlc (%) en la semana 78
Valor basal (media)	8,03	8,24	8,29
Cambio respecto al valor basal1	-0,08	-0,42	-0,71
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-0,34** (-0,64, -0,05)	-0,63* (-0,93, -0,33)
N	89	105	94
Dosis de insulina basal (Ul/día) en la semana 78
Valor basal (media)	49,61	47,25	49,37
Cambio respecto al valor basal1	4,14	-2,07	-0,28
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 97,5 %)		-6,21** (-11,81, -0,61)	-4,42 (-10,18, 1,34)

^a Análisis de subgrupos del grupo completo de análisis (FAS) para pacientes con un tratamiento de base adicional con metformina: pacientes que completaron el estudio utilizando la última observación considerada (LOCF) antes del tratamiento de rescate glucémico ¹ Media ajustada respecto al valor basal * valor p< 0,0001 ** valor p < 0,025

Empagliflozina y linagliptina como tratamiento añadido a metformina

En un ensayo doble ciego realizado en pacientes con un control glucémico inadecuado, el tratamiento de 24 semanas con dosis de ambas empagliflozina más linagliptina como tratamiento añadido a metformina provocó reducciones estadísticamente significativas (p < 0,0001) en la HbA1c (cambio respecto al valor basal de -1,08 % en el caso de empagliflozina 10 mg más linagliptina 5 mg, -1,19 % en el caso de empagliflozina 25 mg más linagliptina 5 mg, -0,70 % en el caso de linagliptina 5 mg). En comparación con linagliptina 5 mg, las dos dosis de empagliflozina más linagliptina 5 mg provocaron reducciones estadísticamente significativas de la GPA y la presión arterial. Las dos dosis provocaron reducciones estadísticamente significativas similares del peso corporal, expresado en kg y como porcentaje de cambio. Una proporción mayor de pacientes con un valor basal de la HbA1c > 7,0 % y tratados con empagliflozina más linagliptina lograron el valor objetivo de la HbA1c de < 7 % en comparación con linagliptina 5 mg. Las reducciones clínicamente significativas de la HbAlc se mantuvieron durante 52 semanas.

Empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día como tratamiento añadido a metformina Se evaluó la eficacia y la seguridad de la empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día (dosis diaria de 10 mg y 25 mg) como tratamiento añadido en pacientes con un control glucémico suficiente que estaban recibiendo metformina en monoterapia en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 16 semanas de duración. Todos los tratamientos con empagliflozina provocaron reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c con respecto al valor basal (media total del 7,8 %) después de 16 semanas de tratamiento en comparación con el placebo. Las pautas posológicas de empagliflozina dos veces al día con un tratamiento de base con metformina provocaron reducciones similares en la HbA1c a las pautas posológicas de una vez al día, con una diferencia del tratamiento en las reducciones de la HbA1c respecto al valor basal hasta la semana 16 del -0,02 % (IC del 95 %, -0,16, 0,13) en el caso de empagliflozina 5 mg dos veces al día frente a 10 mg una vez al día, y del -0,11 % (IC del 95 %, -0,26, 0,03) en el caso de empagliflozina 12,5 mg dos veces al día frente a 25 mg una vez al día.

Seguridad cardiovascular

En un metanálisis prospectivo preespecificado de episodios cardiovasculares adjudicados de manera independiente procedentes de 12 estudios clínicos de fase 2 y 3 en 10.036 pacientes con diabetes tipo 2, empagliflozina no aumentó el riesgo cardiovascular.

Glucosa posprandial a las 2 horas

El tratamiento con empagliflozina como tratamiento añadido a metformina o metformina más una sulfonilurea provocó una mejora clínicamente significativa de la glucosa posprandial a las 2 horas (prueba de tolerancia a la glucosa) a las 24 semanas (tratamiento añadido a metformina: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozina 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozina 25 mg: -44,6 mg/dl, tratamiento añadido a metformina más una sulfonilurea, placebo: -2,3 mg/dl, empagliflozina 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozina 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacientes con un valor basal de la HbAlc >9%

En un análisis preespecificado de individuos con un valor basal de la HbA1c > 9,0 %, el tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg como tratamiento añadido a metformina provocó reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c en la semana 24 (cambio medio ajustado respecto al valor basal de -1,49 % en el caso de empagliflozina 25 mg, -1,40 % en el caso de empagliflozina 10 mg y -0,44 % en el caso del placebo).

Peso corporal

En un análisis conjunto preespecificado de 4 ensayos controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (donde el 68 % de todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento de base con metformina) provocó una reducción del peso corporal en comparación con el placebo en la semana 24 (-2,04 kg en el caso de empagliflozina 10 mg, -2,26 kg en el caso de empagliflozina 25 mg y -0,24 kg en el caso del placebo), que se mantuvo hasta la semana 52 (-1,96 kg en el caso de empagliflozina 10 mg, -2,25 kg en el caso de empagliflozina 25 mg y -0,16 kg en el caso de del placebo).

Presión arterial

La eficacia y la seguridad de empagliflozina se evaluaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración, en pacientes con diabetes tipo 2 y presión arterial alta que seguían diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 tratamientos antihipertensivos. El tratamiento con empagliflozina una vez al día provocó una mejora estadísticamente significativa en la HbA1c, y en la presión arterial sistólica y diastólica media de 24 horas, determinada mediante controles ambulatorios de la presión arterial (Tabla 7). El tratamiento con empagliflozina provocó reducciones en la PAS y PAD en posición sentada.

empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 y presión arterial no controlada³

	Placebo	Empag	iflozina
		10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbAlc (%) en la semana 121
Valor basal (media)	7,90	7,87	7,92
Cambio respecto al valor basal2	0,03	-0,59	-0,62
Diferencia respecto al placebo1 (IC del 95 %)2		-0,62* (-0,72, -0,52)	-0,65* (-0,75, -0,55)
PAS a las 24 horas en la semana 123
Valor basal (media)	131,72	131,34	131,18
Cambio respecto al valor basal4	0,48	-2,95	-3,68
Diferencia respecto al placebo4 (IC del 95 %)		-3,44* (-4,78, -2,09)	-4,16* (-5,50, -2,83)
PAD a las 24 horas en la semana 123
Valor basal (media)	75,16	75,13	74,64
Cambio respecto al valor basal5	0,32	-1,04	-1,40
Diferencia respecto al placebo5 (IC del 95 %)		-1,36** (-2,15, -0,56)	-1,72* (-2,51, -0,93)

^a Grupo completo de análisis (FAS)

¹    LOCF, valores censurados estadísticamente después del tratamiento de rescate antidiabético

²    Media ajustada respecto a la HbAlc basal, la TFGe basal, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos

³    LOCF, valores censurados estadísticamente después del tratamiento de rescate antidiabético o de cambiar el tratamiento de rescate antihipertensivo

⁴    Media ajustada respecto a la PAS basal la HbAlc basal, la TFGe basal, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos

⁵    Media ajustada respecto a la PAD basal, la HbAlc basal, la TFGe basal, la región geográfica y el número de medicamentos antihipertensivos

•    valor p< 0,0001 ** valor p < 0,001

En un análisis conjunto preespecificado de 4 ensayos controlados con placebo, el tratamiento con

empagliflozina (donde el 68 % de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base con

metformina) provocó una reducción de la presión arterial sistólica (empagliflozina

10 mg: -3,9 mm Hg; empagliflozina 25 mg: -4,3 mm Hg) en comparación con placebo (- 0,5 mm Hg)

y de la presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg: -1,8 mm Hg; empagliflozina

25 mg: -2,0 mm Hg) en comparación con placebo (-0,5 mm Hg) en la semana 24 y esta reducción se

mantuvo hasta la semana 52.

Metformina

El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el efecto beneficioso a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola demostró:

•    una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 acontecimientos/1000 paciente-años) frente a dieta sola (43,3 acontecimientos/1000 paciente-años), p = 0,0023, y frente a los grupos de tratamiento combinado con sulfonilurea e insulina en monoterapia

(40,1 acontecimientos/1000 paciente-años), p = 0,0034,

•    una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina: 7,5 acontecimientos/1000 paciente-años, dieta sola:

12,7 acontecimientos/1000 paciente-años, p = 0,017,

•    una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina:

13.5    acontecimientos/1000 paciente-años frente a dieta sola:

20.6    acontecimientos/1000 paciente-años, (p = 0,011) y frente a los grupos de tratamiento combinado con sulfonilurea e insulina en monoterapia:

18,9 acontecimientos/1000 paciente-años (p = 0,021),

•    una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina:

11 acontecimientos/1000 paciente-años, dieta sola: 18 acontecimientos/1000 paciente-años,

(p = 0,01).

Población _ pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Synjardy en todos los grupos de la población pediátrica con diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Synjardy

Los resultados de los estudios de bioequivalencia realizados en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de Synjardy (empagliflozina/hidrocloruro de metformina) 5 mg/850 mg,

5 mg/1.000 mg, 12,5 mg/850 mg y 12,5 mg/1.000 mg son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de empagliflozina y metformina en comprimidos distintos.

La administración de empagliflozina/metformina 12,5 mg/1.000 mg junto con alimentos dio lugar a una disminución del 9 % en el AUC y a una disminución del 28 % en la C_max de la empagliflozina, en comparación con la administración en ayunas. En el caso de la metformina, el AUC disminuyó en un 12 % y la C_max disminuyó en un 26 % en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de la empagliflozina y la metformina no se considera clínicamente relevante. No obstante, puesto que se recomienda administrar la metformina con las comidas, también se propone administrar Synjardy con alimentos.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios activos de Synjardy.

Empagliflozina.

Absorción

La farmacocinética de empagliflozina se ha caracterizado extensivamente en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral, empagliflozina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a una mediana de tm_ax de 1,5 horas después de la dosis. Después, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. La AUC plasmática media en estado estacionario y la C_max fueron de 1.870 nmol.h y 259 nmol/l con empagliflozina 10 mg y de 4.740 nmol.h y 687 nmol/l con empagliflozina 25 mg una vez al día. La exposición sistémica de empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y de estado estacionario de empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal respecto al tiempo. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes tipo 2.

Se comparó la farmacocinética de 5 mg de la empagliflozina dos veces al día y 10 mg de empagliflozina una vez al día en sujetos sanos. La exposición global (AUC_ss) de la empagliflozina durante un período de 24 horas con la administración de empagliflozina 5 mg dos veces al día fue similar a la administración de empagliflozina 10 mg una vez al día. Tal como se esperaba, la administración de empagliflozina 5 mg dos veces al día dio lugar a una C_max más baja y a unas concentraciones plasmáticas mínimas de empagliflozina más altas (C_min) en comparación con empagliflozina 10 mg una vez al día.

La administración de empagliflozina 25 mg después de la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías dio lugar a una exposición ligeramente inferior; la AUC disminuyó en aproximadamente el 16 % y la C_max disminuyó en aproximadamente un 37 % en comparación con las condiciones de ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, por lo que la empagliflozina puede administrarse con o sin alimentos. Se obtuvieron resultados similares cuando los comprimidos combinados de Synjardy (empagliflozina/metformina) se administraron con una comida rica en grasas y alta en calorías.

Distribución

De acuerdo al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que el volumen de distribución aparente en estado estacionario era de 73,8 litros. Después de la administración de una solución oral de [¹⁴C]-empagliflozina a voluntarios sanos, la distribución de los glóbulos rojos fue de aproximadamente un 37 % y la unión a proteínas plasmáticas, del 86 %.

Biotransformación

No se detectaron metabolitos importantes de la empagliflozina en el plasma humano, tal como se define mediante al menos el 10 % del material total relacionado con el fármaco, y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2-, 3 - y 6-O glucurónido). Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación

De acuerdo al análisis farmacocinético poblacional, se calculó que la semivida de eliminación terminal aparente de la empagliflozina era de 12,4 horas y que el aclaramiento oral aparente era de 10,6 l/hora. Las variabilidades interindividual y residual para el aclaramiento oral de empagliflozina fueron del

39,1 % y del 35,8 %, respectivamente. Con una pauta posológica de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de empagliflozina en estado estacionario se alcanzaron en la quinta dosis. Acorde con la semivida, en el estado estacionario se observó una acumulación de hasta el 22 % de acumulación con respecto al AUC plasmática. Tras la administración de una solución oral de [¹⁴C]-empagliflozina a voluntarios sanos, aproximadamente el 96 % de la radioactividad relacionada con el fármaco se eliminó por las heces (41 %) o la orina (54 %). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces fue el fármaco original sin cambios y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretado por la orina fue el fármaco original sin cambios.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de

creatinina < 30-< 90 ml/min) y pacientes con fallo renal/enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente el 18 %, 20 %, 66 % y 48 % respectivamente en comparación con los individuos con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y fallo renal/ERT en comparación con los pacientes con una función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20 % más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuía con un descenso en el aclaramiento de creatinina, dando lugar a un aumento en la exposición al fármaco.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina aumentó en aproximadamente el 23 %, 47 %, y 75 % y la C_max aumentó en el 4 %, 23 % y 48 % respectivamente en comparación con los sujetos con función hepática normal.

Indice de masa corporal

El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional. En este análisis, se estimó que el AUC era un 5,82 %, 10,4 % y 17,3 % inferior en sujetos con un IMC de 30, 35 y 45 kg/m² respectivamente, en comparación con sujetos con un índice de masa corporal de 25 kg/m².

Sexo

El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional.

Raza

En el análisis farmacocinético poblacional, se estimó que el AUC era un 13,5 % más alta en asiáticos con un índice de masa corporal de 25 kg/m² en comparación con los no asiáticos con un índice de masa corporal de 25 kg/m².

Pacientes de edad avanzada

La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de empagliflozina según un análisis farmacocinético poblacional.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos que caractericen la farmacocinética de empagliflozina en pacientes pediátricos.

Metformina

Absorción

Después de una dosis oral de metformina, se alcanza el tm_ax se alcanza en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg u 850 mg de hidrocloruro de metformina es de aproximadamente el 50-60 % en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %. Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. A las dosis y pautas posológicas recomendadas de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 microgramo/ml. En ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina (C_max) no sobrepasaron los 5 microgramos/ml, ni siquiera a las dosis máximas.

Los alimentos retrasan ligeramente y disminuyen el grado de absorción de la metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg de hidrocloruro de metformina, se observó una concentración plasmática máxima un 40 % menor, una reducción del 25 % en el AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se difunde por los eritrocitos. La concentración sanguínea máxima es menor que la concentración plasmática máxima y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución (Vd) medio osciló entre 63 y 276 l.

Biotransformación

La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas.

Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se rpolonga, lo que da lugar a un aumento de los niveles de metformina en plasma.

Población pediátrica

Estudio de dosis única: tras dosis únicas de 500 mg de hidrocloruro de metformina los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Estudio de dosis múltiples: tras dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (C_max) y la exposición sistémica (AUC_0-t) se redujeron en aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Puesto que la dosis se ajusta individualmente en base al control glucémico, este hecho posee relevancia clínica limitada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Empagliflozina y metformina

Se realizaron estudios de toxicidad general en ratas durante un máximo de 13 semanas con la combinación de empagliflozina y metformina y no se observaron órganos diana adicionales cuando se comparó con empagliflozina o metformina en monoterapia. Algunas respuestas aumentaron con el tratamiento combinado, como efectos en la fisiología renal, el equilibrio electrolítico y el estado ácido-base. No obstante, solo la hipocloremia se consideró adversa a exposiciones de aproximadamente 9 y 3 veces la exposición clínica del AUC a la dosis máxima recomendada de empagliflozina y metformina, respectivamente.

Un estudio de desarrollo embriofetal en ratas embrazadas no indicó efecto teratogénico atribuido a la administración conjunta de empagliflozina y metformina a exposiciones de aproximadamente 14 veces la exposición clínica del AUC de la empagliflozina asociada a la dosis más alta, y 4 veces la exposición clínica del AUC de la metformina asociada a la dosis de 2.000 mg.

Empagliflozina

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, fertilidad y desarrollo embrionario temprano.

En estudios de toxicidad a largo plazo con roedores y perros, se observaron signos de toxicidad a exposiciones iguales o superiores a 10 veces la dosis clínica de empagliflozina. La mayor parte de las toxicidades fueron compatibles con la farmacología secundaria relacionada con pérdida de glucosa por la orina y desequilibrios electrolíticos, incluida la disminución del peso y la grasa corporales, aumento del consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, disminución de los niveles de glucosa sérica y aumentos en otros parámetros séricos que reflejan el aumento del metabolismo de las proteínas y la gluconeogénesis, cambios urinarios como la poliuria y la glucosuria y cambios microscópicos, incluida la mineralización en el riñón y en algunos tejidos blandos y vasculares. Las evidencias microscópicas de los efectos de una farmacología exagerada en el riñón que se observaron en algunas especies incluyeron dilatación tubular y mineralización tubular y pélvica a aproximadamente 4 veces la exposición del AUC clínica de la empagliflozina asociada a la dosis de 25 mg.

Empagliflozina no es genotóxica.

En un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración, empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratas hembra hasta la dosis máxima de 700 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 72 veces la exposición clínica máxima del AUC a empagliflozina. En las ratas macho, a las dosis más altas se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas relacionadas con el tratamiento (hemangiomas) del ganglio linfático mesentérico, pero no a la dosis de 300 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 26 veces la exposición clínica máxima a empagliflozina. Se observaron tumores celulares intersticiales en los testículos con una mayor incidencia en ratas a

300 mg/kg/día o más, pero no a 100 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 18 veces la exposición clínica máxima a empagliflozina. Ambos tumores son frecuentes en ratas, pero es improbable que sean relevantes en los humanos.

Empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembra a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 62 veces la exposición clínica máxima a empagliflozina. Empagliflozina indujo tumores renales en ratones macho a dosis de 1.000 mg/kg/día, pero no a la dosis de 300 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 11 veces la exposición clínica máxima a empagliflozina. El modo de acción de estos tumores depende de la predisposición natural del ratón macho a presentar una patología renal y una vía metabólica que no refleja la de los humanos. Los tumores renales de los ratones macho no se consideran relevantes para los humanos.

A exposiciones suficientemente superiores a la exposición en humanos después de dosis terapéuticas, empagliflozina no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano. La administración de empagliflozina durante el periodo de organogénesis no fue teratogénica. Solo a dosis tóxicas para la madre, empagliflozina también provocó que los huesos de las extremidades de la rata se doblasen, así como un aumento de la muerte embriofetal en el conejo.

En estudios de la toxicidad prenatal y posnatal en ratas, se observó una reducción en el aumento de peso de la descendencia a exposiciones maternas de aproximadamente 4 veces la exposición clínica máxima a empagliflozina. Dicho efecto no se observó a la exposición sistémica igual a la máxima exposición clínica a la empagliflozina. La relevancia de este hallazgo para los humanos no está clara.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, cuando se administró empagliflozina desde el día 21 posnatal hasta el día 90 posnatal, se observó una dilatación pélvica y de los túbulos renales, no adversa y de mínima a leve, en ratas jóvenes solo a 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes tras un periodo de recuperación de 13 semanas sin fármaco.

Metformina

Los datos de los estudios preclínicos para metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico o toxicidad para la reproducción. A niveles de dosis de 500 mg/kg/día administrados a ratas Wistar Hannover, asociados a 7 veces la dosis humana máxima recomendada de metformina, se observó teratogénesis de la metformina, que se manifestó principalmente como un aumento del número de malformaciones esqueléticas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Svnjardv 5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Svnjardv 5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido Almidón de maíz

Copovidona (valor K nominalmente 28)

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Cubierta pelicular Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171)

Talco

Svnjardv 12,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Svnjardv 12,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido Almidón de maíz

Copovidona (valor K nominalmente 28)

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Cubierta pelicular Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171)

Talco

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blísters unidosis perforados de PVC/PVDC/aluminio.

Tamaños de envase de 10 x1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 y 100 x 1 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120 (2 envases de 60 x 1), 180 (2 envases de 90 x 1) y 200 (2 envases de 100 x 1) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemania

Svnjardv 5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1003/001

EU/1/15/1003/002

EU/1/15/1003/003

EU/1/15/1003/004

EU/1/15/1003/005

EU/1/15/1003/037

EU/1/15/1003/006

EU/1/15/1003/007

EU/1/15/1003/008

EU/1/15/1003/009

Synjardy 5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1003/010

EU/1/15/1003/011

EU/1/15/1003/012

EU/1/15/1003/013

EU/1/15/1003/014

EU/1/15/1003/038

EU/1/15/1003/015

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EU/1/15/1003/018

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1003/019

EU/1/15/1003/020

EU/1/15/1003/021

EU/1/15/1003/022

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EU/1/15/1003/039

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EU/1/15/1003/025

EU/1/15/1003/026

EU/1/15/1003/027

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1003/028

EU/1/15/1003/029

EU/1/15/1003/030

EU/1/15/1003/031

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EU/1/15/1003/040

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EU/1/15/1003/034

EU/1/15/1003/035

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de mayo de 2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

5th km Paiania - Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Grecia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado

en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en

cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO_

Synjardy 5 mg/850 mg comprimidos empagliflozina/ metformina HCl

2.    NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim

3.    FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4.    NÚMERO DE LOTE_

Lote

5 OTROS

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO_

Synjardy 5 mg/1.000 mg comprimidos empagliflozina/ metformina HCl

2.    NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim

3.    FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4.    NÚMERO DE LOTE_

Lote

5 OTROS