Synarel 200 Microgramos, Solucion Para Pulverizacion Nasal
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Synarel 200 microgramos solución para pulverización nasal
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución acuosa tamponada contiene 2 mg de nafarelina base.
Cada pulverización libera 100 microlitros de solución acuosa que contiene acetato de nafarelina equivalente a 200 microgramos de nafarelina base.
2.2.1 Excipiente(s) con efecto conocido
Cada pulverización contiene 20 microgramos de cloruro de benzalconio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para pulverización nasal.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
- Endometriosis de localización genital y extragenital (del estadio I al estadio IV).
- Programas de estimulación ovárica controlada, previos a la fertilización in vitro, bajo la supervisión de un especialista.
4.2 Posología y forma de administración
Synarel se debe administrar únicamente por vía nasal.
Se debe cebar la bomba antes de usar Synarel por primera vez.
La administración se hará con la cabeza ligeramente inclinada hacia delante, introduciendo el extremo del pulverizador en un orificio nasal y dirigiéndolo hacia la parte posterior y externa de la nariz. Se cerrará el otro orificio nasal con el dedo y a continuación, se presionará el pulverizador de forma rápida y firme una sola vez, haciendo una inspiración suave al mismo tiempo. Se retirará el pulverizador y se inclinará la cabeza hacia atrás unos segundos para que el líquido pase a la parte posterior de la nariz. En caso de ser necesaria una segunda pulverización se esperarán 30 segundos. Para condiciones de limpieza del pulverizador ver sección 6.6.
Si la paciente estornuda durante o inmediatamente después de la administración de Synarel la absorción del fármaco puede verse afectada. En tal caso se aconseja repetir la administración.
Es conveniente informar a las pacientes de que la utilización de un frasco durante más de 30 días de tratamiento (cuando se administran 400 microgramos/día) o de 15 días (cuando se administran 800 microgramos/día), puede conllevar una liberación de cantidades insuficientes del fármaco (Ver seccion 6.5).
Endometriosis
Uso en adultos: Synarel se emplea en el tratamiento de la endometriosis con el fin de inducir la desensibilización hipofisaria crónica, dando lugar a un estado menopáusico que se mantiene durante varios meses.
El tratamiento debe iniciarse entre el día 2 y 4 del ciclo menstrual.
La dosis diaria recomendada es de 400 microgramos repartida en dos tomas, a razón de una pulverización (equivalente a 200 microgramos de nafarelina) en una fosa nasal por la mañana y otra pulverización en la otra fosa nasal por la noche.
En ciertas pacientes la dosis diaria de 400 microgramos puede ser insuficiente para obtener la amenorrea. En estas pacientes, si los síntomas de la endometriosis persisten, la dosis puede aumentarse a 800 microgramos al día. La dosis de 800 microgramos se administra como una pulverización en cada fosa nasal por la mañana (un total de dos pulverizaciones) repitiéndose de igual manera por la noche. En todos los casos, es indispensable respetar la administración de dos veces al día.
La duración recomendada del tratamiento es de 6 meses. No puede recomendarse un tratamiento adicional ya que en los ensayos clínicos realizados la mayoría de las mujeres sólo recibieron tratamiento de hasta 6 meses de duración (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).
Uso en niños y adolescentes: Puesto que la experiencia clínica relativa al tratamiento de la endometriosis se limita a mujeres de 18 años o mayores, su uso en este grupo de edad está desaconsejado.
Estimulación ovárica controlada _previa a la _ fertilización in vitro
En el empleo de Synarel asociado a la estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro, debe instaurarse un tratamiento de larga duración.
El tratamiento debe iniciarse en la fase folicular temprana (día 2 del ciclo ovárico) o en la fase luteínica media (normalmente en el día 21 del ciclo).
La dosis diaria recomendada es de 400 microgramos dos veces al día (800 microgramos/dia) , administrada en forma de una pulverización en cada fosa nasal por la mañana y una pulverización en cada fosa nasal por la noche .
Synarel se administra de forma continua a lo largo del período de estimulación gonadotrófica transitoria, de unos 10-15 días de duración (efecto rebote) y durante la fase de desensibilización hipofisaria. Se alcanza la regulación normalmente a las 4 semanas, cuando el nivel de estradiol y progesterona en suero es < 50 pg/ml y < 1 ng/ml, respectivamente.
Una vez alcanzada la regulación se inicia la estimulación ovárica controlada, con gonadotropinas tales como la gonadotropina menopáusica humana (hMG), que se añade a la terapia con Synarel, hasta que se alcanza un estadio apropiado de desarrollo folicular (normalmente 8-12 días). En ese momento, se comienza a administrar la gonadotropina coriónica humana (hCG) y se suspende el tratamiento con Synarel y hMG. Además, han de transcurrir como mínimo 3 días entre la suspensión del tratamiento con Synarel y la implantación del embrión fertilizado en la cavidad uterina (ver sección 4.6).
Si tras 12 semanas de tratamiento con Synarel no se obtiene la regulación, se recomienda suspender el tratamiento.
4.3 Contraindicaciones
Synarel no debe administrarse en las siguientes situaciones:
- Hipersensibilidad al principio activo, a los análogos agonistas de la hormona liberadora de gonodatropina natural (GnRH), a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.
- Sangrados vaginales anormales de causa no determinada.
- Embarazo o posibilidad de embarazo durante el tratamiento (ver sección 4.6).
- Estar en período de lactancia (ver sección 4.6).
- Haber recibido tratamiento con nafarelina durante 6 meses (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La utilización regular de la nafarelina, a las dosis recomendadas, inhibe la ovulación. En caso de olvido de varias dosis, puede producirse la ovulación y, por tanto, la posibilidad de un embarazo. Se debe recomendar siempre el uso de métodos anticonceptivos de barrera no hormonales (ver sección 4.6). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento, se debe discontinuar la administración del fármaco, y el paciente debe ser informado de los riesgos potenciales para el desarrollo fetal y/o aborto espontáneo. Dado el riesgo de aborto en la población de pacientes, la asociación causal del aborto espontáneo con nafarelina acetato es incierta.
Como con otros agonistas de GnRH, se ha detectado la formación transitoria de quistes ováricos durante los dos primeros meses de tratamiento con Synarel. La mayoría de estos efectos, aunque no todos, ocurrieron en pacientes con enfermedad ovárica poliquística y son más frecuentes cuando se inicia el tratamiento con agonistas de la GnRH en la fase folicular del ciclo. Este aumento de los quistes tiende a desaparecer espontáneamente, generalmente alrededor de las 4 a 6 semanas de tratamiento, pero en algunos casos pueden requerir la interrupción del tratamiento con el fármaco y/o intervención quirúrgica.
Si después del período de tratamiento, se contempla un tratamiento adicional para la endometriosis y fibroides, se recomienda que se determine la densidad ósea antes de un retratamiento, para asegurar que los valores están dentro de los límites normales.
No hay datos sobre los cambios en la densidad mineral en niños. En adultos, después de 6 meses de tratamiento, la reducción del contenido mineral a nivel de la extremidad distal del radio y del segundo metacarpiano fue muy escasa, en caso de existir. Se produjo una reducción alrededor del 8,7% de la densidad del hueso trabecular vertebral y una reducción de la masa vertebral total del orden del 4,3%.. Después de interrumpir el tratamiento, se observa una restauración sustancial del hueso. La masa ósea vertebral total, determinada por absorciometría fotónica dual (AFD), se redujo una media del 5,9% al final del tratamiento. La masa vertebral total media, reexaminada por AFD a los 6 meses después del tratamiento, fue del 1,4% por debajo de los niveles antes del tratamiento. Estos cambios son similares a los que ocurren durante el tratamiento con otros agonistas de la GnRH (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Si se usa Synarel para la estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro, el tratamiento debe suspenderse como mínimo tres días antes de implantar el embrión fertilizado en la cavidad uterina.
No se dispone de resultados clínicos sobre el empleo de Synarel en regímenes de inducción de la ovulación en pacientes con síndrome ovárico poliquístico, aunque se debe tener especial precaución debido al alto riesgo de incremento folicular excesivo.
La administración de nafarelina a las dosis terapéuticas entraña la inhibición del sistema hipófiso-gonadal. El funcionamiento normal del sistema se restablece normalmente durante las 4 a 8 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, las pruebas de exploración del eje hipófiso-gonadal efectuadas durante el tratamiento o durante este período de 4 a 8 semanas pueden ser erróneas.
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Existe un mayor riesgo de depresión (que puede ser grave) en pacientes sometidos a tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como nafarelina. Los pacientes deben ser informados y recibir tratamiento si se presentan síntomas de depresión.
Estornudar durante o inmediatamente después de la administración puede dificultar la absorción de nafarelina. Si el estornudo sucede durante la administración del fármaco, se recomienda repetir la administración de la dosis.
Si es necesario el uso de un descongestionante nasal durante el tratamiento con nafarelina, se recomienda su administración al menos 30 minutos después de la nafarelina (ver sección 4.5).
Advertencias sobre excipientes:
Synarel contiene cloruro de benzalconio, por lo que puede producir inflamación de la mucosa nasal, especialmente con tratamientos de larga duración. Si se sospecha de tal reacción (congestión nasal persistente), siempre que sea posible, se debería utilizar un producto de uso nasal que no contenga este excipiente.
En caso de que dicho producto no esté disponible, debe considerarse el uso de otras formulaciones del medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos basados en las interacciones entre fármacos para acetato de nafarelina. Sin embargo, dado que nafarelina es un péptido que se degrada principalmente mediante la acción de las peptidasas y no a través del sistema enzimático del citocromo P450 y que a 4°C se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 80%, no es esperable que nafarelina dé lugar a interacciones con otros medicamentos.
La rinitis no parece modificar significativamente la absorción nasal de nafarelina. El uso de hidrocloruro de oximetazolina como descongestionante en sujetos con rinitis perenne, utilizado 30 minutos antes de la administración de nafarelina, reducen la extensión de la absorción nasal del acetato de nafarelina (39% de disminución en AUC0-8h; 49% de disminución en la Cmax) en comparación con la absorción en sujetos con la mucosa nasal normal. El uso concomitante de descogestionantes nasales debe ser desaconsejado en pacientes en tratamiento con nafarelina (sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de Synarel en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. En ratas ha mostrado toxicidad fetal a una dosis 10 veces superior a la dosis intranasal en humanos. No se ha advertido dicha toxicidad en ratones y conejos (ver sección 5.3). El acetato de nafarelina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No debe utilizarse Synarel durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén tomando anticonceptivos (ver sección 4.3).
4.6.2 Lactancia
Se desconoce si el acetato de nafarelina se excreta con la leche materna. Dado que no se han determinado los efectos de acetato de nafarelina sobre el lactante, la lactancia materna está contraindicada en caso de tratamiento con Synarel.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Como es de esperar con este tipo de fármacos, las reacciones adversas más frecuentes están relacionadas con su mecanismo de acción y con la hipoestrogenia inducida. El tratamiento inicial con nafarelina puede producir una exacerbación transitoria de la endometriosis y de otros síntomas provocados por el desequilibrio estrogénico; el tratamiento crónico puede inducir un estado menopáusico.
Las reacciones adversas que se relacionan a continuación, se han notificado durante el tratamiento de 282 pacientes adultos tratados con nafarelina acetato ordenados siguiendo la convención para su clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Clasificación de órganos del sistema MedDRA |
Frecuencia |
Efectos adversos |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Frecuentes |
Hipersensibilidad al fármaco (dolor de pecho, disnea, prurito, erupción, urticaria) |
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Trastornos endocrinos |
Frecuentes |
Deficiencia de estrógenos |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
Aumento de peso |
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Frecuentes |
Disminución de peso | |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
Labilidad afectiva, disminución de la líbido |
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Frecuentes |
Depresión, insomnio, aumento de la líbido | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
Cefalea |
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Frecuentes |
Parestesia | |
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No conocida |
Migraña | |
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Tratornos oculares |
No conocida |
Visión borrosa |
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Tratornos cardiacos |
No conocida |
Palpitaciones |
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Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
Sofocos |
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Frecuentes |
Hipertensión, hipotensión | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
Rinitis |
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Frecuentes |
Irritación de la mucosa nasal | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
Acné, seborrea |
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Frecuentes |
Hirsutismo | |
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Poco frecuentes |
Alopecia | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
Mialgia |
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Frecuentes |
Artralgia | |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Muy frecuentes |
Atrofia de la mama, sequedad vulvovaginal, disminución del tamaño de la mama |
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Frecuentes |
Menopausia artificial, hemorragia uterina | |
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Poco frecuentes |
Aumento del tamaño de la mama, quistes ováricos |
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No conocida |
Síndrome de hiperestimulación ovárica | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
Edema. |
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Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Disminución en la densidad ósea |
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Raras |
GOT sérica aumentadas, GPT sérica aumentadas, fosfatasa alcalina sérica elevada |
Las reacciones adversas que se relacionan a continuación, se han notificado durante el tratamiento de 155 pacientes pediátricos tratados con nafarelina acetato ordenados siguiendo la convención para su clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Clasificación de órganos del sistema MedDRA |
Frecuencia |
Efectos adversos |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Frecuentes |
Hipersensibilidad al fármaco (dolor de pecho, disnea, prurito, erupción, urticaria) |
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Trastornos psiquiátricos |
Frecuentes |
Labilidad afectiva |
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Trastornos vasculares |
Frecuentes |
Sofocos |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuentes |
Rinitis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes |
Acné, hirsutismo, seborrea, olor corporal anormal. |
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No conocida |
Aumento transitorio del vello púbico | |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Muy frecuentes |
Agrandamiento de la mama |
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Poco frecuentes |
sangrado vaginal, sección vaginal |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y de soporte.
En animales, la administración subcutánea de dosis de hasta 60 veces la dosis humana recomendada (expresada en microgramos/kg) no dio lugar a reacciones adversas. La administración oral de nafarelina está sujeta a degradación enzimática en el tracto gastrointestinal y es, por la tanto, inactiva.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: hormonas liberadoras de gonadotropinas: nafarelina Código ATC: H01CA02
La nafarelina es un potente agonista análogo a la hormona liberadora de gonadotropinas natural (GnRH).
Administrada a dosis únicas, la nafarelina estimula la secreción de gonadotropinas hipofisarias: hormona luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH), y como consecuencia produce una estimulación de la secreción de esteroides ováricos y testiculares.
Al principio del tratamiento puede producirse una exacerbación transitoria de los síntomas de la endometriosis. Tras la administración repetida, esta respuesta a la estimulación disminuye gradualmente.
Después de dosis múltiples durante 3 a 4 semanas, se observa una disminución de la secreción de gonadotropinas hipofisarias y/o una secreción de gonadotropinas de menor actividad biológica. Ello implica una disminución de la esteroidogénesis gonádica y por lo tanto, una inhibición del efecto de los esteroides gonadales sobre los tejidos diana.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La nafarelina, cuando se administra por vía oral, sufre una degradación enzimática a nivel del tracto gastrointestinal siendo, por lo tanto, inactiva y no absorbiéndose por vía oral.
En base a los estudios realizados con monos, nafarelina no se absorbe tras su administración oral.
La nafarelina se absorbe rápidamente después de su administración vía nasal. La concentración plasmática máxima se obtiene a los 20 minutos de la administración de una dosis de 400 microgramos, y la semivida plasmática es de aproximadamente 4 horas. La biodisponibilidad media de la dosis intranasal es del 2,8 % (de 1,2% a 5,6%). Tras administrar dosis de 200 microgramos o 400 microgramos dos veces al día a 18 mujeres sanas durante 22 días, no se produjo una acumulación significativa de nafarelina.
En estudios in vitro con plasma humano de adultos, se observó que entre el 78% y el 84% de la nafarelina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
En tres sujetos a los que se administró 14C-nafarelina por vía subcutánea, se recuperó entre un 44% y un 56% de la dosis en la orina y entre un 19% y un 44% en las heces. Aproximadamente el 3% de la dosis de nafarelina aparece inalterada en la orina. La cantidad total recuperada de la dosis administrada fue de 83% de media. Se han identificado seis metabolitos, aunque no ha sido determinada su actividad biológica.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogénesis / Mutagénesis
Al igual que ocurre con otros agonistas de la GnRH, la administración parenteral de dosis elevadas de nafarelina a roedores durante períodos prolongados de tiempo, indujo hiperplasia y neoplasia de los órganos endocrinos y de la hipófisis anterior (adenoma/carcinoma) en ratas y en ratones, y tumores de diversos tejidos (islotes pancreáticos, médula suprarrenal, testículos y ovarios) en ratas, sin que dieran lugar a metástasis.
En monos tratados con altas dosis de nafarelina durante un año, no se desarrollaron tumores o cambios proliferativos. La experiencia en humanos es limitada, pero no existe evidencia de una acción tumorígena de los análogos de la GnRH en el hombre.
Los estudios in vitro realizados con sistemas mamíferos y bacterianos no indicaron que la nafarelina tenga potencial mutagénico.
Deterioro de la fertilidad
Los estudios de reproducción llevados a cabo con ratas de ambos sexos han demostrado que la supresión de la fertilidad revierte cuando se interrumpe el tratamiento tras su administración continuada durante 6 meses.
Tras administrar nafarelina por vía intramuscular a ratas en los días 6 a 15 de la gestación, a las dosis de 0.4, 1.6 y 6.4 microgramos/kg/día (0.6, 2.5 y 10.0 veces la dosis intranasal usada en humanos), se observó que 4 de los 80 fetos pertenecientes al grupo al que se administró la dosis más alta presentaron anomalías fetales mayores, que no volvieron a observarse en un estudio repetido en ratas. Por otra parte, estudios en ratón y conejo no han demostrado un aumento en la aparición de anomalías fetales. En ratas, al administrarse la dosis más alta, se observó un aumento en la mortalidad fetal y un descenso en el peso fetal dosis-dependientes. Estos efectos sobre la mortalidad fetal en ratas son consecuencia lógica de la alteración de los niveles hormonales provocados por la nafarelina en estas especies (ver sección 4.6).
Datos preclínicos sugieren que el cloruro de benzalconio puede producir un efecto ciliar tóxico, incluyendo inmovilidad irreversible, dependiente de la concentración y del tiempo de exposición, y puede producir cambios histopatológicos en la mucosa nasal.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbitol (E-420), cloruro de benzalconio, ácido acético glacial y agua purificada.
6.2 Incompatibilidades No aplicable.
6.3 Periodo de validez
Período de validez: 2 años
Plazo de validez una vez abierto el envase: 30 días.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C. Mantener el envase en posición vertical. No congelar. Conservar en el envase exterior para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Synarel se presenta en frascos con 60 dosis de solución para pulverización nasal de acetato de nafarelina (2 mg/ml como nafarelina base) y con una válvula pulverizadora. Cada dosis (una pulverización) equivale a 200 microgramos de nafarelina base.
El contenido del frasco es suficiente para 30 días de tratamiento cuando se administran 400 microgramos/día (dos pulverizaciones) y para 15 días de tratamiento cuando se administran 800 microgramos/día (cuatro pulverizaciones).
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Es necesario limpiar el extremo del pulverizador cada 3 ó 4 días para eliminar los depósitos nasales. Ha de mantenerse el frasco en posición horizontal, una vez quitado el cierre de seguridad y el tapón, mientras se aclara el extremo del pulverizador con agua templada y se va limpiando con los dedos o con un paño suave y limpio. A continuación se ha de secar con un paño seco, colocando de nuevo el tapón y el cierre de seguridad.
No debe limpiarse el extremo del pulverizador con un objeto puntiagudo porque se podría dañar.
No se debe separar la bomba del frasco porque perdería la presión.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pfizer GEP, S.L.
Avda. de Europa, 20-B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Synarel 200 microgramos solución para pulverización nasal: 60.079
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
17 de mayo de 1996 / 30 de mayo de 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agosto 2016
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/
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