Stribild 150mg/150mg/200mg/245mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalentes a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato o a 136 mg de tenofovir).

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido contiene 10,9 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color verde, en forma de cápsula, de dimensiones

20 mm x 10 mm, marcado en una de las caras con “GSI” y en la otra con el número “1” rodeado por

un recuadro cuadrado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Stribild está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores que nunca han recibido tratamiento antirretroviral o que están infectados por un VIH-1 sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a ninguno de los tres fármacos antirretrovirales de Stribild (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Un comprimido que debe tomarse una vez al día con alimentos (ver sección 5.2).

Si el paciente omite una dosis de Stribild en el plazo de 18 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Stribild lo antes posible con alimentos y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Stribild más de 18 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Stribild, debe tomar otro comprimido.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver secciones 4.4 y 5.1). Stribild se debe administrar con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Stribild no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2). Ver sección 4.4 en cuanto a la iniciación de Stribild en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 90 ml/min.

Stribild debe suspenderse si el aclaramiento de creatinina desciende por debajo de 50 ml/min durante el tratamiento con Stribild, ya que es necesario realizar un ajuste del intervalo de dosis para emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato y este no puede efectuarse con el comprimido de combinación a dosis fija (ver secciones 4.4 y 5.2). Ver sección 4.4 sobre los pacientes con un aclaramiento de creatinina que disminuye por debajo de 70 ml/min durante el tratamiento con Stribild.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis de Stribild en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado Stribild en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por tanto, no se recomienda el uso de Stribild en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento de Stribild en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis B (VHB), estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Stribild en niños de entre 6 años de edad hasta menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2; sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Stribild no se debe utilizar en niños menores de 6 años por motivos de seguridad/eficacia.

Forma de administración

Stribild se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). El comprimido recubierto con película no se debe masticar ni machacar.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes que han interrumpido previamente el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato debido a toxicidad renal, con o sin inversión de los efectos después de la interrupción.

La administración concomitante con los siguientes medicamentos, debido a la posibilidad de que se produzcan acontecimientos graves y/o potencialmente mortales o pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a Stribild (ver sección 4.5):

• antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1: alfuzosina

• antiarrítmicos: amiodarona, quinidina

• antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

• antimicobacterianos: rifampicina

• derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina

• fármacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal: cisaprida

• medicamentos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

• inhibidores de la HMG Co-A reductasa: lovastatina, simvastatina

• neurolépticos: pimozida

• inhibidores de la PDE-5: sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

• sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía oral, triazolam

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Administración concomitante de otros medicamentos

Stribild está indicado para uso como régimen completo para el tratamiento de la infección por el VIH-1 y no debe administrarse con otros productos antirretrovirales (ver sección 4.5).

Stribild no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizados para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B ni con otros medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Requisitos de anticoncepción

Las pacientes en edad fértil deben o bien utilizar un anticonceptivo hormonal que contenga al menos 30 pg de etinilestradiol y que contenga norgestimato como progestágeno, o bien usar un método de anticoncepción alternativo fiable (ver secciones 4.5 y 4.6). La administración concomitante de Stribild con anticonceptivos orales que contienen progestágenos distintos de norgestimato no se ha estudiado y, por lo tanto, se debe evitar.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban Stribild o cualquier otro antirretroviral pueden continuar adquiriendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Efectos sobre la función renal

Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

Los datos actuales son inadecuados para determinar si la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con los regímenes que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

A los pacientes que han interrumpido previamente el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato debido a toxicidad renal, con o sin inversión de los efectos después de la interrupción, no se les debe tratar con Stribild (ver sección 4.3).

Antes de iniciar el tratamiento con Stribild

Se debe calcular el aclaramiento de creatinina y se deben determinar los niveles de glucosa y proteínas en la orina en todos los pacientes. Stribild no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina <70 ml/min. Se recomienda no iniciar Stribild en los pacientes con un aclaramiento de creatinina <90 ml/min, a menos que, tras la revisión de las opciones de tratamiento disponibles, se considere que Stribild es el tratamiento preferente para el paciente individual.

Durante el tratamiento con Stribild

Se debe monitorizar el aclaramiento de creatinina, fosfato sérico y niveles de glucosa y proteínas en la orina cada cuatro semanas durante el primer año y luego cada tres meses durante el tratamiento con Stribild. En pacientes que presentan riesgo de insuficiencia renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina, y puede causar un escaso aumento de la creatinina sérica y una escasa reducción del aclaramiento de creatinina (ver sección 4.8). En los pacientes que presenten un aumento confirmado de la creatinina sérica mayor de 26,5 pmol/l (0,3 mg/dl) con respecto al valor basal, debe controlarse estrechamente la seguridad renal.

Si el valor del fosfato sérico es <0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) o el aclaramiento de creatinina disminuye a <70 ml/min, la evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio y glucosa en orina (ver sección 4.8). Se recomienda suspender el tratamiento con Stribild en los pacientes con un aclaramiento de creatinina que disminuye a <70 ml/min durante el tratamiento, a menos que se considere que el beneficio potencial de esta combinación de fármacos antirretrovirales para el paciente individual supera los posibles riesgos de continuar el tratamiento. También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Stribild en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Debe suspenderse el tratamiento con Stribild en pacientes con un aclaramiento de creatinina confirmado que disminuye a <50 ml/min (ya que no es posible efectuar ajustes del intervalo de dosis necesarios con este comprimido de combinación a dosis fija) o con una disminución del fosfato sérico a <0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con fármacos nefrotóxicos

Debe evitarse el uso de Stribild si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico, p. ej. aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (también llamada aldesleucina) (ver sección 4.5). Si el uso concomitante de Stribild y fármacos nefrotóxicos es inevitable, debe controlarse semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de fallo renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato con factores de riesgo para insuficiencia renal. Si se administra Stribild de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Cambio de tratamiento

Cuando se cambie a los pacientes que son metabolizadores lentos para CYP2B6 de un régimen que contiene efavirenz a Stribild, existe la posibilidad de que se produzca una exposición más baja a elvitegravir debido a una inducción prolongada de CYP3A por efavirenz. En estos pacientes se recomienda monitorizar la carga viral durante el primer mes tras el cambio de tratamiento a Stribild.

Efectos sobre los huesos

En el estudio de fase 3 GS-US-236-0103, se evaluó la densidad mineral ósea (DMO) en un subconjunto no aleatorio de 120 pacientes (grupo tratado con Stribild n = 54; grupo tratado con atazanavir reforzado con ritonavir [ATV/r] más emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato [FTC/TDF] n = 66). La disminución porcentual media de la DMO desde el valor basal hasta la semana 144 en el grupo tratado con Stribild fue comparable a la del grupo tratado con ATV/r+FTC/TDF en la columna lumbar (-1,43% frente a -3,68%, respectivamente) y en la cadera (-2,83% frente a -3,77%, respectivamente). En los estudios de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103, se produjeron fracturas óseas en 27 pacientes (3,9%) del grupo tratado con Stribild, en 8 pacientes (2,3%) del grupo tratado con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) y en 19 pacientes (5,4%) del grupo tratado con ATV/r+FTC/TDF.

En un ensayo clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes no tratados previamente (naive), se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución de la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

En otros ensayos (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las directrices actuales de tratamiento del VIH para un manejo óptimo de la infección por VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB).

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Stribild no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizados para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B.

La interrupción del tratamiento con Stribild en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Stribild hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Si es adecuado, se deberá garantizar el inicio del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación posttratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Uso con determinados fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C

Se ha demostrado que la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y ledipasvir/sofosbuvir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza junto con una pauta posológica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). La seguridad de tenofovir disoproxil fumarato en el contexto de ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético no se ha establecido. Se deben considerar los posibles riesgos y beneficios asociados a la coadministración de ledipasvir/sofosbuvir con Stribild, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben Stribild de forma concomitante con tenofovir disoproxil fumarato deben ser controlados para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil fumarato.

Enfermedad hepática

La seguridad y eficacia de Stribild no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de elvitegravir, cobicistat y tenofovir ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Stribild no se ha estudiado en paciente con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se requiere ajuste de la dosis de Stribild en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) ni moderada (clase B de Child-Pugh) (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmunitaria

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.

Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves) en caso de reconstitución inmunitaria; no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de pocos datos sobre Stribild en pacientes mayores de 65 años. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Stribild.

Excipientes

Stribild contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Stribild contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos principios activos individualmente puede ocurrir con Stribild. Stribild está indicado para uso como régimen completo para el tratamiento de la infección por el VIH-1 y no debe administrarse con otros antirretrovirales. Por lo tanto, no se facilita información sobre interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales (incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos) (ver sección 4.4). Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y un substrato de CYP3A. Cobicistat también es un inhibidor débil de CYP2D6 y se metaboliza, en menor grado, a través de CYP2D6. Entre los transportadores que cobicistat inhibe se encuentran la glicoproteína P (P-gp), BCRP, OATP1B1 y OATP1B3.

La administración concomitante de Stribild con medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A o CYP2D6, o que son substratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3, puede llevar a concentraciones plasmáticas aumentadas de dichos medicamentos, lo que puede incrementar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas (ver Uso concomitante contraindicado y sección 4.3).

La administración concomitante de Stribild con medicamentos inhibidores de CYP3A puede reducir el aclaramiento de cobicistat, con la consiguiente elevación de sus concentraciones plasmáticas.

Elvitegravir es un inductor de escasa potencia y puede tener potencial para inducir CYP2C9 o enzimas UGT inducibles; como tal, puede reducir las concentraciones plasmáticas de los substratos de estas enzimas. Elvitegravir se metaboliza a través de CYP3A y, en menor grado, de UGT1A1. Se prevé que los medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten el aclaramiento de elvitegravir, con la consiguiente reducción de sus concentraciones plasmáticas, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico de Stribild y la aparición de resistencias (ver Uso concomitante contraindicado y sección 4.3).

Uso concomitante contraindicado

La administración concomitante de Stribild con ciertos medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que se asocia con la posibilidad de que aparezcan reacciones graves y/o potencialmente mortales como vasospasmo periférico o isquemia (p. ej., dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), o miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., simvastatina, lovastatina), o sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria (p. ej., midazolam administrado por vía oral o triazolam). Está contraindicada la administración concomitante de Stribild con otros medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A como la amiodarona, quinidina, cisaprida, pimozida, alfuzosina y sildenafilo para la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

La administración concomitante de Stribild con ciertos medicamentos inductores de CYP3A como hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína puede causar una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de cobicistat y elvitegravir, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de Stribild con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de Stribild si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (también llamada aldesleucina).

Otras interacciones

Las interacciones entre los componentes de Stribild y los medicamentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “t”; la disminución, como “j”; la ausencia de cambios, como “^”). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con los componentes de Stribild en forma de fármacos individuales y/o en combinación, o son interacciones medicamentosas potenciales que puede ocurrir con Stribild.

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Stribild y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC C C . ¹ ^AUC, ^Cmax, ^Cmin	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANTIINFECCIOSOS
Antifúngicos
Ketoconazol (200 mg dos veces al día)/Elvitegravir (150 mg una vez al día)²	Elvitegravir: AUC: t 48% Cmin: t 67% r • ^Cmax: Las concentraciones de ketoconazol y/o cobicistat pueden aumentar con la administración concomitante de Stribild.	Cuando se administre con Stribild, la dosis diaria máxima de ketoconazol no debe superar los 200 mg por día. Es preciso obrar con precaución y se recomienda realizar una monitorización clínica durante la administración concomitante.
Itraconazol³ Voriconazol³ Posaconazol³ Fluconazol	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Las concentraciones de itraconazol, fluconazol y posaconazol pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con cobicistat. Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra concomitantemente con Stribild.	Debe realizarse una monitorización clínica durante la administración concomitante con Stribild. Cuando se administre con Stribild, la dosis diaria máxima de itraconazol no debe superar los 200 mg por día Se recomienda realizar una evaluación de la relación riesgo/beneficio para justificar el uso de voriconazol con Stribild.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
Antimicobacterianos
Rifabutina (150 mg en días	La administración concomitante de	No se recomienda la administración
alternos)/Elvitegravir (150 mg una	rifabutina, un potente inductor de	concomitante de Stribild con
vez al día)/Cobicistat (150 mg una	CYP3A, puede reducir	rifabutina. Si la combinación es
vez al día)	significativamente las	necesaria, la dosis recomendada de
	concentraciones plasmáticas de	rifabutina es de 150 mg 3 veces por
	cobicistat y elvitegravir, lo que	semana en días establecidos (por
	puede provocar una pérdida del	ejemplo, lunes-miércoles-viernes).
	efecto terapéutico y la aparición de	Es preciso incrementar la
	resistencias.	monitorización de las reacciones adversas asociadas a rifabutina,
	Rifabutina:	incluyendo neutropenia y uveítis,
	AUC: ~	debido al aumento previsto de la
	^Cmin:	exposición a desacetil-rifabutina.
	c • ^Cmax:	No se ha estudiado una reducción ulterior de la dosis de rifabutina.
	25-O-desacetil-rifabutina	Debe tenerse en cuenta que es
	AUC: T 525%	posible que una dosis de 150 mg
	Cm_m: T 394%	dos veces por semana no
	Cmax: T 384%	proporcione una exposición óptima a rifabutina, con el consiguiente
	Elvitegravir:	riesgo de resistencia a rifamicina y
	AUC: \| 21% Cmin: 4 67% C ■ ^Cmax:	fracaso del tratamiento.
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C (VHC)
Telaprevir (750 mg tres veces	Telaprevir:	No es necesario ajustar la dosis
al día)/	AUC: ~	cuando se administra Stribild en
Elvitegravir (150 mg una vez al	P . • ^Cmin:	combinación con telaprevir.
día)/Cobicistat (150 mg una vez al día)⁴	P • ^Cmax: Elvitegravir: AUC: ~ Cm_m: T 29% r • ^Cmax: Cobicistat: AUC: ~ Cmin: T 232% C ■ -í-5-^Cmax:
Boceprevir	Interacción no estudiada con	No se recomienda la administración
	ninguno de los componentes de Stribild.	concomitante con Stribild.
Ledipasvir/Sofosbuvir	Interacción no estudiada con	El aumento de las concentraciones
	Stribild.	plasmáticas de tenofovir resultante de la coadministración de Stribild y
	La administración concomitante de	ledipasvir/sofosbuvir puede
	Stribild puede conducir a un	aumentar las reacciones adversas
	aumento de la exposición a	relacionadas con tenofovir
	tenofovir.	disoproxil fumarato, incluidos los

Medicamento por áreas	Efectos sobre las concentraciones	Recomendación relativa a la
terapéuticas	de medicamento	administración concomitante
	Cambio porcentual medio en	con Stribild
	AUC C C • ¹ '-'max* '-'min
Ledipasvir/Sofosbuvir	Observado:	trastornos renales. La seguridad de
(90 mg/400 mg una vez al día) +		tenofovir disoproxil fumarato
Elvitegravir/Cobicistat	Ledipasvir:	cuando se utiliza con
(150 mg/150 mg una vez al día)	AUC: T 78%	ledipasvir/sofosbuvir y un
	Cmin: T 91%	potenciador farmacocinético (por
	Cmax: T 63%	ejemplo cobicistat) no se ha establecido.
	Sofosbuvir: AUC: T 36%	La combinación debe utilizarse con
	Cmin: N/A	precaución con monitorización
	Cmax: T 33%	renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4).
	GS-331007⁵: AUC: T 44% Cmin: T 53% Cmax: T 33%
	Elvitegravir: AUC: ~ Cmin: T 36% r • ^Cmax:
	Cobicistat: AUC: T 59% Cmin: T 325% C ■ -i-S- ^Cmax:
Antibióticos macrólidos
Claritromicina	Interacción no estudiada con	No es necesario ajustar la dosis de
	ninguno de los componentes de	claritromicina en los pacientes con
	Stribild.	función renal normal ni insuficiencia renal leve (ClCr
	Las concentraciones de	60-90 ml/min). Se recomienda
	claritromicina y/o cobicistat pueden	realizar una monitorización clínica
	resultar alteradas por la	en los pacientes con ClCr
	administración concomitante de	<90 ml/min. En los pacientes con
	Stribild.	ClCr <60 ml/min, deben considerarse antibacterianos alternativos.
Telitromicina	Interacción no estudiada con	Se recomienda realizar una
	ninguno de los componentes de	monitorización clínica durante la
	Stribild.	administración concomitante de Stribild.
	Las concentraciones de telitromicina y/o cobicistat pueden resultar alteradas por la administración concomitante de Stribild.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC C C • ¹ ^ma« '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
GLUCOCORTICOIDES
Corticosteroides inhalados/nasales
Fluticasona	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. El uso concomitante de propionato de fluticasona inhalado o nasal con Stribild puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fluticasona, con la consiguiente reducción de las concentraciones séricas de cortisol.	Es preciso obrar con precaución y se recomienda realizar una monitorización clínica durante la administración concomitante de Stribild.
ANTIÁCIDOS
Suspensión antiácida que contiene magnesio/aluminio (20 ml dosis única)/Elvitegravir (50 mg dosis única)/Ritonavir (100 mg dosis única)	Elvitegravir (suspensión antiácida tras ± 2 horas): AUC: ~ ^Cmin^: ^ C ■ ^Cmax: Elvitegravir (administración simultánea): AUC: \| 45% Cmin: 4 41% Cmax: 4 47%	Las concentraciones plasmáticas de elvitegravir son más bajas con antiácidos debido a la formación local de complejos en el tracto gastrointestinal y no a cambios en el pH gástrico. Se recomienda un intervalo de separación de al menos 4 horas entre la administración de Stribild y la de los antiácidos. Para información sobre otros fármacos reductores del ácido (p. ej., antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones), ver Estudios realizados con otros medicamentos.
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
Suplementos multivitamínicos	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild.	Dado que cuando Stribild se administra concomitantemente con suplementos multivitamínicos no es posible excluir el efecto de formación de complejos catiónicos de elvitegravir, se recomienda separar por un intervalo de al menos 4 horas la administración de Stribild y la de los suplementos multivitamínicos.
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Metformina	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Cobicistat es un inhibidor reversible de MATE1 y las concentraciones de metformina pueden aumentar cuando se administra concomitantemente con Stribild.	Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización del paciente y ajustar la dosis de metformina en los pacientes tratados con Stribild.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en ATTC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona/Elvitegravir/Cobicistat	Metadona: AUC: ~ ^Cmin^: ^ C ■ ^Cmax:	No es necesario ajustar la dosis de metadona.
	Cobicistat: AUC: ~ ^Cmin: c • ^Cmax:
	Elvitegravir: AUC: ~ ^Cmin: P • '-onax*
Metadona/Tenofovir disoproxil fumarato	Metadona: AUC: ~ ^Cmin^: ^ P • ^Cmax:
	Tenofovir: AUC: ~ p . • ^Cmin: c • ^Cmax:
Buprenorfina/Naloxona/ Elvitegravir/Cobicistat	Buprenorfina: AUC: t 35% Cmin: t 66% Cmax: t 12%	No es necesario ajustar la dosis de buprenorfina/naloxona.
	Naloxona: AUC: \| 28% Cmax: 4 28%
	Cobicistat: AUC: ~ p . • ^Cmm: c • ^Cmax:
	Elvitegravir: AUC: ~ ^Cmin^: ^ p • ^Cmax:

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en ATTC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato (0,180/0,215 mg una	Norgestimato:	Debe obrarse con precaución
vez al día)/Etinilestradiol	AUC: T 126%	cuando se administre Stribild
(0,025 mg una vez al día)/	Cmin: T 167%	concomitantemente con un
Elvitegravir (150 mg una vez al	Cmax: T 108%	anticonceptivo hormonal. El
día)/Cobicistat (150 mg una vez al		anticonceptivo hormonal debe
día)⁴	Etinilestradiol:	contener al menos 30 pg de
	AUC: \| 25%	etinilestradiol y contener
	Cmin: 4 44%	norgestimato como progestágeno o
	P * ^Cmax:	las pacientes deben usar un método de anticoncepción alternativo fiable
	Elvitegravir: AUC: ~	(ver secciones 4.4 y 4.6).
	P . • ^Cmm:	Se desconocen los efectos a largo
	P • ^Cmax:	plazo de los incrementos sustanciales en la exposición a progesterona. La administración concomitante de Stribild con anticonceptivos orales que contienen progestágenos distintos de norgestimato no se ha estudiado y por lo tanto debe evitarse.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina (0,5 mg dosis	Digoxina:	Se recomienda monitorizar los
única)/Cobicistat (150 mg dosis	AUC: ~	niveles de digoxina cuando ésta se
múltiples)	Cmax: T 41%	combine con Stribild.
Disopiramida	Interacción no estudiada con	Es preciso obrar con precaución y
Flecainida	ninguno de los componentes de	se recomienda realizar una
Lidocaína sistémica	Stribild.	monitorización clínica durante la
Mexiletina		administración concomitante con
Propafenona	Las concentraciones de estos fármacos antiarrítmicos pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con cobicistat.	Stribild.
ANTIHIPERTENSIVOS
Metoprolol	Interacción no estudiada con	Se recomienda realizar una
Timolol	ninguno de los componentes de	monitorización clínica y puede ser
	Stribild.	necesario reducir la dosis cuando estos fármacos se administren
	Las concentraciones de los betabloqueantes pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con cobicistat.	concomitantemente con Stribild.
Amlodipino	Interacción no estudiada con	Se recomienda realizar una
Diltiazem	ninguno de los componentes de	monitorización clínica de los
Felodipino	Stribild.	efectos terapéuticos y adversos
Nicardipino		cuando estos medicamentos se
Nifedipino	Las concentraciones de los	administren concomitantemente con
Verapamilo	antagonistas de los canales del calcio pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con cobicistat.	Stribild.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en ATTC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA
Bosentano	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild.	Pueden considerarse antagonistas alternativos de los receptores de la endotelina.
	La administración concomitante de Stribild puede provocar un descenso de los niveles de exposición a elvitegravir y/o cobicistat y la pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.
ANTICOA GULANTES
Warfarina	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas por la administración concomitante de Stribild.	Se recomienda monitorizar el cociente internacional normalizado (INR) durante la administración concomitante de Stribild. La monitorización del INR debe continuarse durante las primeras semanas tras la suspensión del tratamiento con Stribild.
Dabigatrán	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Las concentraciones de dabigatrán pueden aumentar por la administración concomitante de Stribild.	Se recomienda realizar una monitorización clínica cuando dabigatrán se administre concomitantemente con inhibidores de la P-gp. Una prueba de la coagulación ayuda a identificar a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido al aumento de la exposición a dabigatrán.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en ATTC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina (200 mg dos veces	La administración concomitante de	La administración concomitante de
al día)/Elvitegravir (150 mg una	carbamazepina, un potente inductor	Stribild con carbamazepina,
vez al día)/Cobicistat (150 mg una	de CYP3A, puede reducir	fenobarbital o fenitoína está
vez al día)	significativamente las concentraciones plasmáticas de cobicistat y elvitegravir, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. Carbamazepina: AUC: T 43% Cmin: T 51% Cmax: T 40% Elvitegravir: AUC: \| 69% Cmin: 4 97% Cmax: 4 45% Cobicistat: AUC: 4 84% Cmin: 4 90% Cmax: 4 72% Carbamazepina-10,11-epóxido: AUC: 4 35% Cmin: 4 41% Cmax: 4 27%	contraindicada (ver sección 4.3).
AGONISTA BETA INHALADO
Salmeterol	Interacción no estudiada con	No se recomienda la administración
	ninguno de los componentes de	concomitante de salmeterol con
	Stribild. La administración concomitante con Stribild puede provocar concentraciones plasmáticas aumentadas de salmeterol, que se asocian con la posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales.	Stribild.
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Rosuvastatina (10 mg dosis	Elvitegravir:	Las concentraciones de
única)/Elvitegravir (150 mg dosis	AUC: ~	rosuvastatina aumentan
única)/Cobicistat (150 mg dosis	^Cmin^: ^	transitoriamente cuando se
única)	P * ^Cmax:	administra con elvitegravir y cobicistat. No es necesario
	Rosuvastatina:	modificar las dosis cuando
	AUC: T 38%	rosuvastatina se administra en
	Cmin: N/A Cmax: T 89%	combinación con Stribild.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en ATTC C C • ¹ '-'max* '-^,min	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
Atorvastatina	Interacción no estudiada con	No se recomienda la administración
Pitavastatina	ninguno de los componentes de	concomitante de atorvastatina con
	Stribild.	Stribild. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente
	Las concentraciones de	necesario, debe administrarse la
	atorvastatina y pitavastatina pueden	menor dosis posible de
	aumentar cuando se administra con	atorvastatina con cuidadosa
	elvitegravir y cobicistat.	monitorización de la seguridad. Debe obrarse con precaución cuando se administre concomitantemente Stribild con pitavastatina.
Pravastatina	Interacción no estudiada con	No es necesario modificar las dosis
Fluvastatina	ninguno de los componentes de	cuando se administran en
	Stribild. Se prevé que las concentraciones de estos inhibidores de la HMG Co-A reductasa aumenten transitoriamente cuando se administran con elvitegravir y cobicistat.	combinación con Stribild
Lovastatina	Interacción no estudiada con	La administración concomitante de
Simvastatina	ninguno de los componentes de	Stribild y lovastatina y simvastatina
	Stribild.	está contraindicada (ver sección 4.3).
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafilo	Interacción no estudiada con	La administración concomitante de
Tadalafilo	ninguno de los componentes de	Stribild y sildenafilo para el
Vardenafilo	Stribild.	tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está
	Los inhibidores de la PDE-5 se metabolizan principalmente a través	contraindicada.
	de CYP3A. La administración	Debe obrarse con precaución,
	concomitante con Stribild puede	incluyendo una consideración de
	provocar concentraciones	reducir la dosis, cuando se
	plasmáticas aumentadas de	administre concomitantemente
	sildenafilo y tadalafilo, que pueden	Stribild con tadalafilo para el
	provocar reacciones adversas	tratamiento de la hipertensión
	asociadas a los inhibidores de la PDE-5.	arterial pulmonar. Para el tratamiento de la disfunción eréctil, cuando se administren concomitantemente con Stribild, se recomiendan dosis únicas no mayores de 25 mg en 48 horas para sildenafilo, de 2,5 mg en 72 horas para vardenafilo o de 10 mg en 72 horas para tadalafilo.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC C C • ¹ '-'max* '-^,mm	Recomendación relativa a la administración concomitante con Stribild
ANTIDEPRESIVOS
Escitalopram Trazodona	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Las concentraciones de trazodona pueden aumentar durante la administración concomitante de cobicistat.	Se recomienda un cuidadoso ajuste progresivo de la dosis del antidepresivo y una monitorización de la respuesta al mismo.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Las concentraciones de estos fármacos inmunosupresores pueden aumentar cuando se administran con cobicistat.	Se recomienda realizar una monitorización terapéutica durante la administración concomitante con Stribild.
SEDANTES/HIPNÓTICOS
Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam administrado por vía oral Triazolam Zolpidem	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. Midazolam y triazolam se metabolizan principalmente a través de CYP3A. La administración concomitante con Stribild puede provocar concentraciones plasmáticas aumentadas de estos fármacos, que se asocian con la posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales.	La administración concomitante de Stribild con midazolam administrado por vía oral y triazolam está contraindicada (ver sección 4.3). Con otros sedantes/hipnóticos, puede ser necesario reducir la dosis y se recomienda realizar una monitorización de las concentraciones.
ANTIGOTOSOS
Colchicina	Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Stribild. La administración concomitante con Stribild puede provocar concentraciones plasmáticas aumentadas de este fármaco.	Puede ser necesario reducir las dosis de colchicina. Stribild no debe administrarse concomitantemente con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

¹ Cuando se disponía de datos procedentes de estudios de interacciones medicamentosas.

² Estos estudios se realizaron con elvitegravir reforzado con ritonavir.

³ Estos son fármacos de la misma clase para los que se pudieron predecir interacciones similares.

⁴ Este estudio se realizó utilizando Stribild.

⁵ El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos

De acuerdo con los estudios de interacciones medicamentosas realizados con los componentes de Stribild, no se han observado ni son de prever interacciones medicamentosas clínicamente relevantes entre los componentes de Stribild y los siguientes fármacos: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazol y ribavirina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

El uso de Stribild se debe acompañar del empleo de métodos anticonceptivos efectivos (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos clínicos o éstos son limitados relativos al uso de Stribild en mujeres embarazadas. No obstante, existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en términos de embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Stribild sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Lactancia

Se desconoce si elvitegravir o cobicistat se excretan en la leche materna Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. En estudios en animales se ha observado que elvitegravir, cobicistat y tenofovir se excretan en la leche. No hay datos suficientes sobre los efectos de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en recién nacidos/niños. Por tanto, Stribild no debe utilizarse durante la lactancia.

Para evitar la transmisión del VIH al bebé, se recomienda que las mujeres que presentan infección por el VIH no den el pecho sus hijos bajo ningún concepto.

Fertilidad

No hay datos en humanos disponibles sobre el efecto de Stribild en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en términos de la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los pacientes deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento con Stribild.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Stribild en los ensayos clínicos con pacientes que nunca habían recibido tratamiento, fueron náuseas (16%) y diarrea (12%) (datos combinados de los ensayos clínicos de fase 3 GS-US-236-0102 y gS-US-236-0103, a lo largo de 144 semanas).

El perfil de seguridad de Stribild en los pacientes suprimidos virológicamente derivado de los ensayos GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 y GS-US-236-0123 hasta la semana 48 es coherente con el perfil de seguridad de Stribild en los pacientes que nunca habían recibido tratamiento. Las reacciones adversas a Stribild más frecuentemente notificadas en los ensayos clínicos con pacientes suprimidos virológicamente fueron náuseas (3% en el ensayo GS-US-236-0115 y 5% en el ensayo GS-US-236-0121) y fatiga (6% en el ensayo gS-US-236-0123).

En pacientes que reciben tenofovir disoproxil fumarato, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo síndrome de Fanconi), que a veces ocasionan anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Stribild (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con Stribild en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas a Stribild de los ensayos clínicos de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 y las reacciones adversas al tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato de los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización, cuando se usan con otros antirretrovirales, se encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia máxima observada. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) o raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Tabla 2: Tabla de las reacciones adversas asociadas con Stribild a partir de la experiencia en los ensayos de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 y de las reacciones adversas al tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización, cuando se usan con otros antirretrovirales

Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes:	neutropenia¹
Poco frecuentes:	anemia^1,2
Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuentes:	reacción alérgica¹
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes:	hipofosfatemia^1,3
Frecuentes:	hiperglucemia¹, hipertrigliceridemia¹, disminución del apetito
Poco frecuentes:	hipopotasemia^1,3
Raras:	acidosis láctica¹
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes:	insomnio, sueños anormales
Poco frecuentes:	ideación suicida e intento de suicidio (en pacientes con antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica), depresión
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes:	cefalea, mareos
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes:	diarrea, vómitos, náuseas
Frecuentes:	elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática¹, elevación de lipasa sérica¹, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, distensión abdominal¹, flatulencia
Poco frecuentes:	pancreatitis¹
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes:	elevación de las transaminasas¹, hiperbilirrubinemia¹
Raras:	esteatosis hepática¹, hepatitis¹
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes:	erupción
Frecuentes:	erupción vesiculobullosa¹, erupción pustular¹, erupción maculopapular¹, prurito¹, urticaria¹, hiperpigmentación de la piel^1,2
Poco frecuentes:	angioedema¹
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes:	elevación de la creatina-cinasa¹
Poco frecuentes:	rabdomiólisis^1,3, debilidad muscular ^1,3
Raras:	osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)^1,3,5, miopatía^1,3

² Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos renales y urinarios:
Frecuentes:	aumento de creatinina en la sangre⁴
Poco frecuentes:	fallo renal⁴, tubulopatía renal proximal incluido el síndrome de Fanconi adquirido⁴, proteinuria
Raras:	necrosis tubular aguda¹, nefritis (incluida la nefritis intersticial aguda)^1,5, diabetes insípida nefrogénica¹
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes:	astenia¹
Frecuentes:	dolor¹, fatiga

¹ Esta reacción adversa no se observó en los ensayos clínicos de fase 3 de Stribild, pero fue identificada a partir de ensayos clínicos o de la experiencia post-comercialización para tenofovir disoproxil fumarato cuando se utilizó con otros antirretrovirales.

³ Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato.

⁴ Para más detalles, ver sección 4.8, Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

⁵ Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización para emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, pero no se observó para emtricitabina en los ensayos clínicos aleatorizados controlados, en adultos, o ensayos clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxil fumarato en ensayos clínicos aleatorizados controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal

La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el situación basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos con Stribild a lo largo de 144 semanas, 13 (1,9%) pacientes del grupo tratado con Stribild (n = 701) y 8 (2,3%) pacientes del grupo tratado con ATV/r+FTC/TDF (n = 355) interrumpieron la medicación del estudio debido a una reacción adversa renal. De estas interrupciones, 7 del grupo tratado con Stribild y 1 del grupo tratado con ATV/r+FTC/TDF se produjeron durante las primeras 48 semanas. Los tipos de reacciones adversas renales observados con Stribild concordaban con la experiencia previa con tenofovir disoproxil fumarato. Cuatro (0,6%) de los pacientes tratados con Stribild presentaron hallazgos de laboratorio compatibles con tubulopatía proximal que llevaron a la interrupción de Stribild durante las primeras 48 semanas. No se notificaron casos adicionales de disfunción tubular renal proximal desde la semana 48 hasta la semana 144. Dos de los cuatro pacientes presentaban insuficiencia renal (es decir, un aclaramiento de creatinina estimado menor de 70 ml/min) en la situación basal. Los hallazgos de laboratorio de estos 4 pacientes con datos de tubulopatía proximal mejoraron sin consecuencias clínicas al interrumpir el tratamiento con Stribild, pero no se resolvieron por completo en todos los pacientes. Tres (0,8%) pacientes que recibieron ATV/r+FTC/TDF presentaron hallazgos de laboratorio compatibles con disfunción tubular renal proximal que ocasionaron la interrupción del tratamiento con ATV/r+FTC/TDF después de la semana 96 (ver sección 4.4).

El componente cobicistat de Stribild ha mostrado reducir el aclaramiento de creatinina estimado debido a la inhibición de la secreción tubular de la creatinina sin afectar a la función glomerular renal. En los estudios GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103, se produjeron descensos del aclaramiento de creatinina estimado en una fase temprana del tratamiento con Stribild, para estabilizarse a continuación. El cambio medio en la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG) mediante el método de Cockcroft-Gault tras 144 semanas de tratamiento fue de -14,0 ± 16,6 ml/min para Stribild, de -1,9 ± 17,9 ml/min para EFV/FTC/TDF y de -9,8 ± 19,4 ml/min para ATV/r+FTC/TDF.

Interacción con didanosina

Stribild no debe administrarse con otros fármacos antirretrovirales. No obstante, en caso de inicio del tratamiento con Stribild en pacientes que tomaban antes didanosina o interrupción del tratamiento con Stribild y cambio a un régimen con didanosina, podría existir un período breve en el que se produzcan niveles plasmáticos medibles de didanosina y tenofovir. Téngase en cuenta entonces que no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado de forma rara casos de pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de reconstitución inmunitaria

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Stribild no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otra(s) población(es) especial(es)

Pacientes de edad avanzada

Stribild no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que la función renal esté disminuida, por tanto se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Stribild (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal tratado con Stribild (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por VIH coinfectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Stribild. Dado que elvitegravir y cobicistat se unen en gran medida a proteínas plasmáticas, es improbable que elvitegravir y cobicistat se eliminen de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR09

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Elvitegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH-1. La integrasa es una enzima codificada por el VIH-1 necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa impide la integración del ADN del VIH-1 en el ADN genómico del huésped, con el consiguiente bloqueo de la formación de provirus del VIH-1 y de la propagación de la infección viral.

Cobicistat es un inhibidor selectivo del mecanismo de los citocromos P450 de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por parte de cobicistat potencia la exposición sistémica a los substratos de CYP3A, como elvitegravir, cuya biodisponibilidad resulta limitada y su semivida acortada por el metabolismo dependiente de CYP3A.

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro

Las combinaciones de dos fármacos y la triple combinación de elvitegravir, emtricitabina y tenofovir demostraron actividad sinérgica en los cultivos celulares. La sinergia antiviral se mantuvo para elvitegravir, emtricitabina y tenofovir cuando se analizaron en presencia de cobicistat. No se observó antagonismo para ninguna de estas combinaciones.

La actividad antiviral de elvitegravir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en células linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas y linfocitos de sangre periférica y los valores de la concentración efectiva al 50% (CE₅₀) oscilaron entre 0,02 y 1,7 nM. Elvitegravir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F, G y O (con valores de CE₅₀ de 0,1 a 1,3 nM) y actividad frente al VIH-2 (CE₅₀ de 0,53 nM).

Cobicistat no presenta actividad anti-VIH detectable y no antagoniza ni potencia los efectos antivirales de elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de CE₅₀ para emtricitabina oscilaron entre 0,0013 y 0,64 qM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE₅₀ de 0,007 a 0,075 qM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE₅₀ de 0,007 a 1,5 qM).

La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CE₅₀ de tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 qM. Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F, G y O (con valores de CE₅₀ de 0,5 a 2,2 qM) y actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE50 de 1,6 a 5,5 qM).

Resistencia

En cultivos celulares

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en el VIH-1 de algunos pacientes, debida al desarrollo de resistencia a emtricitabina por la sustitución M184V o M184I en la transcriptasa inversa o de resistencia a tenofovir por la sustitución K65R en la transcriptasa inversa. Además, una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 ha sido seleccionada clínicamente por tenofovir disoproxil fumarato y provoca una sensibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina.

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La sustitución K65R también puede ser seleccionada por abacavir, estavudina o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes que tienen VIH-1 portador de la sustitución K65R.

En los pacientes, el VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa mostró susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.

Se han seleccionado aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a elvitegravir en cultivos celulares. La sensibilidad reducida a elvitegravir se asoció con mayor frecuencia a las sustituciones de la integrasa T66I, E92Q y Q148R. Las sustituciones adicionales de la integrasa observadas en la selección mediante cultivos celulares fueron H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q y R263K. El VIH-1 con las sustituciones seleccionadas con raltegravir, T66A/K, Q148H/K y N155H, mostró resistencia cruzada al elvitegravir. Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir no afectan la sensibilidad in vitro de dolutegravir como únicas mutaciones, y la presencia adicional de mutaciones secundarias (excepto Q148) tampoco causa cambios en sensibilidad relevantes en experimentos con mutagénesis dirigida.

No se puede demostrar el desarrollo de resistencia a cobicistat en el VIH-1 in vitro debido a su ausencia de actividad antiviral.

Se observó una notable resistencia cruzada entre raltegravir y la mayoría de los aislados del VIH-1 resistentes a elvitegravir, y entre lamivudina y los aislados resistentes a emtricitabina. Los pacientes en los que fracasó el tratamiento con Stribild y que presentaron VIH-1 con sustituciones de resistencia a Stribild de reciente aparición eran portadores de virus que siguieron siendo sensible a todos los inhibidores de la proteasa, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos y la mayoría de los demás inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.

Pacientes que no han recibido antes tratamiento

En un análisis combinado de pacientes que no han recibido antes tratamiento antirretroviral tratados con Stribild en los estudios de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 hasta la semana 144, se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con fracaso virológico confirmado o que presentaban ARN del VIH-1 >400 copias/ml en el momento del fracaso virológico, en la semana 48, en la semana 96, en la semana 144 o en el momento en el que interrumpieron de forma temprana la medicación del estudio. En la semana 144, se observó la aparición de una o más sustituciones primarias asociadas con resistencia a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir en 18 de los 42 pacientes con datos genotípicos evaluables de aislados emparejados de fracaso del tratamiento basales y con Stribild (2,6%, 18/701 pacientes). De los 18 pacientes que desarrollaron resistencia viral, en 13 se produjo hasta la semana 48, en 3 entre la semana 48 y la semana 96 y en 2 entre la semana 96 y la semana 144 de tratamiento. Las sustituciones que surgieron fueron M184V/I (n = 17) y K65R (n = 5) en la transcriptasa inversa y E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) y T97A (n = 1) en la integrasa. Otras sustituciones en la integrasa que aparecieron además de una sustitución de resistencia primaria a los inhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa, cada una en casos únicos, fueron H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q y G163R. La mayoría de los pacientes que desarrollaron sustituciones de resistencia a elvitegravir desarrollaron sustituciones de resistencia tanto frente a emtricitabina como a elvitegravir. En los análisis fenotípicos de los aislados de los pacientes de la población de análisis de las resistencias, 13 (31%) pacientes presentaban aislados del VIH-1 con sensibilidad reducida a elvitegravir, 17(40%) pacientes presentaban sensibilidad reducida a emtricitabina y 2 (5%) pacientes presentaban sensibilidad reducida a tenofovir.

En el estudio GS-US-236-0103, 27 pacientes tratados con Stribild presentaban VIH-1 con la sustitución K103N de la transcriptasa inversa asociada a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos en la situación basal y su éxito virológico (82% en la semana 144) fue similar al de la población global (78%), sin resistencia de reciente aparición a elvitegravir, emtricitabina ni tenofovir en su VIH-1.

En pacientes suprimidos virológicamente

No se identificó ninguna resistencia de reciente aparición en los ensayos clínicos con pacientes suprimidos virológicamente que cambiaron desde un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa reforzado con ritonavir (IP+RTV) (ensayo GS-US-236-0115), un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ensayo GS-US-236-0121) o raltegravir (RAL) (ensayo GS-US-236-0123).

Veinte pacientes de estos ensayos que cambiaron a Stribild tenían la sustitución K103N asociada a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos en su genotipo histórico antes de comenzar el tratamiento antirretroviral inicial. Dieciocho de estos 20 pacientes mantuvieron la supresión viral a lo largo de 48 semanas. Debido a un incumplimiento del protocolo, dos pacientes con sustitución K103N en su historia interrumpieron tempranamente el tratamiento con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml.

Experiencia clínica

La eficacia de Stribild en pacientes infectados por el VIH-1 que no han recibido antes tratamiento se basa en los análisis de los datos de 144 semanas de los 2 estudios de fase 3 aleatorizados, a doble ciego y controlados con fármaco activo GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 (n = 1.408). La eficacia de Stribild en pacientes infectados por el VIH-1 suprimidos virológicamente se basa en los análisis de los datos de 48 semanas de dos ensayos aleatorizados abiertos (GS-US-236-0115 y GS-US-236-0121) y de un ensayo abierto de grupo único (ensayo GS-US-236-0123) (n = 910; 628 recibieron Stribild).

En pacientes infectados por el VIH-1 que no han recibido antes tratamiento En el estudio GS-US-236-0102, pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral fueron tratados con Stribild una vez al día o con un combinación a dosis fija de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) una vez al día. En el estudio GS-US-236-0103, pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral fueron tratados una vez al día con Stribild o con atazanavir reforzado con ritonavir (ATV/r) más una combinación a dosis fija de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF). En ambos estudios, se evaluó la respuesta virológica en ambos grupos de tratamiento a las 48 semanas. La respuesta virológica se definió como la consecución de una carga viral indetectable (ARN del VIH-1 <50 copias/ml, análisis de “foto fija”).

En las Tablas 3 y 4, respectivamente, se indican las características basales y los resultados del tratamiento para ambos estudios, GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103.

Tabla 3: Características demográficas y basales de los pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral en los ensayos GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103

	Estudio GS-1	US-236-0102	Estudio GS-1		US-236-0103
	Stribild	EFV/FTC/TDF	Stribild		ATV/r + FTC/TDF
	n = 348	n = 352	n = 353		n = 355
Características demográficas
Media de la edad, años	38,0			38,0
(rango)	(18-67)			(19-72)
Sexo
Hombres	89%		90%
Mujeres	11%		10%
Etnia
Blancos	63%		74%
Negros/Afroamericanos	28%		17%
Asiáticos	2%		5%
Otros	7%		4%
Características basales de la enfermedad³
Media del ARN del	4,8			4,8
VIH-1 plasmático basal	(2,6-6,5)			(1,7-6,6)
(rango) en logi₀ copias/ml
Porcentaje de pacientes con carga viral >100.000 copias/ml	33		40
Media del recuento basal de	386			370
células CD4+ (rango), x 10⁶ células/l	(3-1.348)			(5-1.132)
Porcentaje de pacientes con recuentos de células	13			13
CD4+ <200 células/mm³

a Se estratificó a los pacientes según su ARN del VIH-1 basal en ambos ensayos.

Tabla 4: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado en los ensayos GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 en la semana 48 (análisis de “foto fija”)^a y la semana 144^b

	Semana 48				Semana 144
	Estudio GS-US-236-0102		Estudio GS-US-236-0103		Estudio GS-US-236-0102		Estudio GS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/TDF n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ TDF n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/TDF n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ TDF n = 355
Éxito virológico ARN del VIH-1 <50 copias/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Diferencia entre tratamientos	3,6% (IC del 95% = -1,6%, 8,8%)		3,0% (IC del 95% = -1,9%, 7,8%)		4,9% (IC del 95% = -1,3%, 11,1%)		3,1% (IC del 95% = -3,2%, 9,4%)
Fracaso virológico^c	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%
Ausencia de datos virológicos en la ventana de la semana 48 ó 144
Abandonaron la medicación del estudio debido a AA o muerte^d	3%	5%	3%	5%	6%	8%	6%	8%
Abandonaron la medicación del estudio debido a otros motivos y último ARN del VIH-1 disponible <50 copias/ml^e	2%	3%	2%	3%	5%	7%	8%	9%
Datos ausentes durante la ventana pero en tratamiento con la medicación del estudio	0%	0%	0%	0%	1%	0%	1%	1%

a La ventana de la semana 48 es entre los días 309 y 378 (ambos inclusive). b La ventana de la semana 144 es entre los días 967 y 1.050 (ambos inclusive).

c Incluye a los pacientes que tenían >50 copias/ml en la ventana de la semana 48 o la semana 144, los pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de la eficacia, los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso, muerte o ausencia o pérdida de la eficacia y que en el momento del abandono tenían un valor viral >50 copias/ml.

d Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un acontecimiento adverso o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

e Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso, muerte o ausencia o pérdida de la eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Stribild cumplió los criterios de no inferioridad en cuanto a la consecución de un ARN del VIH-1 <50 copias/ml al compararlo con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato y al compararlo con atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

En el ensayo GS-US-236-0102, el incremento medio con respecto a la situación basal en el recuento de células CD4+ en la semana 48 fue de 239 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 206 células/mm³ en los pacientes tratados con EFV/FTC/TDF. En la semana 144, el incremento medio con respecto a la situación basal en el recuento de células CD4+ fue de 321 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 300 células/mm³ en los pacientes tratados con EFV/FTC/TDF. En el ensayo GS-US-236-0103, el incremento medio con respecto a la situación basal en el recuento de células CD4+ en la semana 48 fue de 207 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 211 células/mm³ en los pacientes tratados con ATV/r + FTC/TDF. En la semana 144, el incremento medio con respecto a la situación basal en el recuento de células CD4+ fue de 280 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 293 células/mm³ en los pacientes tratados con ATV/r + FTC/TDF.

Pacientes infectados por el VIH-1 suprimidos virológicamente

En el ensayo GS-US-236-0115 y en el ensayo GS-US-236-0121 los pacientes tenían que encontrarse en su primer o segundo régimen antirretroviral sin antecedentes de fracaso virológico, no tener antecedentes actuales o pasados de resistencia a los componentes antirretrovirales de Stribild y debían haber sido suprimidos con IP+RTV o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos en combinación con FTC/TDF (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) durante al menos seis meses antes del cribado. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a cambiar a Stribild o a permanecer con su régimen basal antirretroviral (RBA) durante 48 semanas. En el ensayo GS-US-236-0115, las tasas de éxito virológico fueron: 93,8% para Stribild (272 de 290 pacientes) y 87,1% para el RBA (121 de 139 pacientes). El aumento medio desde el inicio en el recuento de células CD4+ en la semana 48 fue de 40 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 32 células/mm³ en los pacientes tratados con IP+RTV+FTC/TDF. En el ensayo GS-US-236-0121, las tasas de éxito virológico fueron: 93,4% para Stribild (271 de 290 pacientes) y 88,1% para el RBA (126 de 143 pacientes). El aumento medio desde el inicio en el recuento de células CD4+ en la semana 48 fue de 56 células/mm³ en los pacientes tratados con Stribild y de 58 células/mm³ en los pacientes tratados con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos +FTC/TDF.

En el ensayo GS-US-236-0123 los pacientes tenían que haber recibido anteriormente únicamente RAL combinado con FTC/TDF como primer régimen antirretroviral durante al menos seis meses. Los pacientes tenían que haber permanecido suprimidos de forma estable durante al menos seis meses antes de incorporarse al ensayo, no tener antecedentes actuales o pasados de resistencia a los componentes antirretrovirales de Stribild, y tener en el cribado ARN del VIH-1 < 50 copias/ml. Los 48 pacientes que recibieron al menos una dosis de Stribild permanecieron suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) hasta la semana 48. El aumento medio desde el inicio en el recuento de células CD4+ en la semana 48 fue de 23 células/mm³.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Stribild en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento para la infección por el VIH-1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral de Stribild con alimentos en pacientes infectados por el VIH-1, las concentraciones plasmáticas máximas se observaron 4 horas después de la dosis para elvitegravir,

3 horas después de la dosis para cobicistat, 3 horas después de la dosis para emtricitabina y a las 2 horas para tenofovir tras la rápida conversión de tenofovir disoproxil fumarato. Los valores medios en estado estable de Cmax, AUCtau y Cvalle (media ± DE) tras múltiples dosis de Stribild en pacientes infectados por el VIH-1, respectivamente, fueron de 1,7 ± 0,39 pg/ml, 23 ± 7,5 pg^h/ml y 0,45 ± 0,26 pg/ml para elvitegravir, lo que genera un cociente inhibitorio de aproximadamente 10 (relación C_valle: IC₉₅ ajustado para unión a proteínas para el virus VIH-1 de tipo salvaje). Los valores medios correspondientes al estado estacionario de C_max, AUC_tau, y C_valle (media ± DE) fueron de

1,1 ± 0,40 pg/ml, 8,3 ± 3,8 pg^h/ml y 0,05 ± 0,13 pg/ml para cobicistat, 1,9 ± 0,5 pg/ml,

13 ± 4,5 pg^h/ml y 0,14 ± 0,25 pg/ml para emtricitabina y 0,45 ± 0,16 pg/ml, 4,4 ± 2,2 pg^h/ml y 0,1 ± 0,08 pg/ml para tenofovir.

En cuanto a las condiciones de ayuno, la administración de Stribild con una comida ligera (aproximadamente 373 kcal, 20% de grasa) o con una comida de alto contenido graso (aproximadamente 800 kcal, 50% de grasa) dio lugar a mayores grados de exposición a elvitegravir y tenofovir. Para elvitegravir, la C_max y el AUC aumentaron en un 22% y un 36% con la comida ligera y en un 56% y un 91% con la comida de alto contenido graso, respectivamente. La C_max y el AUC de tenofovir aumentaron en un 20% y un 25% respectivamente con la comida ligera, mientras que la C_maxno resultó afectada y el AUC aumentó en un 25% con la comida de alto contenido graso. Los valores de exposición a cobicistat no resultaron afectados por la comida ligera y, aunque se produjo un escaso descenso del 24% y del 18% en la C_max y el AUC respectivamente con la comida de alto contenido graso, no se observaron diferencias en su efecto de potenciación farmacológica sobre elvitegravir. Los valores de exposición a emtricitabina no resultaron afectados por las comidas ligeras o de alto contenido graso.

Distribución

Elvitegravir se une en un 98-99% a las proteínas plasmáticas humanas y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el rango de 1 ng/ml a 1.600 ng/ml. La relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 1,37. Cobicistat se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas humanas y la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 2.

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente de 1.400 ml/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue <4% y resultó independiente de la concentración en el rango de 0,02 a 200 microgramos (pg)/ml. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de aproximadamente 1,0 y la relación de concentración media del fármaco entre semen y plasma fue de aproximadamente 4,0. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 microgramos (pg)/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.

Biotransformación

Elvitegravir sufre metabolismo oxidativo por CYP3A (vía mayor) y glucuronidación por las enzimas UGT1A1/3 (vía menor). Tras la administración oral de [¹⁴C]elvitegravir reforzado, elvitegravir fue la sustancia predominante en el plasma, representando aproximadamente el 94% de la radiactividad circulante. Los metabolitos generados mediante hidroxilación aromática y alifática o glucuronidación están presentes en niveles muy bajos, presentan una actividad anti-VIH considerablemente menor y no contribuyen a la actividad antiviral global de elvitegravir.

Cobicistat se metaboliza a través de una oxidación mediada por CYP3A y/o CYP2D6 y no sufre glucuronidación. Tras la administración oral de [¹⁴C]cobicistat, el 99% de la radiactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat en forma inalterada.

Los estudios in vitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP450 humanas. Tras la administración de [¹⁴C]emtricitabina, se obtuvo una recuperación completa de la dosis de emtricitabina en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (aproximadamente el 14%). El 13% de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres aparentes metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereómeros 3'-sulfóxido (~ el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (~ el 4% de la dosis). No hubo otros metabolitos identificables.

Los estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones considerablemente mayores (aproximadamente 300 veces más altas) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo farmacológico mediado por ninguna de las principales isoformas humanas de CYP450 implicadas en la biotransformación de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarato no produjo efectos sobre ninguna de las isoformas de CYP450, excepto CYP1A1/2, para la que se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa del metabolismo de un substrato de CYP1A1/2.

Eliminación

Tras la administración oral de [¹⁴C]elvitegravir/ritonavir, el 94,8% de la dosis se recuperó en las heces, lo que concuerda con la eliminación hepatobiliar de elvitegravir; el 6,7% de la dosis administrada se recuperó en la orina. La mediana de la semivida plasmática terminal de elvitegravir tras la administración de Stribild es de aproximadamente 12,9 horas.

Tras la administración oral de [¹⁴C]cobicistat, el 86% y el 8,2% de la dosis se recuperaron en las heces y en la orina, respectivamente. La mediana de la semivida plasmática terminal de cobicistat tras la administración de Stribild es de aproximadamente 3,5 horas y los valores de exposición a cobicistat asociados generan una C_valle de elvitegravir aproximadamente 10 veces mayor que el IC₉₅ ajustado para unión a proteínas del virus VIH-1 de tipo salvaje.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86%) y en las heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo (transportador de aniones orgánicos humano [hOAT1]), excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras su administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es de aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Sexo

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con el sexo para elvitegravir reforzado con cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Etnia

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la etnia para elvitegravir reforzado con cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Población pediátrica

No se ha establecido por completo la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat en pacientes pediátricos. En general, la farmacocinética de elvitegravir en pacientes pediátricos (12 a <18 años de edad) y la farmacocinética de emtricitabina en niños (de 4 meses a 18 años de edad) es similar a la observada en adultos. La exposición a tenofovir observada en 8 pacientes pediátricos (12 a <18 años de edad) tratados con dosis diarias orales de 300 mg (comprimido) de tenofovir disoproxil fumarato fue similar a la exposición observada en adultos tratados con dosis únicas diarias de 300 mg.

Insuficiencia renal

Se realizó un estudio de la farmacocinética de elvitegravir reforzado con cobicistat en pacientes no infectados por el VIH-1 con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat entre los pacientes con insuficiencia renal grave y los individuos sanos. No es necesario ajustar la dosis de elvitegravir o cobicistat en los pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir está alterada en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/min o con nefropatía terminal que precisaban diálisis, la Cmax, y el AUC de emtricitabina y tenofovir estaban aumentados (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Tanto elvitegravir como cobicistat se metabolizan y eliminan principalmente por vía hepática.

Se realizó un estudio de la farmacocinética de elvitegravir reforzado con cobicistat en pacientes no infectados por el VIH-1 con insuficiencia hepática moderada. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat entre los pacientes con insuficiencia moderada y los individuos sanos. No es necesario ajustar la dosis de elvitegravir o cobicistat en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no sufre un metabolismo significativo a través de las enzimas hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser escasa. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir en los pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de tenofovir disoproxil fumarato en los pacientes con insuficiencia hepática.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

No se ha evaluado por completo la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en los pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C. Datos limitados procedentes de análisis farmacocinéticos poblacionales (n = 24) indicaron que la infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C no produce un efecto clínicamente importante sobre la exposición a elvitegravir reforzado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Elvitegravir fue negativo en una prueba de mutagenicidad bacteriana in vitro (prueba de Ames) y en un ensayo de micronúcleos de rata in vivo en dosis de hasta 2.000 mg/kg. En una prueba de aberraciones cromosómicas in vitro, elvitegravir fue negativo con activación metabólica; sin embargo, sin activación se observó una respuesta equívoca.

Cobicistat no fue mutágeno ni clastogénico en los ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios ex vivo en conejos y los estudios in vivo en perros sugieren que cobicistat presenta un bajo potencial de prolongación del QT y puede prolongar ligeramente el intervalo PR y reducir la función ventricular izquierda a concentraciones al menos 11 veces más altas que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 150 mg. En un ensayo clínico en seres humanos con 35 individuos sanos, los ecocardiogramas realizados en la situación basal y tras recibir 150 mg de cobicistat una vez al día durante al menos 15 días no indicaron cambios clínicamente significativos en la función ventricular izquierda.

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos con cobicistat no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, se observó un aumento de la pérdida post-implantación y una disminución del peso fetal en las ratas asociados con reducciones significativas del peso corporal materno a dosis de 125 mg/kg/día.

Los estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo con elvitegravir y cobicistat no mostraron potencial carcinogénico en ratas y ratones.

Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los datos de los estudios no clínicos de tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyeron cambios renales y óseos y un descenso de la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en un estudio peri-postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Los principios activos elvitegravir, cobicistat y tenofovir disoproxil fumarato persisten en el medio ambiente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Croscarmelosa sódica Hidroxipropilcelulosa Lactosa (en forma de monohidrato)

Estearato magnésico Celulosa microcristalina Dióxido de silicio Lauril sulfato sódico

Cubierta

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Macrogol 3350 (E1521)

Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado) (E1203) Talco (E553B)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y en envases de 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB216GT

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de mayo 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) se asegurará de que todos los médicos que puedan prescribir/utilizar Stribild reciban un material educacional que contenga los siguientes documentos:

I. La Ficha Técnica o resumen de las características del producto.

II. Un folleto educativo renal sobre Stribild, que contenga una regleta para el cálculo del aclaramiento de creatinina.

El TAC debe acordar el contenido y el formato del material educacional con la autoridad nacional competente en cada Estado miembro antes de su distribución en su territorio.

El folleto educativo renal sobre Stribild contendrá los siguientes mensajes importantes de seguridad:

1. Existe mayor riesgo de enfermedad renal en los pacientes infectados por el VIH asociado a productos que contienen tenofovir disoproxil fumarato como Stribild.

2. A los pacientes que han interrumpido previamente el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato debido a toxicidad renal, no se les debe tratar con Stribild.

3. Se debe calcular el aclaramiento de creatinina y se deben determinar los niveles de glucosa y proteínas en la orina de los pacientes antes de iniciar la terapia con Stribild.

4. Stribild no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min.

5. Se recomienda no iniciar Stribild en los pacientes con un aclaramiento de creatinina <90 ml/min, a menos que, tras la revisión de las opciones de tratamiento disponibles, se considere que Stribild es el tratamiento preferente para el paciente individual.

6. La importancia de una monitorización sistemática del aclaramiento de creatinina, fosfato sérico y niveles de glucosa y proteínas en la orina durante el tratamiento con Stribild.

7. El programa recomendado de monitorización de la función renal considerando la presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales para la insuficiencia renal.

8. El cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina, y puede causar un escaso aumento de la creatinina sérica y una escasa reducción del aclaramiento de creatinina sin afectar a la función glomerular renal.

9. En los pacientes que presenten un aumento confirmado de la creatinina sérica mayor de 26,5 pmol/l (0,3 mg/dl) con respecto al valor basal, debe controlarse estrechamente la seguridad renal.

10. La evaluación de la función renal debe repetirse tras una semana si el valor del fosfato sérico es <0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) o el aclaramiento de creatinina disminuye durante el tratamiento a <70 ml/min.

11. Se recomienda suspender el tratamiento con Stribild en los pacientes con un aclaramiento de creatinina que disminuye a <70 ml/min durante el tratamiento, a menos que se considere que el beneficio potencial de esta combinación de fármacos antirretrovirales para el paciente individual supera los posibles riesgos de continuar el tratamiento.

12. Si el aclaramiento de creatinina se confirma en <50 ml/min o el fosfato sérico disminuye a <0,32 mmol/l (1,0 mg/dl), debe suspenderse el tratamiento con Stribild.

13. Se debe evitar el uso de Stribild con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si se utiliza Stribild con medicamentos nefrotóxicos, se debe monitorizar estrechamente la función renal de conformidad con el programa recomendado.

14. Instrucciones para el uso de la regleta para el cálculo del aclaramiento de creatinina.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DE LA ETIQUETA DEL FRASCO Y DE LA CAJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

3.	LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa, para mayor información consultar el prospecto.
4.	FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
30 comprimidos recubiertos con película.
30 comprimidos.
90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.
90 (3 frascos de 30) comprimidos.
5.	FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MA

Stribild 150mg/150mg/200mg/245mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Stribild y otros medicamentos

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Tabla 4: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado en los ensayos GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 en la semana 48 (análisis de “foto fija”)a y la semana 144b

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

Tabla 4: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado en los ensayos GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 en la semana 48 (análisis de “foto fija”)^a y la semana 144^b