ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

STARLIX 60 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de nateglinida.

Excipiente con efecto conocido:

Lactosa monohidrato: 141,5 mg por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos redondos, con borde biselado, de color rosa, conteniendo 60 mg y la inscripción “STARLIX” en una cara y “60” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno, comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres veces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que contribuye a la HbA_Jc), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la glucosa 1-2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres comidas principales.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Pacientes con alteración hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población, podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Otros

La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3    Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Diabetes Tipo 1 (péptido-C negativo)

•    Cetoacidosis diabética, con o sin coma

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

•    Alteración hepática grave

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada, desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en pacientes con un valor de HbA_Jc cercano al objetivo terapéutico (HbA_Jc <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia comparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía. En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y reemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Poblaciones especiales

Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener en cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), fármacos antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, inhibidores de la monoaminooxidasa, fármacos bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos y hormonas anabólicas (ej. metandrostenolona).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos, corticosteroides, agonistas beta-2, somatropina, análogos de la somatostatina (ej. lanreotida, octreotida), rifampina, fenitoína y hierba de San Juan.

Cuando estos fármacos -que aumentan o reducen el efecto hipoglucemiante de la nateglinida- se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9, se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores de la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor más potente de la enzima 2C9 (p. ej. Fluconazol, gemfibrozilo o sulfinpirazona), o en pacientes en los que se conoce que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas 2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o glibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de Starlix en el embarazo. Starlix, así como otros antidiabéticos orales, no se deben usar durante el embarazo.

Lactancia

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de Starlix sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas no ha sido estudiada.

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Hipoglucemia

Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.

Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectos

Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los pacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara. Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico. Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina, que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la glucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+_ATP de las células beta pancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA_1c comparado con la administración de cada fármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA_1c (%) con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: -1,23 [95% IC: -1,48; -0,99] y con 120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: -0,90 [95% IC: -1,14; -0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes, utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA_1c con respecto al valor basal fue de -0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de -0,57% en el grupo de glicazida más metformina (diferencia 0,17%, [95% IC -0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de forma rápida y casi completa (>90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

Distribución

El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une ampliamente (97-99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la alfai-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1-10 pg de Starlix/ml.

Biotransformación

Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5-6 y 3 veces menor respectivamente que la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida [C¹⁴] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el 75% de la nateglinida [C¹⁴] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la dosificación. Aproximadamente el 6-16% de la dosis administrada se excreta en la orina sin modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces al día.

Efecto de la ingesta

El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas. Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la C_max y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (t_max). Se recomienda administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos.

Alteración renal

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en los pacientes diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre hombres y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha resultado teratógena en ratas. En conejos, el desarrollo embrionario se vio afectado desfavorablemente y la incidencia de agenesia de la vesícula biliar o pequeña vesícula biliar fue incrementada a dosis de 300 y 500 mg/kg (aproximadamente 24 y 28 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas), pero no a 150 mg/kg (aproximadamente 17 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Povidona

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Rojo óxido de hierro (E172)

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol

Sílice coloidal anhidra

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio. Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/001-007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03 abril 2001 Fecha de la última renovación: 03 abril 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

STARLIX 120 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 120 mg de nateglinida.

Excipiente con efecto conocido:

Lactosa monohidrato: 283 mg por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos ovoides, de color amarillo, conteniendo 120 mg y la inscripción “STARLIX” en una cara y “120” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno, comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres veces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que contribuye a la HbA_1c), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la glucosa 1-2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres comidas principales.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Pacientes con alteración hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población, podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Otros

La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3    Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Diabetes Tipo 1 (péptido-C negativo)

•    Cetoacidosis diabética, con o sin coma

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

•    Alteración hepática grave

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada, desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en pacientes con un valor de HbAi_c cercano al objetivo terapéutico (HbA_Jc <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia comparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía. En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y reemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Poblaciones especiales

Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener en cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), fármacos antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, inhibidores de la monoaminooxidasa, fármacos bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos y hormonas anabólicas (ej. metandrostenolona).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos, corticosteroides, agonistas beta-2, somatropina, análogos de la somatostatina (ej. lanreotida, octreotida), rifampina, fenitoína y hierba de San Juan.

Cuando estos fármacos -que aumentan o reducen el efecto hipoglucemiante de la nateglinida- se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9, se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores de la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor más potente de la enzima 2C9 (p. ej. Fluconazol, gemfibrozilo o sulfinpirazona), o en pacientes en los que se conoce que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas 2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o glibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de Starlix en el embarazo. Starlix, así como otros antidiabéticos orales, no se deben usar durante el embarazo.

Lactancia

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de Starlix sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas no ha sido estudiada.

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Hipoglucemia

Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.

Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectos

Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los pacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara. Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico. Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina, que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la glucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+_ATP de las células beta pancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA_1c comparado con la administración de cada fármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA_1c (%) con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: -1,23 [95% IC: -1,48; -0,99] y con 120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: -0,90 [95% IC: -1,14; -0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes, utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA_1c con respecto al valor basal fue de -0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de -0,57% en el grupo de glicazida más metformina (diferencia 0,17%, [95% IC -0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de forma rápida y casi completa (>90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

Distribución

El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une ampliamente (97-99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la alfai-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1-10 pg de Starlix/ml.

Biotransformación

Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5-6 y 3 veces menor respectivamente que la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida [C¹⁴] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el 75% de la nateglinida [C¹⁴] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la dosificación. Aproximadamente el 6-16% de la dosis administrada se excreta en la orina sin modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces al día.

Efecto de la ingesta

El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas. Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la C_max y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (t_max). Se recomienda administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos.

Alteración renal

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en los pacientes diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre hombres y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha resultado teratógena en ratas. En conejos, el desarrollo embrionario se vio afectado desfavorablemente y la incidencia de agenesia de la vesícula biliar o pequeña vesícula biliar fue incrementada a dosis de 300 y 500 mg/kg (aproximadamente 24 y 28 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas), pero no a 150 mg/kg (aproximadamente 17 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Povidona

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Amarillo óxido de hierro (E172)

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol

Sílice coloidal anhidra

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio. Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/008-014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03 abril 2001 Fecha de la última renovación: 03 abril 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

STARLIX 180 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de nateglinida.

Excipiente con efecto conocido:

Lactosa monohidrato: 214 mg por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos ovoides, de color rojo, conteniendo 180 mg y la inscripción “STARLIX” en una cara y “180” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Nateglinida está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes Tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (habitualmente desayuno, comida y cena).

La dosis de nateglinida debe ser determinada por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas, especialmente en pacientes que están cerca del objetivo de HbA1c. Esta dosis puede incrementarse hasta 120 mg tres veces al día.

El ajuste de la dosis se basa en determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Dado que el efecto terapéutico principal de Starlix consiste en reducir la glucosa posprandial (que contribuye a la HbA_Jc), la respuesta terapéutica a Starlix también se puede controlar midiendo la glucosa 1-2 horas después de las comidas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día administrados antes de las tres comidas principales.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre el uso de nateglinida en pacientes menores de 18 años de edad, por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Pacientes con alteración hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. Dado que no se ha estudiado en pacientes con hepatopatía grave, nateglinida está contraindicada en este grupo.

Pacientes con alteración renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en pacientes sometidos a diálisis, la disponibilidad sistémica y la semivida en los sujetos diabéticos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) fue comparable entre los sujetos que requieren hemodiálisis y los sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población, podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Otros

La dosis inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos debe ser seleccionada con precaución requiriéndose una titulación cuidadosa para evitar las reacciones hipoglucémicas.

4.3    Contraindicaciones

Starlix está contraindicado en pacientes con:

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Diabetes Tipo 1 (péptido-C negativo)

•    Cetoacidosis diabética, con o sin coma

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

•    Alteración hepática grave

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Nateglinida no debe ser utilizada en monoterapia.

Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia.

Se ha observado hipoglucemia en pacientes con diabetes Tipo 2 tratados con dieta y ejercicio y en pacientes tratados con antidiabéticos orales (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada, desnutridos, o con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o insuficiencia renal grave son más sensibles al efecto hipoglucemiante de estos tratamientos. El riesgo de hipoglucemia en los pacientes diabéticos Tipo 2 puede incrementarse con el ejercicio físico intenso o la ingestión de alcohol.

Se observaron síntomas de hipoglucemia (no confirmados por los niveles de glucosa en sangre) en pacientes con un valor de HbA_Jc cercano al objetivo terapéutico (HbA_Jc <7,5%).

La combinación con metformina está asociada con un incremento del riesgo de hipoglucemia comparado con la monoterapia.

La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en sujetos que están recibiendo beta-bloqueantes.

Puede producirse una alteración del control de la glucemia cuando un paciente estable en tratamiento con un hipoglucemiante oral sufre situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía. En estos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el hipoglucemiante oral y reemplazarlo por insulina temporalmente.

Starlix contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Poblaciones especiales

Nateglinida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración hepática grave, en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Algunos fármacos influyen sobre el metabolismo de la glucosa, y por lo tanto, el médico deberá tener en cuenta estas posibles interacciones:

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de nateglinida: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), fármacos antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, inhibidores de la monoaminooxidasa, fármacos bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos y hormonas anabólicas (ej. metandrostenolona).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos, corticosteroides, agonistas beta-2, somatropina, análogos de la somatostatina (ej. lanreotida, octreotida), rifampina, fenitoína y hierba de San Juan.

Cuando estos fármacos -que aumentan o reducen el efecto hipoglucemiante de la nateglinida- se administran o retiran a pacientes que están recibiendo nateglinida, deberán vigilarse estrechamente los cambios en el control glucémico.

Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

En un ensayo de interacción en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9, se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la Cmax media y semivida de eliminación. No se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado y un posible riesgo de hipoglucemia cuando nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores de la enzima 2C9.

Se recomienda especial precaución cuando nateglinida se administra conjuntamente con otro inhibidor más potente de la enzima 2C9 (p. ej. Fluconazol, gemfibrozilo o sulfinpirazona), o en pacientes en los que se conoce que son metabolizadores lentos para la enzima 2C9.

No se han realizado estudios de interacción in vivo con un inhibidor de la enzima 3A4.

Nateglinida in vivo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las enzimas 2C9 y 3A4. La coadministración con nateglinida no afectó a la farmacocinética de warfarina (sustrato de 3A4 y 2C9), diclofenaco (sustrato de 2C9) y digoxina. A la vez, estos fármacos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de nateglinida. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de digoxina, warfarina u otros fármacos que son sustratos de las enzimas 2C9 o 3A4 si se administran junto con Starlix. De modo análogo, Starlix no presenta interacciones farmacocinéticas (con repercusión clínica) con otros antidiabéticos orales tales como metformina o glibenclamida.

En estudios in vitro nateglinida ha mostrado un bajo potencial en el desplazamiento de proteínas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). No existe experiencia en mujeres embarazadas, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de Starlix en el embarazo. Starlix, así como otros antidiabéticos orales, no se deben usar durante el embarazo.

Lactancia

Nateglinida se excreta en la leche materna si se aplica una dosis peroral a ratas lactantes. Aunque se desconoce si nateglinida se excreta por la leche humana, cabe cierto riesgo de hipoglucemia para el lactante y por tanto no debe administrarse nateglinida a las mujeres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de Starlix sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas no ha sido estudiada.

Los pacientes deben tomar precauciones para evitar las hipoglucemias mientras conduzcan. Esto es particularmente importante en aquellos que tienen un conocimiento reducido o ausente de los signos de alerta de hipoglucemia o presentan episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

En base a la experiencia con nateglinida y con otros agentes hipoglucemiantes, se han observado las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Hipoglucemia

Al igual que con otros antidiabéticos, se han observado síntomas sugerentes de hipoglucemia tras la administración de nateglinida. Estos síntomas comprenden sudoración, temblor, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos, si es necesario. En los ensayos clínicos finalizados, se reportaron síntomas de hipoglucemia en el 10,4% con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Síntomas sugestivos de hipoglucemia.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas.

Poco frecuentes: Vómitos.

Trastornos hepatobiliares

Raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros efectos

Otros efectos adversos observados en los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar en los pacientes tratados con Starlix y con placebo.

Los datos postcomercialización mostraron casos de eritema multiforme en una frecuencia muy rara. Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico, se trató a los pacientes con Starlix en dosis crecientes de hasta 720 mg al día durante 7 días, siendo bien tolerados. No se ha descrito ninguna sobredosis de Starlix en los ensayos clínicos. Sin embargo, la sobredosis puede ocasionar un efecto hipoglucemiante exagerado, con la aparición de síntomas de hipoglucemia. Los síntomas de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas se tratan con glucosa por vía oral y ajustando la dosis, el horario de comidas, o ambos. Las reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones u otros síntomas neurológicos se tratan con glucosa por vía intravenosa. Puesto que nateglinida se une fuertemente a las proteínas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados de la D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

Nateglinida es un derivado de un aminoácido (fenilalanina) que se diferencia por sus propiedades químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. Nateglinida es un secretagogo oral de insulina de efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos.

La secreción inicial de insulina es un mecanismo para la normalización del control glucémico. Nateglinida, cuando se toma antes de una comida, restablece la primera fase de secreción de insulina, que desaparece en los pacientes con diabetes Tipo 2, dando como resultado una reducción de la glucemia posprandial y de la HbA1c.

Nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta con características que la distinguen de otros ligandos de los receptores de las sulfonilureas. Este efecto despolariza las células beta y provoca una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+_ATP de las células beta pancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes Tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

La secreción de insulina por las células beta pancreáticas inducida por nateglinida es sensible a la glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan la secreción de insulina.

Cuando se asoció con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se obtuvo un efecto aditivo de nateglinida sobre la HbA_1c comparado con la administración de cada fármaco por separado.

La eficacia de nateglinida fue inferior a la de metformina en monoterapia (descenso en la HbA_1c (%) con 500 mg de metformina tres veces al día en monoterapia: -1,23 [95% IC: -1,48; -0,99] y con 120 mg de nateglinida tres veces al día en monoterapia: -0,90 [95% IC: -1,14; -0,66].

Se ha comparado la eficacia de nateglinida en combinación con metformina con la combinación de glicazida más metformina, en un ensayo doble ciego, randomizado de 6 meses, en 262 pacientes, utilizando un diseño de superioridad. El descenso de la HbA_1c con respecto al valor basal fue de -0,41% en el grupo de nateglinida más metformina y de -0,57% en el grupo de glicazida más metformina (diferencia 0,17%, [95% IC -0,03, 0,36]). Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

No se ha realizado un estudio de eventos finales (outcome study) con nateglinida, por lo tanto no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados con una mejoría del control glucémico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Nateglinida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Starlix (comprimidos) antes de una comida; la concentración máxima media suele aparecer en menos de 1 hora. Nateglinida se absorbe de forma rápida y casi completa (>90%) a partir de una disolución oral. Se estima que la biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 72%. Nateglinida mostró una farmacocinética lineal para el AUC y Cmax y la tmax resultó independiente de la dosis en pacientes diabéticos Tipo 2 que tomaron Starlix en un intervalo de dosis de 60 a 240 mg al día antes de las tres comidas durante una semana.

Distribución

El volumen de distribución de nateglinida en estado estacionario, basado en los datos intravenosos, se ha estimado como 10 litros aproximadamente. Los estudios in vitro muestran que nateglinida se une ampliamente (97-99%) a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina y en menor medida a la alfai-glucoproteína ácida. El grado de unión a las proteínas séricas es independiente de la concentración de fármaco en el intervalo examinado de 0,1-10 pg de Starlix/ml.

Biotransformación

Nateglinida se metaboliza ampliamente. Los metabolitos principales hallados en la especie humana se producen por la hidroxilación de la cadena lateral isopropílica, del carbono metino, o de uno de los grupos metilo; la actividad de los metabolitos principales es 5-6 y 3 veces menor respectivamente que la de nateglinida. Los metabolitos menores identificados son un derivado diol, otro isopropeno y aciloglucurónido(s) de nateglinida; solo el metabolito menor isopropeno posee una actividad casi tan potente como la de nateglinida. Los datos disponibles de los estudios in vitro e in vivo indican que nateglinida se metaboliza predominantemente por la enzima 2C9 y en menor extensión, por la enzima 3A4.

Nateglinida y sus metabolitos se eliminan de forma rápida y completa. La mayor parte de nateglinida [C¹⁴] se excreta en la orina (83%) y un 10% adicional se elimina en las heces. Aproximadamente el 75% de la nateglinida [C¹⁴] administrada se recupera en la orina en las seis horas siguientes a la dosificación. Aproximadamente el 6-16% de la dosis administrada se excreta en la orina sin modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de eliminación ha resultado de 1,5 horas en todos los estudios de Starlix en voluntarios sanos y en pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces al día.

Efecto de la ingesta

El grado de absorción de nateglinida (AUC) no cambia cuando se administra después de las comidas. Sin embargo, se produce un retraso en la velocidad de absorción caracterizado por un descenso de la C_max y una prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (t_max). Se recomienda administrar Starlix antes de las comidas. Normalmente se administra inmediatamente (1 minuto) antes de cada comida pero se puede administrar hasta 30 minutos antes.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

La edad no influye en las propiedades farmacocinéticas de nateglinida.

Alteración hepática

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en sujetos no diabéticos con alteración hepática leve o moderada, no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos.

Alteración renal

La disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida en pacientes diabéticos con insuficiencia renal (no sometidos a diálisis) leve, moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), no difiere en un grado clínicamente significativo de la de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la C_max de nateglinida en los pacientes diabéticos sometidos a diálisis. La disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes fue comparable a la de sujetos sanos. Aunque la seguridad no estuvo comprometida en esta población podría ser necesario ajustar la dosis ante la eventualidad de una C_max baja.

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nateglinida entre hombres y mujeres.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre la fertilidad y desarrollo postnatal. Nateglinida no ha resultado teratógena en ratas. En conejos, el desarrollo embrionario se vio afectado desfavorablemente y la incidencia de agenesia de la vesícula biliar o pequeña vesícula biliar fue incrementada a dosis de 300 y 500 mg/kg (aproximadamente 24 y 28 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas), pero no a 150 mg/kg (aproximadamente 17 veces la exposición terapéutica humana con una dosis máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, tres veces al día antes de las comidas).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Povidona

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Rojo óxido de hierro (E172)

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol

Sílice coloidal anhidra

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters: lámina moldeada de PVC/PE/PVDC con lámina de recubrimiento de aluminio. Los envases contienen 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/174/015-021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03 abril 2001 Fecha de la última renovación: 03 abril 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito, 131 I-80058 Torre Annunziata - Napoli Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Starlix 60 mg comprimidos recubiertos con película Starlix 120 mg comprimidos recubiertos con película Starlix 180 mg comprimidos recubiertos con película

Nateglinida

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Starlix y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar Starlix

3.    Cómo tomar Starlix

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Starlix

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Starlix y para qué se utiliza Qué es Starlix

Starlix pertenece a un grupo de medicamentos llamados antidiabéticos orales.

Para qué se utiliza Starlix

Starlix se usa para tratar pacientes con diabetes Tipo 2. Es un medicamento que reduce el nivel de azúcar en sangre (glucosa).

Su médico le prescribirá Starlix junto con otro antidiabético oral que contenga metformina.

Cómo funciona Starlix

La insulina es una sustancia producida en el páncreas que ayuda a disminuir los niveles de azúcar en sangre, especialmente después de las comidas. Si usted tiene diabetes Tipo 2, su organismo no puede producir la insulina con la rapidez suficiente después de las comidas. Starlix estimula el páncreas para que produzca la insulina más rápidamente. Esto ayuda a controlar su glucemia después de las comidas.

Starlix comprimidos empieza a actuar rápidamente después de que usted lo tome y se elimina rápidamente del organismo.

Siga detenidamente todas las instrucciones que le haya dado su médico o farmacéutico, incluso si son diferentes de las contenidas en este prospecto.

No tome Starlix

-    si es alérgico a nateglinida o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

-    si tiene diabetes Tipo 1 (es decir, su organismo no produce nada de insulina).

-    si experimenta alguno de los síntomas de hiperglucemia grave (demasiado azúcar en sangre y/o cetoacidosis diabética) p. ej. sed excesiva, orinar frecuentemente, debilidad o fatiga, náuseas, falta de aliento o confusión.

-    si sabe que tiene una enfermedad hepática grave.

-    si está embarazada o planea estarlo.

-    si está dando el pecho.

Si alguna de estas situaciones puede aplicar en su caso, no tome Starlix y consulte a su médico. Advertencias y precauciones

Las personas con diabetes a veces presentan síntomas de bajada del azúcar en sangre (también denominada hipoglucemia). Algunos medicamentos, incluyendo Starlix, también pueden producir síntomas de bajada del azúcar en sangre.

Si usted tiene niveles bajos de azúcar en sangre usted puede sentirse mareado, aturdido, hambriento, con temblores o tener otros signos descritos en la sección 4, “Posibles efectos adversos”. Si esto le ocurre coma o beba algo que contenga azúcar, y consulte a su médico.

Es más probable que algunas personas tengan síntomas de bajada del azúcar en sangre que otras. Tenga cuidado:

•    si    es mayor de 65 años.

•    si    está desnutrido.

•    si sufre otro problema médico que pueda causar bajada del azúcar en sangre (p. ej. actividad reducida de la hipófisis o de la glándula suprarrenal).

Si alguno de estos casos se le puede aplicar a usted, controle cuidadosamente sus niveles de azúcar en sangre.

Vigile cuidadosamente los signos de bajada del azúcar en sangre, especialmente:

•    si    ha realizado un ejercicio físico más intenso que el habitual,

•    si    ha bebido alcohol.

El alcohol puede alterar el control de su azúcar en sangre, por lo tanto, se le aconseja que consulte a su médico acerca de si puede beber alcohol mientras esté tomando Starlix.

Consulte a su médico antes de empezar a tomar Starlix

•    si sabe que tiene algún problema hepático.

•    si tiene un problema grave de riñón.

•    si tiene problemas con el metabolismo de los fármacos.

•    si va a sufrir una operación.

•    si recientemente ha tenido fiebre, un accidente o una infección.

Puede que necesite ajustar su tratamiento.

Si usted tiene intolerancia a la lactosa (o a algún tipo de azúcar), informe a su médico antes de tomar Starlix.

Niños y adolescentes

No se recomienda Starlix en niños y adolescentes (menores de 18 años) ya que no se ha estudiado su efecto en este grupo de edad.

Uso de Starlix con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Usted podría necesitar un ajuste de la dosis de Starlix si está tomando otros medicamentos ya que estos pueden provocar una subida o bajada de sus niveles de azúcar en sangre.

Es muy importante que consulte a su médico o farmacéutico si está tomando:

-    Beta-bloqueantes o inhibidores ECA (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) (utilizados, por ejemplo para tratar la hipertensión y ciertas enfermedades del corazón).

-    Diuréticos (utilizados para tratar la hipertensión).

-    Corticosteroides tales como prednisona y cortisona (utilizados en alteraciones inflamatorias).

-    Inhibidores del metabolismo de fármacos como fluconazol (utilizado para el tratamiento de las infecciones fúngicas), gemfibrozilo (utilizado para el tratamiento de la dislipemia) o sulfinpirazona (utilizado para el tratamiento crónico de la gota).

-    Hormonas anabólicas (ej. metandrostenolona).

-    Hierba de San Juan (planta medicinal).

-    Somatropina (una hormona de crecimiento).

-    Análogos de la somatostatina como lanreotida y octreotida (utilizadas para tratar acromegalia).

-    Rifampina (utilizado, por ejemplo, para tratar la tuberculosis).

-    Fenitoína (utilizado, por ejemplo, para tratar convulsiones).

Su médico puede tener que ajustar la dosis de estos medicamentos.

Pacientes de edad avanzada

Las personas mayores de 65 años pueden tomar Starlix. Estos pacientes deben tener especial cuidado para evitar una bajada del azúcar en sangre.

Embarazo, lactancia y fertilidad

No tome Starlix si usted está embarazada o planea estarlo. Vea a su médico tan pronto como sea posible si se queda embarazada durante el tratamiento.

No dé el pecho mientras dure el tratamiento con Starlix.

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

Si usted tiene niveles bajos de azúcar en sangre (hipoglucemias) sus capacidades de concentración y reacción podrían verse reducidas. Tenga esto presente si va a conducir o usar máquinas, ya que podría poner a usted y a otras personas en riesgo.

Si padece episodios de hipoglucemias frecuentes o no reconoce los primeros signos de hipoglucemia debe solicitar consejo médico acerca de la conducción.

Starlix contiene lactosa

Starlix comprimidos contiene lactosa monohidrato. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Trague los comprimidos enteros con un vaso de agua.

Qué cantidad tomar

La dosis habitual de Starlix para empezar es de 60 mg tres veces al día, administrada antes de las tres comidas principales. Algunos pacientes necesitan una dosis más elevada y entonces su médico calculará la mejor dosis para usted. La dosis diaria máxima recomendada es de 180 mg tres veces al día, administrada antes de las tres comidas principales.

Cuándo tomar Starlix

Tome Starlix antes de las comidas. Su efecto puede verse retardado si se toma durante o después de las comidas.

Tome Starlix antes de las tres comidas principales, habitualmente:

•    1 dosis antes del desayuno

•    1 dosis antes de la comida

•    1 dosis antes de la cena

Es mejor tomarlo exactamente antes de una comida principal, pero puede hacerlo hasta 30 minutos antes.

No lo tome si no va a tomar una comida principal. Si usted deja de tomar una comida, sáltese esta dosis de Starlix y espere hasta la próxima comida.

Aunque usted esté tomando medicamentos para su diabetes, es importante que siga las instrucciones recomendadas por su médico en cuanto a la dieta y/o ejercicio.

Durante cuánto tiempo tomar Starlix

Tome Starlix hasta que su médico no le indique lo contrario.

Si toma más Starlix del que debe

Si usted ha tomado accidentalmente un número excesivo de comprimidos, consulte a su médico inmediatamente. Si experimenta síntomas de bajada del azúcar en sangre (listados en la sección 4, “Posibles efectos adversos”), coma o beba algo que contenga azúcar.

Si usted nota que está a punto de tener un ataque hipoglucémico grave (que pueda conducir a una pérdida de conciencia o convulsiones), pida ayuda médica urgente - o solicite a alguien que lo haga por usted.

Si olvidó tomar Starlix

Si olvidó tomar un comprimido, simplemente tome el siguiente antes de la próxima comida. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Control durante su tratamiento con Starlix

Su médico comprobará la cantidad de Starlix que deberá tomar regularmente. Le ajustará la dosis de acuerdo a sus necesidades. Si usted tiene alguna pregunta sobre Starlix o quiere conocer porqué este medicamento se le ha recetado a usted, consulte a su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Los efectos adversos causados por Starlix son normalmente leves o moderados.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

Estos consisten en síntomas de bajada del azúcar en sangre (hipoglucemia), normalmente leves. Estos comprenden:

•    sudor

•    mareos

•    temblor

•    debilidad

•    hambre

•    sensación de que    su    corazón late deprisa

•    cansancio

•    sensación de mareo    (náusea)

Estos síntomas también pueden obedecer a falta de alimento o a dosis demasiado altas de los antidiabéticos que esté tomando. Si usted tiene síntomas de bajada del azúcar en sangre, coma o beba algo que contenga azúcar.

Otros efectos adversos pueden incluir:

•    Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes): dolor abdominal, indigestión, diarrea, náuseas

•    Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes): vómitos

•    Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes): anomalías leves de las pruebas de función hepática, reacciones alérgicas (hipersensibilidad), tales como erupción y picor cutáneos

•    Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes): erupción cutánea que se manifiesta con ampollas que afectan a labios, ojos y/o boca, a veces acompañada de dolor de cabeza, fiebre y/o diarrea

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Starlix

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

Conservar en el embalaje original.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No utilice el envase de Starlix si observa que está estropeado o muestra signos de deterioro.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Starlix

-    El principio activo es nateglinida. Cada comprimido contiene 60, 120 o 180 mg de nateglinida.

-    Los demás componentes son lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; povidona; croscarmelosa de sodio; estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.

-    La cubierta del comprimido contiene hipromelosa; dióxido de titanio (E171); talco; macrogol y rojo (comprimidos de 60 y 180 mg) o amarillo (comprimidos de 120 mg) óxido de hierro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase

Starlix 60 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos redondos, de color rosa, con la inscripción “STARLIX” en una cara y “60” en la otra.

Starlix 120 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos ovoides, de color amarillo, con la inscripción “STARLIX” en una cara y “120” en la otra.

Starlix 180 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos ovoides, de color rojo, con la inscripción “STARLIX” en una cara y “180” en la otra.

Cada envase blister contiene 12, 24, 30, 60, 84, 120 o 360 comprimidos. Puede que algunos tamaños de envase o dosis no estén comercializados.

Titular de la autorización de comercialización

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

Responsable de la fabricación

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito, 131 I-80058 Torre Annunziata - Napoli Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Eesti

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

EXXúóa Novartis (Hellas) A.E.B.E. Tr(k: +30 210 281 17 12	Osterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00	Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00	Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacéuticos, S.A Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220	Romania Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55	Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1	Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Kúrcpog Novartis Pharma Services Inc. Tni: +357 22 690 690	Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070	United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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