Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión

0.01

A favor de Somatulina Autogel 120 mg -1-1-1-

0.25

0.125

0.5    1

Hazard Ratio (95% Cl)

A favor del placebo -1-r~

3E

Después de una inyección subcutánea profunda de SOMATULINA AUTOGEL 60, 90 y 120 mg a voluntarios sanos, la concentración de lanreotida aumentó hasta alcanzar unas medias de concentración máxima en suero de 4.25, 8.39 y 6.79 ng/ml. Estos valores de Cmax se alcanzaron durante el primer día, a las 8, 12 y 7 horas (valores medios)tras la administración. Desde el pico de niveles séricos las concentraciones de lanreotida disminuyen lentamente siguiendo una cinética de primer orden con una vida media de eliminación terminal de 23.3, 27.4 y 30.1 días respectivamente y 4 semanas tras la administración, los niveles medios de lanreotida sérica eran de 0.9, 1.11 y 1.69 ng/ml, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta es de 73.4, 69.0 y 78.4%.

Tras la administración subcutánea profunda de SOMATULINA AUTOGEL 60, 90 y 120mg a pacientes acromegálicos, la concentración de lanreotida aumentó hasta alcanzar unas medias de concentración máxima en suero de 1.6, 3.5 y 3.1 ng/ml. Estos valores de Cmax se alcanzaron durante el primer día, a las 6, 6 y 24 horastras la administración. Desde el pico de niveles séricos las concentraciones de lanreotida disminuyen lentamente siguiendo una cinética de primer orden y 4 semanas tras la administración los niveles medios de lanreotida en suero fueron de 0.7, 1.0 y 1.4 ng/ml, respectivamente.

Los niveles séricos de lanreotida en equilibrio estacionario se alcanzaron, de media, tras 4 inyecciones cada 4 semanas. Tras la administración repetida cada 4 semanas, los valores medios de Cmax en el equilibrio estacionario fueron 3.8, 5.7 y 7.7 ng/ml para 60, 90 y 120mg respectivamente, los valores medios de Cmin obtenidos fueron 1.8, 2.5 y 3.8 ng/ml. El valle del índice de fluctuación oscila de forma moderada del 81 al 108%.

Los perfiles farmacocinéticos lineales de liberación se observaron tras una administración subcutánea profunda de SOMATULINA AUTOGEL 60, 90 y 120mg en pacientes acromegálicos. Los niveles séricos mínimos de lanreotida obtenidos después de tres inyecciones subcutáneas profundas de SOMATULINA AUTOGEL 60, 90 ó 120 mg aplicadas cada 28 días son similares a los niveles séricos mínimos en estado de equilibrio de lanreotida hallados en los pacientes acromegálicos tratados previamente con administraciones intramusculares de lanreotida 30 mg (SOMATULINA) cada 14, 10 ó 7 días respectivamente.

En un análisis farmacocinético poblacional en 290 pacientes con TNEs-GEP que recibieron Somatulina Autogel 120 mg, se observó una liberación rápida inicial con valores medios de C_max de 7,49 ± 7,58 ng/ml alcanzados en el primer día después de una sola inyección. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de 5 inyecciones de Somatulina Autogel 120 mg cada 28 días y se mantuvieron hasta la última evaluación (hasta 96 semanas después de la primera inyección). En el estado estacionario los valores medios de C_max fueron 13,9 ± 7,44 ng/ml y los niveles séricos medios valle fueron 6,56 ± 1,99 ng/ml. La vida media terminal aparente fue de 49,8 ± 28,0 días.

Insuficiencia renal/hepática:

Los sujetos con insuficiencia renal grave muestran una disminución de aproximadamente 2 veces el aclaramiento sérico total de lanreotida, con el consecuente aumento en la vida media y el AUC. En sujetos con un daño renal moderado a grave se ha observado una reducción del aclaramiento (30%). El volumen de distribución y el tiempo medio de residencia aumentan en sujetos con cualquier grado de insuficiencia hepática.

No se observó ningún efecto en el aclaramiento de la lanreotida en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con TNEs-GEP que incluyó 165 con insuficiencia renal leve y moderada (106 y 59 respectivamente) tratados con SomatulinaAutogel. No se han estudiado pacientes con TNEs-GEP con deterioro de la función renal grave.

No se han estudiado pacientes con TNEs-GEP con insuficiencia hepática (según puntuación de Child-Pugh).

No es necesario modificar la dosis de inicio en pacientes con daño renal o hepático, ya que se espera que las concentraciones séricas de lanreotida en estas poblaciones estén dentro del rango de concentración bien tolerada en sujetos sanos.

Ancianos:

Los pacientes ancianos muestran un incremento en la vida media y el tiempo medio de residencia en relación con sujetos jóvenes sanos. No es necesario modificar la dosis de inicio en los pacientes ancianos, ya que se espera que las concentraciones séricas de lanreotida en esta población estén dentro del rango de concentración bien tolerada en sujetos sanos.

En un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con TNEs-GEP que incluyó 122 pacientes de 65 a 85 años, no se observó ningún efecto de la edad sobre el aclaramiento y el volumen de distribución de lanreotida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos carcinogénicos realizados en ratas y ratones, no se observaron cambios neoplásicos sistémicos a dosis mucho mayores que las alcanzadas en humanos a dosis terapéuticas. Se observó un aumento en la incidencia de tumores subcutáneos en el lugar de inyección, probablemente debido al incremento en la frecuencia de dosis en los animales (diario) comparada con la dosis mensual en humanos, por lo que no debería ser clínicamente relevante.

Lanreotida no mostró ningún potencial genotóxico en las baterías de ensayos in vivo e in vitro realizadas. 6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Agua para inyección, ácido acético glacial (para ajuste de pH).

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

El producto se debe administrar inmediatamente una vez abierto el envoltorio laminado protector.

6.4    Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) en su envase original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

SOMATULINA AUTOGEL se suministra en una jeringa precargada (de polipropileno transparente) con un sistema de seguridad automático, una aguja (de acero inoxidable), una funda de plástico para la aguja (LDPE) y el tapón del émbolo (de goma de bromobutilo).

3E

i**4

'ni®:

Cada jeringa precargada se envasa en un envoltorio laminado (polietilentereftalato/aluminio/polietileno laminado) y una caja de cartón.

Caja con una jeringa precargada de 0,5 ml con un sistema de seguridad automático y una aguja (1,2 mm x 20 mm).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Somatulina Autogel se suministra en forma de jeringa precargada lista para su uso con un sistema de seguridad que se coloca en su sitio automáticamente tras la administración del producto, para prevenir un posible pinchazo con la jeringa después de su utilización.

	r=—HKv
r- I =	==[ *L	- * j
A Tapón de la	--w	A Protector del
aguja	ANTES DE USAR	émbolo
«F1	< * . •	P=D
DESPUÉS DE USAR (AGUJA EN LA FUNDA)

Para un uso único e inmediato tras la primera apertura.

1.    Sacar Somatulina Autogel de la nevera 30 minutos antes de la administración. Mantener el sobre cerrado hasta justo antes de la inyección.

2.    Antes de abrir el sobre, compruebe que está intacto y que la medicación no ha caducado. La fecha de caducidad está impresa en la caja externa y en el sobre. NO UTILIZAR SI LA MEDICACIÓN HA CADUCADO O SI EL SOBRE PROTECTOR ESTÁ DAÑADO DE ALGÚN MODO.

4.    Rasgar el sobre para abrirlo y sacar la jeringa precargada.

5. Seleccionar un lugar de inyección:

a.    el cuadrante superior externo de la nalga (en caso de que la inyección la realice un profesional sanitario o un miembro de la familia o amigo entrenado), o

b.    la parte superior del muslo (si lo está inyectando usted mismo).

Inyección por profesional sanitario o por persona entrenada

Autoinyección

5a.

5b.

A

o

• Alternar el lugar de inyección entre el lado izquierdo y derecho cada vez que reciba una inyección de Somatulina Autogel.

6.    Limpiar el lugar de inyección.

7.    Girar el protector del émbolo y tirar hacia atrás para quitarlo.

9. Mantener la piel tirante alrededor del lugar de inyección utilizando el pulgar y el índice. Sin plegar ni presionar la piel en el lugar de inyección, inserte rápidamente la aguja en toda su longitud (inyección

3E

subcutánea profunda), de forma perpendicular a la piel (90°).

10. Inyectar el producto lentamente. Suelen ser necesarios unos 20 segundos. Inyectar toda la dosis hasta que el émbolo llegue hasta el final. En este punto, oirá un “click”.

Nota: mantenga la presión sobre el émbolo con el pulgar para evitar la activación del sistema automático de seguridad.

11.Sin dejar de presionar el émbolo con el pulgar, retire la aguja del lugar de inyección.

3E

12. Deje de presionar sobre el émbolo. La aguja se retraerá automáticamente dentro de la funda donde quedará permanentemente cerrada.

13. Aplicar una ligera presión en el lugar de inyección con un algodón seco o una gasa estéril para prevenir un posible sangrado. No frotar ni masajear el lugar de inyección tras la administración.

Eliminar la jeringa usada de acuerdo con las instrucciones de su médico. NO tire el dispositivo a la basura.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

IPSEN PHARMA, S.A.

Torre Realia, Plaza de Europa, 41-43 08908 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona - España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SOMATULINA AUTOGEL 60 mg. N° Reg AEMPS: 64.837 SOMATULINA AUTOGEL 90 mg. N° Reg AEMPS: 64.838 SOMATULINA AUTOGEL 120 mg. N° Reg AEMPS: 64.839

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Junio 2002 Fecha de la última renovación: Julio 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2015

3E

¡y

taños

15 de 15

1

   Lávese las manos con jabón y asegúrese de que dispone de un espacio despejado para la preparación.