Soliris 300 Mg Concentrado Para Solucion Para Perfusion

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Soliris 300 mg concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Eculizumab es un anticuerpo IgG_2/4K monoclonal humanizado, producido en la línea celular NS0 mediante tecnología de ADN recombinante.

Un vial de 30 ml contiene 300 mg de eculizumab (10 mg/ml).

Después de la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 5 mg/ml. Excipientes con efectos conocidos: sodio (5 mmol por vial).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución con pH 7,0, límpida e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Soliris está indicado en adultos y niños para el tratamiento de pacientes con:

- Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

La evidencia de beneficio clínico se ha demostrado en pacientes con hemolisis, con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones (ver sección 5.1).

- Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Soliris debe ser administrado por un profesional sanitario y bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos hematológicos y/o trastornos renales.

Posología

Pacientes adultos

En Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)

La pauta posológica en la HPN para pacientes adultos (> 18 años) comprende una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento:

• Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán semanalmente 600 mg de Soliris mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración.

• Fase de mantenimiento: en la quinta semana, se administrarán 900 mg de Soliris mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administración de 900 mg de Soliris mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días (ver sección 5.1).

En Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa)

La pauta posológica para pacientes adultos (> 18 años de edad) consiste en una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento:

• Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán 900 mg de Soliris mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración.

• Fase de mantenimiento: en la quinta semana se administrarán 1.200 mg de Soliris mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administración de 1.200 mg de Soliris mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días (ver sección 5.1).

Pacientes Pediátricos

Los pacientes pediátricos HPN y SHUa con peso corporal >40 kg se tratan con las recomendaciones de dosis para adultos, respectivamente.

En pacientes HPN y SHUa pediátricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la pauta posológica de Soliris consiste en:

Peso corporal del paciente	Fase Inicial	Fase de Mantenimiento
30 - <40 kg	600 mg semanales x 2	900 mg la 3^a semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - <30 kg	600 mg semanales x2	600 mg la 3a semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - <20 kg	600 mg semanales x 1	300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - <10 kg	300 mg semanales x 1	300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 3 semanas

Soliris no ha sido estudiado en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg. La pauta posológica en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg se basa en la pauta posológica utilizada en pacientes con SHUa con peso inferior a 40 kg.

Para pacientes adultos y pacientes pediátricos de SHUa se requiere una dosis adicional de Soliris en caso de tratamiento concomitante con PF/RP/IPF (plasmaféresis, intercambio plasmático o infusión de plasma fresco):

Tipo de Intervención Plasmática	Última Dosis de Soliris	Dosis adicional de Soliris por cada intervención de plasma	Pauta de la Dosis adicional de Soliris
Plasmaféresis o intercambio plasmático	300 mg	300 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático	Dentro de los 60 minutos después de cada plasmaféresis o intercambio plasmático
Plasmaféresis o intercambio plasmático	>600 mg	600 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático
Infusión de plasma fresco congelado	>300 mg	300 mg por cada infusión o unidad de plasma fresco	60 minutos antes de cada infusión o unidad de plasma fresco

Monitorización del tratamiento

Los pacientes SHUa deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT). (Ver sección 4.4. Pruebas de Laboratorio en SHUa).

Se recomienda el tratamiento con Soliris de por vida, a menos que la interrupción de Soliris esté clínicamente indicada (Ver sección 4.4).

Población de edad avanzada

Soliris puede administrarse a pacientes mayores de 65 años. No hay indicios que sugieran la adopción de precauciones especiales en personas ancianas, si bien la experiencia con Soliris en esta población de pacientes es todavía escasa.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Soliris en pacientes con insuficiencia hepática. Forma de administración

No administrar mediante inyección intravenosa directa en la vía ni mediante inyección en bolus. Soliris sólo debe administrarse mediante perfusión intravenosa según se describe a continuación.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

La solución diluida de Soliris se administrará mediante perfusión intravenosa durante 25-45 minutos en adultos y durante 1-4 horas en pacientes pediátricos mediante goteo por gravedad, una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión. No es necesario proteger de la luz la solución diluida de Soliris durante la administración al paciente.

Los pacientes deben permanecer en observación durante una hora después de la perfusión. Si se produce un acontecimiento adverso durante la administración de Soliris, se interrumpirá la perfusión o se reducirá la velocidad, según el criterio del médico. Si se reduce la velocidad, la duración total de la perfusión no podrá superar las dos horas en adultos y adolescentes (de 12 a 18 años de edad) y cuatro horas en niños menores de 12 años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al eculizumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes descritos en la sección 6.1.

El tratamiento con Soliris no debe ser iniciado en pacientes (ver sección 4.4):

- Con infección por Neisseria meningitidis no resuelta

- Que en la actualidad no estén vacunados contra Neisseria meningitidis (a menos que hayan recibido tratamiento antibiótico adecuado de manera profiláctica hasta 2 semanas después de la vacunación).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No es esperable que Soliris afecte al componente aplásico de la anemia en pacientes con HPN. Infección meningocócica

Debido a su mecanismo de acción, el uso de Soliris aumenta la sensibilidad del paciente a la infección meningocócica (Neisseria meningitidis). En estos pacientes existe el riesgo de enfermedad por serogrupos poco frecuentes (como X), aunque puede producirse una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo. Para disminuir el riesgo de infección, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes de la administración de Soliris, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con Soliris sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que vayan a ser tratados con Soliris antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica, deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serotipos A, C, Y, W135 y B cuando estén disponibles, para prevenir los serotipos meningocócicos patógenos más comunes. Los pacientes deben vacunarse o revacunarse de acuerdo con las directrices médicas nacionales vigentes sobre vacunación.

Puede que la vacunación no sea suficiente para prevenir una infección meningocócica. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. Se han notificado casos graves o mortales de infección meningocócica en pacientes tratados con Soliris.

Todos los pacientes deben monitorizarse para detectar cualquier signo precoz de infección meningocócica; si se sospecha una infección, se hará una evaluación inmediata y se administrarán antibióticos adecuados en caso necesario. Debe informarse a los pacientes sobre estos signos y síntomas, y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata. Los médicos deben explicar al paciente los riesgos y beneficios del tratamiento con Soliris y deben facilitarles un manual con información para el paciente y la tarjeta de seguridad para el paciente. (Ver el Prospecto incluido en el estuche para más información).

Otras infecciones sistémicas

Debido a su mecanismo de acción, el tratamiento con Soliris debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes podrían incrementar su susceptibilidad a infecciones, especialmente a bacterias encapsuladas. Debe entregarse a los pacientes la información del Prospecto incluido en el estuche para que conozcan mejor las posibles infecciones graves y los signos y síntomas pertinentes.

Reacciones asociadas a la perfusión

La administración de Soliris puede causar reacciones asociadas a la perfusión o inmunogenicidad, con el riesgo consiguiente de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). No obstante, en los estudios realizados sobre la HPN, SHUa y otras enfermedades, los trastornos del sistema inmunitario aparecidos durante las 48 horas después de la administración de Soliris no fueron distintos de los observados con placebo. En los ensayos clínicos, ningún paciente con HPN o SHUa experimentó una reacción debida a la perfusión que obligara a interrumpir la administración de Soliris. En todos los casos de pacientes que presenten una reacción grave debida a la perfusión debe interrumpirse la administración de Soliris, y se deberá instaurar el tratamiento médico adecuado.

Inmunogenicidad

En los diferentes ensayos clínicos realizados con Soliris se han detectado, de forma infrecuente, respuestas de anticuerpos en pacientes tratados con Soliris., En los ensayos controlados con placebo se han notificado respuestas de anticuerpos bajos, siendo esa frecuencia similar con eculizumab (3,4%) y con placebo (4,8%). En pacientes con SHUa tratados con Soliris, se han detectado anticuerpos a Soliris en 3/100 (3%) mediante un ensayo de puente por electroquimioluminiscencia (ECL).

1/100 (1%) pacientes con SHUa han tenido niveles bajos positivos para anticuerpos neutralizantes. Por tanto no se ha observado ninguna correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Vacunación

Se recomienda que, antes de empezar el tratamiento con Soliris, los pacientes con HPN y SHUa se vacunen inicialmente de acuerdo con las recomendaciones vigentes sobre vacunación. Además, debe vacunarse a todos los pacientes contra meningococo al menos 2 semanas antes de la administración de Soliris a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con Soliris sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes menores que vayan a ser tratados con Soliris antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna antimeningocócica deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serotipos A, C, Y, W135 y B cuando estén disponibles, para prevenir los serotipos meningocócicos patógenos más comunes (ver infección meningocócica).

Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemopilus influenzae e infecciones neumocócicas y seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones para cada grupo de edad.

Tratamiento anticoagulante

El tratamiento con Soliris no debería alterar el tratamiento con anticoagulantes.

Monitorización de Pruebas de laboratorio en HPN

Los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular. Estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de lactato deshidrogenasa (LDH). En los pacientes con HPN que reciban Soliris, además de realizar el control de la hemólisis intravascular por medición de los niveles de LDH, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis dentro de la pauta recomendada de 14 ±2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Monitorización de Pruebas de laboratorio en SHUa

Los pacientes con SHUa deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo recuento de plaquetas, niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y creatinina sérica. Puede ser necesario ajustar la dosis recomendada dentro de la pauta posológica recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Interrupción del tratamiento para HPN

Se controlará estrechamente a los pacientes con HPN que interrumpan el tratamiento con Soliris para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis grave se detecta mediante una concentración sérica de LDH superior a la concentración basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones siguientes: una disminución absoluta del tamaño de la clona HPN superior al 25% (en ausencia de dilución debida a transfusión) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina < 5 g/dl o una disminución > 4 g/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del estado mental; un aumento de la concentración sérica de creatinina del 50%; o trombosis. Debe controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con Soliris durante un mínimo de 8 semanas para detectar una posible hemólisis grave y otras reacciones. Si tras la interrupción de Soliris se produce una hemólisis grave, deben considerarse los procedimientos/ tratamientos siguientes: transfusión sanguínea (concentrado de hematíes), o exanguinotransfusión si los eritrocitos HPN son > 50% de los eritrocitos totales por medición en citometría de flujo; anticoagulación; corticosteroides; o reinstauración del tratamiento con Soliris. En los ensayos clínicos en HPN, 16 pacientes interrumpieron el tratamiento con Soliris. No se observó en ellos hemólisis grave.

Interrupción del tratamiento para SHUa

Se han observado en algunos pacientes complicaciones por microangiopatía trombótica (MAT) a las 4 semanas y hasta la semana 127 tras la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento solo se debe considerar si está justificada médicamente.

En estudios clínicos de SHUa, 61 pacientes (21 pacientes pediátricos) interrumpieron el tratamiento con Soliris con una mediana de periodo de seguimiento de 24 semanas. Se observaron quince microangiopatías trombóticas (MAT) graves en 12 pacientes tras la interrupción del tratamiento y ocurrieron 2 MAT graves en 2 pacientes adicionales que recibieron una dosis reducida de Soliris fuera del régimen de dosificación autorizado (ver sección 4.2). Las complicaciones por MAT graves ocurrieron en pacientes independientemente de si tenían una mutación genética identificada, polimorfismo de alto riesgo o auto-anticuerpos. En estos pacientes ocurrieron complicaciones graves adicionales que incluyeron grave empeoramiento de la función renal, hospitalización relacionada con la enfermedad y progresión a insuficiencia renal terminal requiriendo diálisis. A pesar del reinicio con Soliris tras la interrupción, un paciente progresó a insuficiencia renal terminal.

Si los pacientes con SHUa suspenden el tratamiento con Soliris deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de complicaciones graves por microangiopatía trombótica. Tras la interrupción de Soliris, la monitorización puede resultar insuficiente para predecir o prevenir complicaciones graves por microangiopatía trombótica en pacientes con SHUa.

Tras la interrupción del tratamiento, pueden ser identificadas graves complicaciones por microangiopatía trombótica (i) cualquiera de los 2 siguientes signos o bien por la medida repetida de uno de los dos: una disminución en el recuento plaquetario de 25% o más en comparación con la línea basal o con el pico del recuento plaquetario durante el tratamiento con eculizumab; un aumento de la creatinina sérica de 25% o más en comparación con el valor basal o con el punto más bajo durante el tratamiento con eculizumab, o bien, un aumento de la LDH sérica de 25% o más en comparación con el valor inicial o punto más bajo durante el tratamiento con eculizumab, o (ii) por uno de los siguientes signos: un cambio en el estado mental o convulsiones, angina o disnea, o trombosis.

Si se produjesen complicaciones graves por microangiopatía trombótica después de la interrupción de Soliris, debe considerarse reanudar el tratamiento con Soliris, tratamiento de soporte con intercambio plasmático o infusión de plasma, o medidas de apoyo órgano-específicas, incluido el apoyo con diálisis renal, apoyo respiratorio con ventilación mecánica o la anticoagulación.

Materiales educativos

Todo médico que tenga intención de prescribir Soliris debe asegurarse que está familiarizado con la guía para médicos para prescribir. El médico debe comentar con el paciente los beneficios y los riesgos de la terapia con Soliris y proveerle de un manual de información al paciente y de una tarjeta de seguridad. Los pacientes deben ser instruidos de manera que en caso de desarrollar fiebre, cefalea acompañada de fiebre y/o rigidez en el cuello o sensibilidad a la luz, deben buscar inmediatamente atención médica ya que estos signos pueden ser indicativos de infección meningocócica.

Excipientes

Este medicamento contiene 5 mmol de sodio por 1 vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes que reciben dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos con Soliris.

No se han realizado estudios sobre la reproducción animal con eculizumab (ver sección 5.3).

Se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por lo tanto, eculizumab puede potencialmente causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Por consiguiente, Soliris sólo debe utilizarse durante el embarazo si fuera claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si eculizumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos e inmunoglobulinas sí se excretan en la leche humana, y dado el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos en la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Soliris tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente fue cefalea (tuvo lugar principalmente en la fase de inicio) y la reacción adversa más grave fue sepsis meningocócica.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas en la notificación espontánea y en los ensayos clínicos de HPN y SHUa. Se enumeran, siguiendo la clasificación por órganos y sistemas y el término preferido, las reacciones adversas con eculizumab notificadas como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10) o poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan por orden de gravedad en sentido decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en 302 pacientes incluidos en los ensayos de HPN y SHUa y

durante los informes post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedRA	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Infecciones e infestaciones		Sepsis meningocócica, Infección por Aspergillus, Artritis bacteriana, Infección del tracto respiratorio superior, Nasofaringitis, Bronquitis, Herpes bucal, Infección del tracto urinario, Infección vírica	Meningitis meningocócica, Infección por Neisseria, Sepsis, Shock séptico, Neumonía, Infección del tracto respiratorio inferior; Infección fúngica, Infección por Haemophilus influenzae, Absceso, Celulitis, Gripe, Infección gastrointestinal, Cistitis, Infección gingival, Infección, Sinusitis, Infección de los dientes , Impétigo
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)			Melanoma maligno, síndrome mielodisplásico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia, Leucopenia, Hemólisis*	Coagulopatía, Aglutinación de eritrocitos, Factor de coagulación anormal, Anemia, Linfopenia
Trastornos del sistema inmunológico		Reacción Anafiláctica	Hipersensibilidad
Trastornos endocrinos			Enfermedad de Graves Basedow
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Pérdida del apetito	Anorexia
Trastornos psiquiátricos			Depresión, Ansiedad, Insomnio, Alteraciones del sueño, Cambios de humor
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos, Disgeusia	Síncope, Temblor, Parestesia
Trastornos oculares			Visión borrosa, Irritación de la conjuntiva


Trastornos del oído y laberinto		Tinnitus, Vértigo
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares	Hipotensión	Hipertensión maligna, Hipertensión, Hematoma, Sofocos, Trastorno venoso
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea, Tos, Congestión nasal, Dolor faringolaríngeo, Rinorrea	Epistaxis, Irritación de la garganta
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, Vómitos, Náuseas, Dolor abdominal, Estreñimiento, Dispepsia	Peritonitis, Reflujo gastroesofágico, Distensión abdominal , Dolor gingival
Trastornos hepatobiliares		Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Exantema, Alopecia, Prurito	Urticaria, Dermatitis, Eritema, Petequias, Despigmentación de la piel, Hiperhidrosis, Sequedad de la piel
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia, Dolor muscular, Calambres musculares, Dolor óseo, Dolor de espalda, Dolor en el cuello Dolor de las extremidades	Trismus, Hinchazón de las articulaciones
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal, Hematuria, Disuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Erección espontánea, Trastornos menstruales
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Edema, Molestias torácicas, Pirexia, Escalofríos, Fatiga, Astenia, Enfermedad pseudogripal	Dolor torácico, Parestesia en el lugar de la perfusión, Dolor en el lugar de la perfusión, Extravasación, Sensación de calor
Exploraciones complementarias	Test de Coombs positivo*	Incremento de la alanina aminotransferasa, Incremento de la aspartato aminotranferasa, Incremento de la gamma-glutamiltransferasa, Disminución del

			hematocrito, Disminución de la hemoglobina
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			Reacciones relacionadas con la perfusión

* Ver apartado Descripción de las reacciones adversas descritas.

Descripción de las reacciones adversas descritas

En todos los ensayos clínicos de HPN y SHUa la reacción adversa más grave fue la septicemia meningocócica (ver sección 4.4). Se detectaron anticuerpos a Soliris en un 2% de los pacientes con HPN utilizando un ensayo ELISA y en un 3% de los pacientes con SHUa utilizando un ensayo de puente por ECL. Como ocurre con todas las proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad.

En los ensayos clínicos de HPN, los casos de hemólisis han sido notificados en el contexto de olvido o retraso de la administración de la dosis de Soliris.(Ver también Sección 4.4)

En los ensayos clínicos de SHUa, los casos de complicaciones por microangiopatía trombótica han sido notificados en el contexto de la omisión o retraso de la dosis de Soliris. (Ver sección 4.4).

Población Pediátrica

En pacientes HPN niños y adolescentes (de 11 a menores de 18 años de edad) incluidos en el estudio en la población pediátrica con pacientes HPN M07-005, el perfil de seguridad fue similar al perfil observado en la población de pacientes HPN adultos. La reacción adversa reportada más frecuente en la población pediátrica fue dolor de cabeza.

El perfil de seguridad en los pacientes SHUa adolescentes (pacientes de 12 años a menores de 18 años de edad) se corresponde al observado en los adultos. En pacientes pediátricos con SHUa (de 2 meses a menores de 18 años de edad) incluidos en los estudios C08-002, C08-003, C09-001r y C10-003, el perfil de seguridad resultó similar al observado en pacientes adultos con SHUa. El perfil de seguridad en los diferentes subgrupos de edad pediátrica resultó similar.

Pacientes con otras enfermedades

Datos de seguridad obtenidos de otros ensayos clínicos

Se han obtenido datos de seguridad suplementarios de 11 estudios clínicos en los que 716 pacientes con seis enfermedades distintas de la HPN y SHUa fueron expuestos a eculizumab. Un paciente no vacunado al que se diagnosticó glomerulonefropatía membranosa idiopática desarrolló meningitis meningocócica. Por lo que se refiere a otros efectos adversos y teniendo en cuenta todos los estudios doble ciego y controlados con placebo realizados en pacientes a los que se habían diagnosticado enfermedades distintas de la HPN (N = 526 pacientes tratados con Soliris; N = 221 pacientes tratados con placebo), los efectos adversos cuya frecuencia fue un 2% o más superior con Soliris respecto a la reportada con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores, exantema y traumatismos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V*.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA25

Soliris es un anticuerpo IgG₂/_4K monoclonal humanizado recombinante que se une a la proteína del complemento C5 humana e inhibe la activación del complemento terminal. El anticuerpo de Soliris se compone de regiones constantes humanas y de regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en una estructura marco humana en los segmentos variables de las cadenas pesada y ligera. Soliris se compone de dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148kDa.

Soliris se produce en un sistema de expresión de mieloma murino (estirpe celular NS0) y se purifica por cromatografía de intercambio iónico y de afinidad. El proceso de fabricación del principio activo a granel también incluye pasos de inactivación y eliminación de virus específicos.

Mecanismo de acción

Eculizumab, el principio activo de Soliris, es un inhibidor del complemento terminal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

En pacientes de HPN, la activación incontrolada del complemento terminal y la consecuente hemólisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento con Soliris.

En la mayoría de pacientes con HPN, son suficientes concentraciones séricas de eculizumab de aproximadamente 35 pg/mL para lograr una inhibición prácticamente completa de la hemólisis intravascular.

En la HPN, la administración crónica de Soliris produjo una reducción rápida y sostenida de la actividad hemolítica mediada por el complemento.

En los pacientes SHUa, la activación incontrolada del complemento terminal y como consecuencia, la microangiopatía trombótica mediada por complemento están bloqueadas con el tratamiento con Soliris.

Todos los pacientes a los que se les administró Soliris siguiendo las recomendaciones posológicas demostraron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En todos los pacientes SHUa, son suficientes concentraciones séricas de aproximadamente 50-100 pg/mL de eculizumab para lograr una inhibición prácticamente completa de la actividad del complemento terminal.

En SHUa, la administración crónica de Soliris produjo una reducción rápida y sostenida de la microangiopatía trombótica mediada por el complemento.

Eficacia clínica y seguridad

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

La seguridad y la eficacia de Soliris en pacientes con HPN con hemólisis se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración (C04-001). Los pacientes con HPN también fueron tratados con Soliris en un estudio de 52 semanas de un único brazo (C04-002) y en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Los pacientes recibieron vacunación meningocócica antes de la administración de Soliris. En todos los estudios, la dosis de eculizumab fue de 600 mg cada 7 ± 2 días durante 4 semanas; a continuación, 900 mg administrados 7 ± 2 días y, después, 900 mg cada 14 ± 2 días durante el resto del estudio. Soliris se administró mediante perfusión intravenosa durante 25 - 45 minutos. También se inició un registro observacional no intervencionista en pacientes con HPN (M07-001) para caracterizar la historia natural de la HPN en pacientes no tratados y los resultados clínicos durante el tratamiento con Soliris.

En el estudio C04-001 (TRIUMPH), pacientes con HPN que habían recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores, con confirmación mediante citometría de flujo de por lo menos un 10% de células HPN y con un recuento de plaquetas de, como mínimo, 100.000/p.l, se distribuyeron aleatoriamente al grupo de Soliris (n = 43) o al grupo de placebo (n = 44). Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometieron a un período de observación inicial para confirmar la necesidad de una transfusión de eritrocitos y para identificar la concentración de hemoglobina (el "nivel predefinido") que definiría los resultados de transfusión y estabilización de hemoglobina de cada paciente. El nivel predefinido de la hemoglobina fue inferior o igual a 9 g/dl en pacientes con síntomas e inferior o igual a 7 g/dl en pacientes sin síntomas. Las principales variables de eficacia fueron la estabilización de la hemoglobina (pacientes que mantuvieron una concentración de hemoglobina por encima del nivel predefinido y evitaron transfusiones de eritrocitos durante todo el período de 26 semanas) y la necesidad de transfusión sanguínea. La fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud fueron variables secundarias relevantes. La hemólisis se monitorizó principalmente mediante la medición de la concentración sérica de LDH, y la proporción de eritrocitos HPN se controló mediante mediciones por citometría de flujo. Los pacientes que recibían anticoagulantes y corticosteroides sistémicos antes de participar en el estudio, continuaron el tratamiento con estos medicamentos. Las características basales principales fueron homogéneas en ambos grupos (ver Tabla 2).

En el estudio no controlado C04-002 (SHEPHERD), los pacientes con HPN que habían recibido al menos una transfusión en los 24 meses anteriores y que tenían al menos unos valores mínimos de 30.000 plaquetas/pl recibieron Soliris durante un período de 52 semanas. Los tratamientos concomitantes fueron agentes antitrombóticos en un 63% de los pacientes y corticosteroides sistémicos en un 40% de los pacientes. Las características basales se muestran en la tabla 2.

Tabla 2: Datos demográficos y características de los pacientes en C04-001 y C04-002

	C04-001		C04-002
Parámetro	Placebo	Soliris	Soliris
Parámetro	"-t "-t II Z	N = 43	N = 97
Media de edad (DE)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Sexo, mujeres (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Antecedentes de anemia aplásica o SMD (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Anticoagulantes concomitantes (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Tratamiento concomitante con esteroides o inmunodepresores (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Interrupción del tratamiento	10	2	1
Concentrado de eritrocitos en los 12 meses anteriores (mediana [trimestres 1 y 3])	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Hgb media (g/dl) en el nivel predefinido (DE)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	N/D
LDH antes del tratamiento (mediana, U/l)	2.234,5	2.032,0	2.051,0
Hemoglobina libre basal (antes de iniciar el estudio) (mediana, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

En el estudio TRIUMPH, los pacientes tratados con Soliris presentaron una hemólisis significativamente reducida (p < 0,001) que dio lugar a mejoras en la anemia a juzgar por una mayor estabilización de la hemoglobina y por una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver Tabla 3). Estos efectos se observaron entre pacientes de cada uno de los tres estratos de transfusión de eritrocitos previos al estudio (4 - 14 unidades; 15 - 25 unidades; > 25 unidades). Después de 3 semanas de tratamiento con Soliris, los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad de vida relacionada con la salud. Debido al tamaño de la muestra y la duración del estudio, no pudieron determinarse los efectos de Soliris sobre episodios trombóticos. En el estudio SHEPHERD, 96 de los 97 pacientes participantes completaron el estudio (un paciente murió tras un episodio trombótico). Una reducción en la hemólisis intravascular, medida por la concentración sérica de LDH, se mantuvo durante el período de tratamiento y permitió evitar un mayor número de transfusiones, así como una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos y menor fatiga (ver Tabla 3).

Tabla 3: Resultados de eficacia en C04-001 y C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Soliris N = 43	Valor p	Soliris N = 97	Valor p
Porcentaje de pacientes con concentraciones de hemoglobina estabilizadas al final del estudio	0	49	< 0,001	N/D
Concentrados de eritrocitos transfundidos durante el tratamiento (mediana)	10	0	< 0,001	0		< 0,001
Sin necesidad de transfusiones durante el tratamiento (%)	0	51	< 0,001	51		< 0,001
Concentración de LDH al final del estudio (mediana, U/l)	2.167	239	< 0,001	269		< 0,001
AUC del LDH al final del estudio (mediana, U/l por día)	411.822	58.587	< 0,001	-632.264		< 0,001
Hemoglobina libre al final del estudio (mediana, mg/dl)	62	5	< 0,001	5		< 0,001
FACIT-Fatiga (magnitud del efecto)		1,12	< 0,001	1,14		< 0,001

* Los resultados del estudio C04-002 hacen referencia a comparaciones previas al tratamiento frente a comparaciones posteriores al tratamiento.

De los 195 pacientes procedentes de los estudios C04-001, C04-002 y otros estudios iniciales, los pacientes con HPN tratados con Soliris se incluyeron en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Todos los pacientes experimentaron una reducción de la hemólisis intravascular a lo largo de todo el tiempo de exposición a Soliris que duró de 10 a 54 meses. Se observaron menos episodios trombóticos con el tratamiento con Soliris que durante el mismo período de tiempo previo al tratamiento. Sin embargo, este hallazgo se observó en ensayos clínicos no controlados.

El registro de HPN (M07-001) se utilizó para evaluar la eficacia de Soliris en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusiones de hematíes. Estos pacientes tuvieron una alta actividad de la enfermedad definida como hemolisis elevada (LDH > 1,5 x LSN) y la presencia de uno o más síntomas clínicos relacionados; fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), anemia (hemoglobina <100 g/L), acontecimiento adverso vascular grave (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil.

En el registro de HPN, se observó que los pacientes tratados con Soliris tuvieron una reducción en la hemolisis y síntomas asociados. A los 6 meses, los pacientes tratados con Soliris sin antecedentes de transfusiones de hematíes tuvieron una reducción significativa (p<0,001) de los niveles de LDH (mediana de LDH de 305 U/L; Tabla 4). Además, el 74 % de los pacientes tratados con Soliris experimentó mejoras clínicamente significativas en la escala de fatiga-FACIT (por ejemplo, incremento de 4 puntos o más) y el 84% en la escala de fatiga-EORTC (por ejemplo, disminución de

10 puntos o más). No se observaron cambios en los síntomas de la cohorte de pacientes no tratados con Soliris.

Tabla 4: Resultados de Eficacia (Concentraciones de LDH y FACIT- Fatiga) en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusión en M07-001

M07-001
	Soliris
Parámetro	Soliris
	Sin transfusión
Concentración basal de LDH	N=43
(mediana , U/L)	1447
Concentración de LDH a los 6 meses	N=36
(mediana, U/L)	305
FACIT-Fatiga, puntuación basal	N=25
(mediana)	32
FACIT-Fatiga, puntuación disponible en la	N=31
última valoración	44

FACIT- Fatiga se mide en una escala de 0 a 52, los valores más altos indican menos fatiga

Síndrome Hemolítico Urémico Atípico

Para evaluar la eficacia de Soliris en el tratamiento del SHUa se utilizaron datos de 100 pacientes en cuatro ensayos controlados prospectivos, tres en pacientes adultos y adolescentes (C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004), uno en pacientes pediátricos y adolescentes (C10-003) y datos de 30 pacientes de un estudio retrospectivo (C09-001r).

El ensayo C08-002A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron pacientes en fase inicial del SHUa con evidencia de manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica, con recuento de plaquetas < 150 x 10⁹ /L a pesar de estar con PF/RP/IPF y con LDH y creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad. El ensayo C08-003A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron los pacientes en fase más avanzada del SHUa sin evidencia aparente de las manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica y que recibían PF/RP/IPF de manera crónica (> 1 PF/RP/IPF cada dos semanas y no más de 3 sesiones PF/RP/IPF/ semanales durante al menos 8 semanas antes de la primera dosis). Los pacientes de ambos ensayos prospectivos fueron tratados con Soliris durante 26 semanas y la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión abierto, a largo plazo. Todos los pacientes incluidos en ambos ensayos prospectivos tenían un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5%.

Los pacientes recibieron la vacuna antimeningocócica antes de recibir Soliris o recibieron tratamiento profiláctico con antibióticos apropiados hasta 2 semanas después de la vacunación. En todos los ensayos, la dosis de Soliris en pacientes con SHUa adultos y adolescentes fue de 900 mg cada 7 ± 2 días durante 4 semanas, seguido de 1.200 mg 7 ± 2 días después, y posteriormente 1.200 mg cada 14 ± 2 días durante la duración del ensayo. Soliris fue administrado como una perfusión intravenosa durante 35 minutos. El régimen de dosificación en pacientes pediátricos y adolescentes que pesen menos de 40 kg se definió en base a una simulación farmacocinética (FC) que identificó la dosis recomendada y la pauta posológica en función del peso corporal (ver sección 4.2).

Las variables de eficacia principales fueron el cambio en el recuento de plaquetas desde la situación basal en el ensayo C08-002A/B y el estado libre de microangiopatía trombótica (MAT) en el ensayo C08-003A/B. Como variables de evaluación adicionales se incluyeron la tasa de intervención para la MAT, la normalización hematológica, la respuesta completa de la MAT, los cambios en la LDH, la función renal y la calidad de vida. El estado libre de MAT se definió como la ausencia durante al

menos 12 semanas de: disminución en el recuento de plaquetas de> 25% respecto al valor basal, PF/RP/IPF, y nueva diálisis. Las intervenciones para la MAT se definieron como PF/RP/IPF o nueva diálisis. La normalización hematológica se definió como la normalización del recuento de plaquetas y de los niveles de LDH de manera sostenida mediante > 2 mediciones consecutivas durante >

4 semanas. La respuesta completa de la MAT se definió como la normalización hematológica y una reducción > 25% de la creatinina sérica de forma sostenida en > 2 mediciones consecutivas durante > 4 semanas.

Las características basales se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Datos demográficos y características de los pacientes en C08-002A/B y C08-003A/B_

Parámetro	C08-002A/B	C08-003A/B
	Soliris N = 17	Soliris N = 20
Tiempo desde el diagnóstico hasta el cribado en meses, mediana (mín, máx)	10 (0,26; 236)	48 (0,66; 286)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta el cribado en meses, mediana (mín, máx)	< 1 (<1, 4)	9 (1, 45)
Número de sesiones de PF/RP/IPF para la manifestación clínica actual de MAT, mediana (mín, máx)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Número de sesiones de PF/RP/IPF en los 7 días previos a la primera dosis de eculizumab, mediana (mín, máx)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Recuento plaquetario basal (* 10⁹/L), media (SD)	109 (32)	228 (78)
LDH basal (U/L), media (SD)	323 (138)	223 (70)
Pacientes sin mutación identificada, n (%)	4 (24)	6 (30)

Los pacientes SHUa del ensayo C08-002A/B recibieron Soliris durante un mínimo de 26 semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión. En el ensayo C08-002A/B para SHUa, la duración mediana de tratamiento con Soliris fue de 100 semanas (rango de 2 semanas a 145 semanas).

Tras el inicio del tratamiento con Soliris, se observó una reducción de la actividad del complemento terminal y un incremento significativo en el recuento plaquetario respecto al valor basal. La reducción de la actividad del complemento terminal se observó en todos los pacientes tras el inicio del tratamiento con Soliris. La tabla 5 resume los resultados de eficacia del ensayo C08-002A/B para SHUa. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2 años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26 semanas, dos pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a la normalización del LDH (1 paciente) y a la disminución de la creatinina sérica (2 pacientes)

Durante el tratamiento con Soliris mejoró y se mantuvo la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFG). Cuatro de los cinco pacientes en el ensayo C08-002A/B, que requerían de diálisis a la entrada en el ensayo, suspendieron la diálisis durante el tratamiento con Soliris, y un paciente desarrolló requerimientos para una nueva diálisis. Los pacientes reportaron una mejora de la salud relativa a la calidad de vida (CdV).

En el ensayo C08-002A/B, se observaron efectos similares en pacientes SHUa en tratamiento con Soliris, con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas factores de la regulación del complemento.

En el ensayo de SHUa C08-003A/B, los pacientes recibieron Soliris durante un mínimo de 26 semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión. En el ensayo C08-003A/B para SHUa, la duración media de tratamiento con Soliris fue de aproximadamente 114 semanas (rango de 26 semanas a 129 semanas). La tabla 6 resume los resultados de eficacia del ensayo C08-003A/B para SHUa.

En el ensayo C08-003A/B, se observaron efectos similares en pacientes SHUa en tratamiento con Soliris, con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas factores reguladores del complemento. Todos los pacientes tratados con Soliris presentaron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2 años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26 semanas, seis pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a una disminución de la creatinina sérica. Ningún paciente con Soliris requirió diálisis nuevamente. Durante el tratamiento con Soliris mejoró la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFG).

Tabla 6: Resultados de Eficacia en los ensayos de SHUa prospectivos C08-002A/B y C08-003A/B_

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
	A las 26 semanas	A los 2 años¹	A las 26 semanas	A los 2 años¹

Normalización del recuento plaquetario Todos los pacientes, n (%) (95% IC) Pacientes con nivel basal anormal, n/n (%)	14 (82) (57-96) 13/15 (87)	15 (88) (64-99) 13/15 (87)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)
Estado libre de MAT, n (%) (95% IC)	15 (88) (64-99)	15 (88) (64-99)	16 (80) (56-94)	19 (95) (75-99)
Tasa de intervención para la MAT Tasa diaria previa a eculizumab, mediana (min, max) Tasa diaria durante -eculizumab, mediana (min, max) Valor P	0,88 (0,04; 1,59) 0 (0; 0,31) P<0,0001	0,88 (0,04; 1,59) 0 (0; 0,31) P<0,0001	0,23 (0,05; 1,09) 0 P <0,0001	0,23 (0,05; 1,09) 0 P<0,0001
Mejoría de la ERC en > 1 estadio n (%) (95% IC)	10 (59) (33-82)	12 (71) (44-90)	7 (35) (15-59)	12 (60) (36-81)
Cambio en la TFG mL/min/1.73 m²: mediana (rango)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
Mejoría de la TFG >15 mL/min/1.73 m², n (%) (95% IC)	8 (47) (23-72)	10 (59) (33-82)	1 (5) (0-25)	8 (40) (19-64)
Cambio en la Hgb > 20g/L, n (%) (95% IC)	11 (65) (38-86)²	13 (76) (50-93)	9 (45) (23-68)³	13 (65) (41-85)
Normalización hematológica, n (%) (95% IC)	13 (76) (50-93)	15 (88) (64-99)	18 (90) (68-99)	18 (90) (68-99)
Respuesta completa a MAT, n (%) (95% IC)	11(65) (38-86)	13(76) (50-93)	5 (25) (9-49)	11(55) (32-77)

(1) A fecha de corte (20 abril 2012)

(2) Ensayo C08-002: 3 pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis, dejaron el tratamiento cuando iniciaron la terapia con Soliris

(3) Ensayo C08-003: 8 pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis dejaron el tratamiento cuando iniciaron la terapia con Soliris

El estudio de SHUa C10-004 incluyó a 41 pacientes que mostraron signos de microangiopatía trombótica (MAT). Para poder ser incluidos, los pacientes debían tener un recuento de plaquetas < límite inferior del valor normal (LIN), evidencia de hemólisis, tal como un aumento del LDH sérico y de la creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad, sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 35 (rango de 18 a 80 años). Todos los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004 tenían un nivel de ADAMTS-13 superior a 5%. El 51% de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 35 pacientes recibió PF/RP/IPF antes de recibir eculizumab. La Tabla 7 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004.

Tabla 7: Características basales de los pacientes incluidos en el estudio SHUa C10-004

Parámetro	Estudio SHUa C10-004 N = 41
Tiempo desde el diagnóstico de SHUa hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín, máx)	0,79 (0,03; 311)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín, máx)	0,52 (0,03; 19)
Recuento de plaquetas basal (* 10⁹/L), mediana (mín, máx)	125 (16,332)
LDH basal (U/L), mediana (mín, máx)	375 (131, 3318)
TFG basal (mL/min/1,73m²), mediana (mín, máx)	10 (6, 53)

Los pacientes en el estudio SHUa C10-004 recibieron Soliris durante un mínimo de 26 semanas. Tras la finalización del periodo inicial de tratamiento de 26 semanas, la mayoría de los pacientes fueron elegidos para continuar en administración crónica.

Tras el inicio de Soliris, se observó una reducción en la actividad del complemento terminal y un aumento en el recuento de plaquetas con respecto al nivel basal. Soliris redujo los signos de actividad de MAT mediada por complemento, como se muestra mediante un aumento del recuento de plaquetas medio del nivel basal a las 26 semanas. En el estudio SHUa C10-004, el recuento de plaquetas medio (±DE) aumentó de 119 ± 66 x10⁹/L a nivel basal a 200 ± 84 x10⁹/L en una semana; este efecto se mantuvo durante 26 semanas (recuento de plaquetas medio (±DE) a la semana 26: 252 ± 70x10⁹/L).

La función renal, medida mediante la TFG, mejoró durante el tratamiento con Soliris. Veinte de los 24 pacientes que requirieron diálisis a nivel basal, pudieron interrumpir la diálisis durante el tratamiento con Soliris. La Tabla 8 resume los resultados de eficacia del estudio SHUa C10-004.

Tabla 8: Resultados de eficacia del estudio prospectivo SHUa C10-004

	Estudio SHUa C10-004
Parámetro de Eficacia	(N = 41)
	A las 26 semanas
Cambio en el recuento de plaquetas hasta la semana 26 (10⁹/L)	111 (-122, 362)
Normalización Hematológica, n (%)	36 (88)
Mediana de duración de normalización hematológica, semanas (rango)¹	46 (10, 74)
Respuesta completa a la MAT, n (%)	23 (56)
Mediana de duración de la respuesta completa a la MAT, semanas (rango)¹	42 (6, 74)
Estado libre de eventos MAT, n (%)	37 (90)
IC 95%	77; 97
Tasa de intervención de MAT diaria, mediana (rango)
Antes de eculizumab	0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
Durante el tratamiento con eculizumab

¹ a través de los datos en el punto de corte (4 septiembre 2012), con una duración media de tratamiento con Soliris de 50 semanas (rango: 13 semanas a 86 semanas).

El tratamiento a largo plazo con Soliris (mediana de 52 semanas con un rango de 15 semanas a 126 semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejoras clínicamente significativas en pacientes adultos con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con Soliris durante más de 26 semanas, tres pacientes adicionales (63% de los pacientes en total) alcanzaron respuesta completa a la MAT y cuatro pacientes adicionales (98% de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 25 de 41 pacientes (61%) lograron mejoría en la TFG de > 15 mL/min/1,73 m² del nivel basal.

Población pediátrica

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Un total de 7 pacientes pediátricos, con un peso medio de 57,2 kg (rango de 48,6 a 69,8 kg) y edad de entre 11 a 17 años (media de edad de 15,6 años) de HPN recibieron Soliris en el estudio M07-005.

El tratamiento con eculizumab en el régimen de dosificación propuesto en la población pediátrica fue asociado a una reducción de la hemólisis intravascular, medida por la reducción de los niveles séricos de LDH. En los resultados también se encontró una marcada reducción de las transfusiones sanguíneas y una tendencia a la mejora del estado general. La eficacia del tratamiento con eculizumab en pacientes pediátricos PNH pareció ser consistente con la observada en los pacientes con HPN adultos incluidos en los estudios pivotales de HPN (C04-001 y C04-002) (Tabla 3 y 9)

Tabla 9: Resultados de eficacia en Población Pediátrica HPN en el estudio M07-005

		Valor - P
	Media (SD)	Wilcoxon Signed Rango	Paired t-test
Cambio del valor basal a las 12 semanas del valor LDH (U/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
LDH AUC (U/L x Día)	-60.634 (72.916)	0,0156	0,0350
Cambio del valor basal a las 12 semanas de la hemoglobina libre en plasma (mg/dL)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Cambio del valor basal del tamaño de clona Tipo III RBC (Porcentaje de células afectadas))	1,80 (358,1)
Cambio del valor basal a las 12 semanas del valor PedsQL™4.0 Escala genérica (pacientes)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL^TM4.0 Escala genérica (pacientes)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL™ Fatiga multidimensional (pacientes)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL™ Fatiga multidimensional (pacientes)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Síndrome Hemolítico Urémico A típico

En el estudio C09-001r un total de 15 pacientes pediátricos (de 2 meses de edad a menores de 12 años de edad) fueron tratados con Soliris.

El 47% de los pacientes tenían identificada una mutación del factor regulador del complemento o auto-anticuerpo.

La mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de SHUa hasta recibir la primera dosis de Soliris fue de 14 meses (rango de <1, 110 meses). La mediana de tiempo transcurrido desde la manifestación del episodio actual de microangiopatía trombótica hasta recibir la primera dosis de Soliris fue de 1 mes (rango <1 mes a 16 meses). La mediana de la duración de la terapia con Soliris fue de 16 semanas (rango de 4 a 70 semanas) en el grupo de menos de 2 años de edad (n=5) y 31 semanas (rango 19 a 63 semanas) en el grupo de 2 a menos de 12 años de edad (n=10).

En conjunto, los resultados de eficacia fueron consistentes con lo observado en las poblaciones de adultos y adolescentes en los ensayos pivotales C08-002 y C08-003 (Tabla 6). Ninguno de los pacientes pediátricos requirió diálisis nuevamente durante el tratamiento con Soliris.

Tabla 10. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos participantes en el ensayo C09-001-r

Parámetro de Eficacia	<2 años (n=5)	2 a <12 años (n=10)	<12 años (n=15)
Pacientes con normalización del recuento plaquetar, n (%)	4(80)	10(100)	14(93)
Respuesta completa para la MAT, n (%)	2(40)	5(50)	7(50)
Tasa diaria de intervención MAT, mediana (rango) Previa a eculizumab Con eculizumab	1(0,2) <1 (0, <1)	<1(0,07, 1,46) 01 (0, <1)	1(0, 2) 0 (0, <1)
Mejoría de la TFG >15 mL/min/1.73 m², n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

En los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de menor duración previamente al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT y una mejora de la función renal con el tratamiento con eculizumab (Tabla 10).

En los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de mayor duración previamente al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT con el tratamiento con eculizumab. Sin embargo, la función renal no cambió debido a un daño renal irreversible previo (Tabla 11).

Tabla 11. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos en el estudio C09-001r en relación a la duración de las manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica (MAT) graves._

	Duración de la manifestación actual de MAT grave
	< 2 meses N=10 (%)	> 2 meses N=5 (%)
Normalización del recuento plaquetar	9(90)	5(100)
Estado libre de eventos MAT	8(80)	3(60)
Respuesta completa a MAT	7(70)	0
Meroja de la TFG >15 mL/min/ 1,73m²	7(70)	0*

*Un paciente consiguió una mejora de la TFG tras trasplante renal

Un total de 22 pacientes pediátricos y adolescentes (de edad entre 5 meses y 17 años), recibieron Soliris en el estudio SHUa C10-003.

En el estudio C10-003, a los pacientes se les requirió tener un recuento de plaquetas < límite inferior del valor normal (LIN), evidencia de hemólisis tal como un aumento del LDH sérico por encima de los límites superiores de normalidad y un nivel de creatinina sérica > percentil 97 para la edad sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 6,5 años (rango de 5 meses a 17 años). Los pacientes incluidos en el estudio SHUa C10-003 tuvieron un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5%. El cincuenta por ciento de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 10 pacientes recibió PF/RP/IPF previo al tratamiento con eculizumab. La Tabla 11 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio SHUa C10-003.

Tabla 12: Características basales de los pacientes pediátricos y adolescentes incluidos en el

estudio SHUa C10-003

Parámetro	1 mes a <12 años (N = 18)	Todos los pacientes (N = 22)
Tiempo desde el diagnóstico de SHUa hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín, máx)	0,51 (0,03; 58)	0,56 (0,03; 191)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín, máx)	0,23 (0,03 - 4)	0,2 (0,03; 4)
Recuento de plaquetas basal (* 10⁹/L), mediana (mín, máx)	110 (19, 146)	91(19, 146)
LDH basal (U/L), mediana (mín, máx)	1510 (282, 7164)	1244 (282, 7164)
TFG basal (mL/min/1,73 m²), mediana (mín, máx)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Los pacientes en el estudio SHUa C10-003 recibieron Soliris durante un mínimo de 26 semanas. Tras la finalización del periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes eligieron continuar con la administración crónica.

Se observó una reducción de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes después del inicio con Soliris. Soliris redujo los signos de actividad de la MAT mediada por complemento, tal y como se muestra mediante un aumento en el recuento medio de plaquetas desde el nivel basal a las 26 semanas. El recuento medio (±DE) de plaquetas aumentó de 88 ± 42 x10⁹/L a nivel basal a 281 ± 123 x10⁹/L en una semana; este efecto se mantuvo durante 26 semanas (recuento medio de plaquetas a la semana 26: 293 ± 106 x10⁹/L). La función renal, medida mediante la TFG mejoró durante el tratamiento con Soliris. Nueve de los 11 pacientes que requirieron diálisis a nivel basal ya no requirieron diálisis tras el día 15 del estudio del tratamiento con eculizumab. Las respuestas fueron similares en todas las edades desde 5 meses hasta 17 años de edad. En el estudio SHUa C10-003, las respuestas a Soliris fueron similares en los pacientes con y sin mutaciones identificadas en los genes que codifican las proteínas del factor de regulación del complemento o auto-anticuerpos al factor H.

La Tabla 13 resume los resultados de eficacia para el estudio SHUa C10-003.

Tabla 13: Resultados de eficacia para el estut	io prospectivo SHUa C10-003
Parámetro de eficacia	1 mes a <12 años (N = 18) A las 26 semanas	Todos los pacientes (N = 22) A las 26 semanas
Normalización Hematológica Completa, n (%) Mediana de duración de la normalización hematológica completa, semanas (rango)	14 (78) 35 (13 - 78)	18(82) 35 (13 - 78)
Respuesta completa a la MAT, n (%) Mediana de duración de la respuesta completa a la MAT, semanas (rango)¹	11 (61) 40 (13 - 78)	14 (64) 37 (13 - 78)
Estado libre de eventos de MAT, n (%) IC 95%	17 (94) NA	21 (96) 77; 99

Parámetro de eficacia	1 mes a <12 años (N = 18) A las 26 semanas	Todos los pacientes (N = 22) A las 26 semanas
Tasa de intervención de MAT diaria, mediana (rango) Tratamiento antes de eculizumab, mediana	NA	0,4 (0 - 1,7)
En tratamiento con eculizumab, mediana	NA	0 (0 - 1,01)
Mejora TFG >15 mL/min/ 1.73^m², n (%)	16 (89)	19 (86)
Cambio en la TFG ( >15 mL/min/1.73^m²) a las 26 semanas, mediana (rango)	64 (0 - 146)	58 (0 - 146)
Mejora IRC mediante > estadio 1, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Estado libre de evento PE/PI, n (%)	16 (89)	20 (91)
Estado libre de evento de diálisis nueva, n (%)	18 (100)	22 (100)
IC 95%	NA	85;100

¹ a través de los datos en el punto de corte (12 octubre 2012), con una duración media de tratamiento con Soliris de 44 semanas (rango: 1 dosis a 88 semanas).

El tratamiento a largo plazo con Soliris (mediana de 55 semanas con un rango de 1 día a 107 semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejoras clínicamente significativas en pacientes pediátricos y adolescentes con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con Soliris durante más de 26 semanas, un paciente adicional (68% de los pacientes en total) alcanzó respuesta completa a la MAT y dos pacientes adicionales (91% de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 19 de 22 pacientes (86%) lograron mejoría en la TFG de > 15 mL/min/1,73 m² del nivel basal. Ningún paciente requirió diálisis de nuevo con Soliris.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética y metabolismo de los medicamentos

Biotransformación

Los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las células del sistema reticuloendotelial. Eculizumab contiene sólo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosómicas formando aminoácidos y péptidos pequeños.

Eliminación

No se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal de Soliris. En el riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.

Parámetros farmacocinéticos

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos tras múltiples dosis en 40 pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, el volumen medio de distribución fue de 110,3 ± 17,9 ml/kg, y la semivida media de eliminación fue de 11,3 ± 3,4 días. Basándose en estos valores, el inicio del estado de equilibrio se prevé que se produzca aproximadamente a los 49 - 56 días.

En pacientes con HPN la actividad farmacodinámica presenta correlación directa con las concentraciones séricas de eculizumab, y el mantenimiento de las concentraciones mínimas por encima de 35 pg/ml provoca un bloqueo prácticamente completo de la actividad hemolítica en la mayoría de los pacientes con HPN.

Un análisis fármacocinético de la población con un modelo estándar monocompartimental se llevó a cabo en los datos farmacocinéticos de dosis múltiples de 37 pacientes SHUa que habían recibido el régimen recomendado de Soliris en los ensayos C08-002A / B y C08-003A / B. En este modelo, el aclaramiento de Soliris para un paciente típico SHUa de 70 kg de peso fue 0,0139 L/h y el volumen de distribución fue de 5,6 L. La vida media de eliminación fue de 297 h (aproximadamente 12,4 días).

El segundo modelo farmacocinético (PK) de población se aplicó a los datos PK de dosis múltiple a partir de 22 pacientes pediátricos con SHUa que recibían la pauta recomendada de Soliris en el estudio SHUa C10-003. El aclaramiento y el volumen de distribución de Soliris dependen del peso, que constituye la base en los pacientes pediátricos del régimen de dosificación basado en el peso (ver sección 4.2). Los valores de aclaramiento de Soliris en pacientes pediátricos con SHUa fueron 10,4;

5.3 y 2,2 mL/hr con peso corporal de 70, 30 y 10 kg respectivamente; y los volúmenes de distribución correspondientes fueron 5,23; 2,76 y 1,21 L respectivamente. La correspondiente vida media de eliminación permaneció casi sin variar con un rango de 349 a 378 h (aproximadamente 14,5 a

15,98 días).

El aclaramiento y la vida media de eculizumab también fueron evaluados durante las intervenciones de intercambio plasmático. El intercambio de plasma dio lugar a una disminución de aproximadamente el 50% de las concentraciones de eculizumab después de una intervención de 1 hora y la vida media de eliminación de eculizumab se redujo a 1,3 horas. Se recomienda una dosis adicional de Soliris cuando se administra a pacientes con SHUa que reciben una infusión de plasma o de intercambio plasmático (ver sección 4.2).

Todos los pacientes con SHUa que fueron tratados con Soliris según la posología recomendada presentaron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En los pacientes SHUa, la actividad farmacodinámica se correlaciona directamente con el mantenimiento de niveles de las concentraciones séricas de eculizumab de alrededor de 50 -100 microgramos/mL que consigue el bloqueo prácticamente completo de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes SHUa.

Poblaciones especiales

HPN

No se han realizado ensayos formales para evaluar la farmacocinética de Soliris en poblaciones especiales de pacientes con HPN en función del sexo, el origen étnico, la edad (ancianos) o la insuficiencia renal o hepática.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de eculizumab fue evaluada en el estudio M07-005 incluyendo 7 pacientes con HPN pediátricos (de edades comprendidas entre 11 a menores de 18 años años de edad).

El peso fue una covariable significativa que se tradujo en una menor eliminación eculizumab 0,0105 L/h en los pacientes adolescentes. La dosificación para pacientes pediátricos <40 kg se basa en los pacientes pediátricos con SHUa.

SHUa

La farmacocinética de Soliris se ha estudiado en pacientes con SHUa con un rango de insuficiencia renal y edad. No se han observado diferencias en los parámetros farmacocinéticos en estas subpoblaciones de pacientes con SHUa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La especificidad de eculizumab por C5 en el suero humano se evaluó en dos estudios in vitro.

La reactividad cruzada tisular de eculizumab se evaluó determinando la unión a una serie de 38 tejidos humanos. Los resultados de la expresión de C5 en la serie de tejidos humanos examinada en este estudio coinciden con los datos publicados, ya que se ha notificado la expresión de C5 en el músculo liso, el músculo estriado y el epitelio del túbulo proximal renal. No se observó reactividad tisular cruzada inesperada.

En un estudio de toxicidad de 26 semanas realizado en ratones que tenían un anticuerpo sustitutivo dirigido contra el C5 murino, el tratamiento no afectó a ninguno de los parámetros de toxicidad examinados. Durante el estudio se observó un bloqueo eficaz de la actividad hemolítica tanto en ratones hembra como en machos.

No se han realizado estudios sobre reproducción animal con eculizumab. En estudios de toxicidad para la reproducción en ratones con un anticuerpo subrogado inhibidor del complemento terminal no se han observado efectos claramente relacionados con el tratamiento ni efectos adversos. Cuando la exposición materna al anticuerpo se produjo durante la organogénesis, se observaron dos casos de displasia retiniana y un caso de hernia umbilical entre 230 crías de madres expuestas a la dosis más alta de anticuerpo (unas 4 veces la dosis máxima de Soliris recomendada en humanos, sobre la base de una comparación del peso corporal). Sin embargo, la exposición no aumentó la pérdida fetal o la muerte neonatal.

No se han realizado estudios con animales para evaluar el potencial carcinogénico y genotóxico de eculizumab ni sus efectos sobre la fertilidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fosfato sódico, monobásico Fosfato sódico, dibásico Cloruro sódico Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

30 meses.

Tras la dilución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado su estabilidad química y física durante 24 horas a 2 - 8 °C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Los viales de Soliris pueden mantenerse en el envase original fuera de la nevera durante un único periodo de tiempo de hasta 3 días.

Al final de este periodo, el producto se puede volver a guardar en la nevera.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

30 ml de concentrado en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón (butilo siliconizado) y un precinto (aluminio) con tapa levadiza (polipropileno).

El estuche contiene un vial.

6.6 Precauciones especiales de uso y otras manipulaciones

Antes de la administración, hay que inspeccionar visualmente la solución de Soliris para comprobar que no presente partículas o cambios de color.

Instrucciones'.

La reconstitución y la dilución deben realizarse de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo referente a la asepsia.

Extraiga del vial o los viales la cantidad total de Soliris utilizando una jeringa estéril.

Transfiera la dosis recomendada a una bolsa de perfusión.

Diluya Soliris hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml mediante la adición a la bolsa de perfusión utilizando como diluyente cloruro sódico 9 mg/mL (0,9%) solución para inyección, cloruro sódico 4,5 mg/mL (0,45%) solución para inyección o solución glucosada al 5%, en agua como diluyente.

El volumen final de una solución diluida de 5 mg/ml es de 60 ml para las dosis de 300 mg, 120 ml para las dosis de 600 mg, 180 ml para las dosis de 900 mg y 240 ml para las dosis de 1.200 mg. La solución debe ser transparente e incolora.

Agite suavemente la bolsa de perfusión con la solución diluida para asegurarse de que el producto y el disolvente quedan bien mezclados.

Deje que la solución diluida se atempere antes de administrarla, dejándola a temperatura ambiente.

Deseche el medicamento que haya quedado en el vial, ya que no contiene conservantes.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Alexion Europe SAS 1-15, avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison FRANCIA

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/393/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización' 20 junio 2007 Fecha de la última renovación: 20 junio 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

<La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos. http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Lonza Biologics, plc.

228 Bath Road Slough

Berkshire SL1 4DX Reino Unido

Alexion Rhode Island Manufacturing Facility (ARIMF)

100 Technology Way Smithfield, Rhode Island 02917 Estados Unidos

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.

35 Tuas South Avenue 6 Singapur 637377

Lonza Biologics Porriño, S.L.

C/ La Relba, s/n.

Porriño

Pontevedra 36400 España

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Reino Unido

Patheon Italia S.p.A Viale G. B. Stucchi, 110 20900 Monza (MB)

Italia

Alexion Pharma International Trading

College Business and Technology Park

Blanchardstown

Dublin 15

Irlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Informes Periódicos de Seguridad

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad de este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización posterior del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

• Cada vez que el plan de gestión de riesgo es modificado, sobre todo como resultado de nueva información que haya sido recibida que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos que pueda conducir a un cambio significativo en el perfil beneficio / riesgo o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos)

Medidas adicionales de minimización de riesgos

El titular de la autorización de comercialización (TAC) deberá acordar con las autoridades nacionales competentes, los detalles de un sistema controlado de distribución del fármaco y un material educacional, incluyendo una tarjeta de seguridad del paciente, e implementar dicho programa a nivel nacional para garantizar que:

1. Todo profesional médico con capacidad para prescribir eculizumab reciba el material educacional apropiado.

2. Todo paciente que vaya a ser tratado con eculizumab reciba la tarjeta de seguridad del paciente.

3. El medicamento sólo pueda distribuirse después de comprobar que el paciente haya recibido eficazmente una vacuna meningocócica y/o profilaxis antibiótica con una confirmación por escrito.

4. Se envíe recordatorio de vacunación a todos los médicos prescriptores.

El material educacional debe ser acordado con la Autoridad Nacional Competente y debe contener los siguientes puntos:

• Ficha Técnica

• Guía informativa para el médico prescriptor

• Material informativo para pacientes y cuidadores

• Tarjeta de seguridad para el paciente.

Debe haber una guía específica para cada indicación y deben contener los siguientes mensajes clave:

• El tratamiento con eculizumab incrementa el riesgo de infección grave y sepsis, especialmente por Neisseria meningitidis.

• Deben monitorizarse a todos los pacientes para detectar signos de meningitis.

• La necesidad de vacunar a todos los pacientes contra Neisseria meningitidis dos semanas antes de recibir eculizumab y/o de recibir tratamiento antibiótico profiláctico.

• El requisito de vacunar a los niños contra Neumococo y Haemophilus influenzae antes de recibir eculizumab.

• Existe un riesgo importante de infección por Aspergillus en los pacientes en tratamiento con eculizumab. Debería informarse a los profesionales sanitarios que busquen factores de riesgo y signos y síntomas de la infección por Aspergillus. Deberían incluirse consejos prácticos para disminuir el riesgo.

• El riesgo de reacciones durante la perfusión incluyendo anafilaxis y consejos de monitorización post-infusión.

• Especificar que no se dispone de datos clínicos de exposición en el embarazo. Eculizumab sólo debería darse a embarazadas si existe una clara necesidad. La necesidad de utilización de medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil durante y hasta cinco meses tras el tratamiento.

• El riesgo de desarrollar anticuerpos contra eculizumab.

• Problemas de seguridad en niños.

• Riesgo de hemólisis graves tras la interrupción del tratamiento con eculizumab y criterios de aplazamiento de la administración, con los controles previstos en post-tratamiento y propuesta de su manejo (sólo para HPN)

• Riesgo de complicaciones graves por microangiopatía trombótica tras la interrupción del tratamiento con eculizumab y criterios de aplazamiento de la administración, con los controles previstos en post-tratamiento y propuesta de su manejo (sólo para SHUa)

• La necesidad de explicar y asegurarse que pacientes y sus cuidadores han entendido:

o Los riesgos de tratamiento con eculizumab

o Los signos y síntomas de sepsis e infección grave y qué medidas deben tomarse o Guías de Información a pacientes y cuidadores y sus contenidos o La necesidad de llevar consigo la tarjeta de seguridad del paciente y de informar al profesional sanitario de que está siendo tratado con eculizumab o La necesidad de recibir tratamiento previo con vacunación y/o profilaxis antibiótica. o Ser incluido en registro de pacientes

• Detalles de los registros de pacientes HPN y SHUa y de como incluir pacientes

Las guías de información a pacientes y cuidadores deben ser específicas para cada indicación y contener los siguientes mensajes clave:

• El tratamiento con eculizumab aumenta el riesgo de infección grave, especialmente Neisseria meningitidis

• Signos y síntomas de infección grave y la necesidad de obtener atención médica urgentemente.

• La necesidad de llevar siempre consigo la tarjeta de la seguridad del paciente y de decirle a todo médico profesional que están siendo tratados con eculizumab

• La importancia de la vacunación antimeningocócica antes del tratamiento y/o de recibir la profilaxis antibiótica

• La necesidad de que los niños sean vacunados contra el Neumococo y el Haemophilus influenzae antes del tratamiento con eculizumab

• El riesgo de reacciones a la infusión con eculizumab, incluyendo anafilaxis, y la necesidad de seguimiento clínico después de la infusión

• Que eculizumab puede ser teratogénico y la necesidad de un método anticonceptivo eficaz en mujeres en edad fértil durante y después de un máximo de cinco meses de tratamiento, y que la lactancia debe interrumpirse durante y después de un máximo de cinco meses de tratamiento.

• Riesgo de hemólisis serios tras la interrupción del tratamiento con eculizumab y criterios de aplazamiento de la administración, con los controles previstos en post-tratamiento y propuesta de su manejo (sólo para HPN)

• Incluir los pacientes en los registros de HPN y SHUa

• Los problemas de seguridad en los niños

La tarjeta de la seguridad del paciente debe contener:

• Signos y síntomas de infección y sepsis

• Necesidad de buscar atención médica inmediata si tienen alguno de los síntomas descritos.

• Declaración de que el paciente está recibiendo eculizumab

• Información de contacto donde un profesional de la salud pueden recibir más información

El TAC enviará anualmente a los médicos prescriptores y farmacéuticos que hayan recetado o dispensado eculizumab, un recordatorio para que el médico prescriptor/farmacéutico compruebe si la (re) vacunación contra Neisseria meningitidis es necesaria para sus pacientes con eculizumab.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Estuche

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Soliris 300 mg concentrado para solución para perfusión Eculizumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial de 30 ml contiene 300 mg de eculizumab (10 mg/ml).

Eculizumab es un anticuerpo IgG_2/4K monoclonal humanizado, producido en la estirpe celular NS0 mediante tecnología de ADN recombinante.

Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 5 mg/ml.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cloruro sódico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, polisorbato 80 y agua para preparaciones inyectables.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión 1 vial de 30 ml (10 mg/ml)

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para vía intravenosa.

Diluir antes de usar.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS_

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

Tras la dilución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente en un plazo de 24 horas.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Titular de la Autorización de Comercialización:

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

Francia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/393/001

13. NÚMERO DE LOTE

LOTE:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑAS UNIDADES DE ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Vial de vidrio de tipo I de un solo uso

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Soliris 300 mg concentrado para solución para perfusión

Eculizumab

Para vía intravenosa

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Diluir antes de usar.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

4. NÚMERO DE LOTE

LOTE:

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

30 ml (10 mg/ml)

6. OTROS

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el usuario

Soliris 300 mg, concentrado para solución para perfusión

Eculizumab

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque presenten los mismos síntomas de enfermedad que usted, ya que puede perjudicarles.

- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Soliris y para qué se utiliza

2. Qué necesita saber antes de usar Soliris

3. Cómo usar Soliris

4. Posibles efectos adversos

5. Conservación de Soliris

6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Soliris y para qué se utiliza Qué es Soliris

El principio activo de Soliris es eculizumab y pertenece a un grupo de medicamentos denominado anticuerpos monoclonales. Eculizumab se une a una proteína específica del organismo que causa inflamación y la inhibe.

Para qué se utiliza Soliris Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Soliris se utiliza en el tratamiento de los pacientes adultos y niños con un tipo específico de enfermedad que afecta al sistema sanguíneo denominada hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). En los pacientes con HPN, los glóbulos rojos pueden ser destruidos, lo que provoca una reducción del número de glóbulos rojos (anemia), cansancio, dificultad funcional, dolor, oscurecimiento de la orina, dificultad para respirar y coágulos en la sangre. Eculizumab puede bloquear la respuesta inflamatoria del organismo y su capacidad para atacar y destruir sus propias células sanguíneas HPN vulnerables. Síndrome Hemolítico Urémico Atípico

Soliris también se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos y niños con cierto tipo de enfermedad que afecta al sistema circulatorio y renal llamada síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa). En los pacientes con SHUa, sus riñones y las células sanguíneas, incluidas las plaquetas, pueden estar dañados, lo que puede llevar a tener recuentos sanguíneos bajos (trombocitopenia y anemia), disminución o pérdida de la función renal, coágulos en la sangre, cansancio y dificultad en el funcionamiento normal. Eculizumab puede bloquear la respuesta inflamatoria del cuerpo, y su capacidad para atacar y destruir sus propias células vulnerables sanguíneas y renales.

2. Qué necesita saber antes de usar Soliris No use Soliris

- Si es alérgico (hipersensible) a eculizumab, a las proteínas derivadas de productos de ratón, ha tenido una reacción alérgica a otros anticuerpos monoclonales o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (ver la sección 6).

- Si no ha sido vacunado contra la infección meningocócica (a menos que haya recibido tratamiento antibiótico para reducir el riesgo de infección hasta 2 semanas después de haber sido vacunado.

- Si tiene meningitis.

Tenga especial cuidado con Soliris Alerta de meningitis con el uso de Soliris:

El tratamiento con Soliris puede reducir su resistencia natural a las infecciones, en especial a determinados organismos que causan meningitis (infección del revestimiento del cerebro).

Consulte a su médico antes de utilizar Soliris para asegurarse de que le vacunen contra Neisseria meningitidis, uno de los microorganismos que produce meningitis, al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento o que haya usted recibido tratamiento antibiótico para reducir el riesgo de infección hasta dos semanas después de haber sido vacunado y para comprobar que está al día en sus vacunas contra la meningitis. También debe tener en cuenta que la vacunación no siempre impide las infecciones de este tipo. De acuerdo con las recomendaciones nacionales, el médico puede considerar necesario aplicar medidas complementarias para evitar la infección.

Síntomas de meningitis

Dada la importancia de la identificación rápida y el tratamiento de ciertas infecciones en los pacientes en tratamiento con Soliris, se le entregará una tarjeta con una lista de los síntomas específicos de las infecciones para que la lleve siempre consigo. Se denomina “Tarjeta de seguridad del paciente”.

Si presenta cualquiera de los síntomas siguientes, deberá informar inmediatamente a su médico:

- dolor de cabeza molesto acompañado de náuseas o vómitos

- dolor de cabeza molesto acompañado de rigidez del cuello o la espalda

- fiebre

- erupción

- confusión

- dolor muscular intenso combinado con síntomas de tipo gripal

- sensibilidad a la luz

Tratamiento de la meningitis durante los viajes

Si tiene previsto viajar a un lugar apartado en el que no le sea posible ponerse en contacto con su médico o recibir tratamiento médico durante algún tiempo, su médico podrá tomar las medidas preventivas adecuadas, como extenderle una receta de un antibiótico contra Neisseria meningitidis para que usted la lleve consigo. Si presenta cualquiera de los síntomas citados anteriormente, debe tomar el antibiótico prescrito. Recuerde que tiene que acudir al médico lo antes posible, aunque se encuentre mejor después de tomar el antibiótico.

Infecciones

Informe a su médico antes de usar Soliris si padece alguna infección.

Reacciones alérgicas

Soliris contiene una proteína y las proteínas pueden causar reacciones alérgicas en algunas personas. Niños y adolescentes

Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemophilus influenzae e infecciones pneumocócicas.

Personas de edad avanzada

No se requieren precauciones especiales necesarias para el tratamiento de los pacientes con edades comprendidas entre 65 años y más.

Uso de otros medicamentos y Soliris

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o dando el pecho, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

Embarazo

Antes de iniciar el tratamiento con Soliris, informe a su médico si está embarazada o tiene previsto quedarse embarazada. El uso de Soliris no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia

Soliris podría pasar a su hijo a través de la leche materna. Por lo tanto, no debe dar el pecho mientras esté en tratamiento con Soliris.

Conducción y uso de máquinas

Soliris tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Soliris contiene sodio

Este medicamento contiene 115 mg de sodio por vial. Debe tenerlo en cuenta si usted está siguiendo una dieta con control del sodio.

3. Cómo usar Soliris

Como mínimo 14 días antes de empezar el tratamiento con Soliris su médico le administrará una vacuna contra la meningitis si no se ha vacunado anteriormente o si la vacuna que le administraron hubiese caducado. Si se tratase de un menor de la edad requerida para la vacunación o si usted no ha sido vacunado como mínimo 14 días antes de iniciar el tratamiento con Soliris, su médico le recetará antibióticos para reducir el riesgo de infección hasta 14 días después de haber sido vacunado.

Su médico le administrará una vacuna a su hijo menor de 18 años contra Haemophilus influenzae e infecciones neumocócicas de acuerdo a las recomendaciones de vacunación locales vigentes para cada franja de edad.

Instrucciones para la utilización adecuada

Su médico u otro profesional sanitario le administrarán el tratamiento, que consistirá en la perfusión de una disolución del vial de Soliris preparada en una bolsa de goteo, a través de un tubito directamente en una vena. Se recomienda que la primera fase del tratamiento, o fase inicial, dure 4 semanas, después de las cuales empezará la fase de mantenimiento:

Si usted utiliza este medicamento para tratar la HPN Para adultos:

• Fase inicial:

Durante las primeras cuatro semanas, su médico le administrará una perfusión intravenosa de Soliris diluido todas las semanas. Cada administración consistirá en una dosis de 600 mg (2 viales de 30 ml) y durará de 25 a 45 minutos.

• Fase de mantenimiento:

• En la quinta semana, su médico le administrará una perfusión intravenosa de Soliris diluido correspondiente a una dosis de 900 mg (3 viales de 30 ml) durante unos 25 - 45 minutos.

• Después de la quinta semana, su médico le administrará 900 mg de Soliris diluido cada dos semanas como tratamiento a largo plazo.

Si usted utiliza este medicamento para tratar el SHUa:

Para adultos:

• Fase inicial:

Durante las primeras cuatro semanas, su médico le administrará una perfusión intravenosa de

Soliris diluido todas las semanas. Cada administración consistirá en una dosis de hasta 900 mg

(3 viales de 30 ml) y durará de 25 a 45 minutos.

• Fase de mantenimiento:

• En la quinta semana, su médico le administrará una perfusión intravenosa de Soliris diluido correspondiente a una dosis de hasta 1.200 mg (4 viales de 30 ml) durante unos 25 - 45 minutos.

• Después de la quinta semana, su médico le administrará una dosis de hasta 1.200 mg cada dos semanas como tratamiento a largo plazo.

Niños y adolescentes con HPN o SHUa y aquellos con un peso igual o superior a 40 kg serán tratados con la dosis para edad adulta.

Niños y adolescentes con HPN o SHUa y aquellos pacientes con un peso inferior a 40 kg requieren una dosis menor basada en su peso. Su médico la calculará.

En caso de niños y adolescentes con HPN o SHUa menores de 18 años:

Peso corporal del paciente	Fase Inicial	Fase de Mantenimiento
30 - <40 kg	600 mg semanales x 2	900 mg la 3^a semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - <30 kg	600 mg semanales x2	600 mg la 3a semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - <20 kg	600 mg semanales x 1	300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - <10 kg	300 mg semanales x 1	300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 3 semanas

Los pacientes que estén siguiendo recambio plasmático pueden recibir dosis adicionales de Soliris.

Después de cada perfusión deberá permanecer en observación durante una hora y seguir las instrucciones de su médico al pie de la letra.

Si ha recibido más Soliris del que debiera

Si sospecha que accidentalmente le han administrado una dosis de Soliris mayor de la recetada, consulte con su médico.

Si olvida acudir a una cita para recibir Soliris

Si olvida acudir a una cita, consulte a su médico inmediatamente y lea la sección “Si interrumpe el tratamiento con Soliris”.

Si interrumpe el tratamiento con Soliris en HPN

Si interrumpe o deja el tratamiento con Soliris, es posible que los síntomas de HPN reaparezcan de forma más intensa justo después de interrumpir el tratamiento. Si interrumpe el tratamiento con Soliris, su médico le comentará los posibles efectos secundarios y le explicará los riesgos. Además, le realizará un seguimiento estricto, al menos durante 8 semanas.

Los riesgos de la interrupción del tratamiento con Soliris incluyen un aumento de la destrucción de sus glóbulos rojos, que puede producir lo siguiente:

- Un descenso notable del número de glóbulos rojos (anemia),

- Confusión o falta de atención,

- Dolor en el pecho o angina de pecho,

- Aumento de la concentración sérica de creatinina (problemas con los riñones) o

- Trombosis (coágulos en la sangre).

Si tiene alguno de estos síntomas, póngase en contacto con su médico.

Si interrumpe el tratamiento con Soliris en SHUa

Si interrumpe o deja el tratamiento con Soliris, es posible que los síntomas de SHUa reaparezcan. Su médico le comentará los posibles efectos adversos y le explicará los riesgos. Además, le realizará un seguimiento estricto.

Los riesgos de la interrupción del tratamiento con Soliris incluyen un aumento de los procesos inflamatorios de sus plaquetas, que puede producir lo siguiente:

- Un descenso notable del número plaquetas (trombocitopenia),

- Un aumento significativo en la destrucción de sus glóbulos rojos,

- Disminución de la micción (problemas con sus riñones),

- Aumento de la concentración sérica de creatinina (problemas con los riñones)

- Confusión o falta de atención,

- Dolor en el pecho o angina de pecho,

- Falta de aliento o

- Trombosis (coágulos en la sangre).

Si tiene alguno de estos síntomas, póngase en contacto con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico, farmacéutico o personal de enfermería.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Soliris puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Su médico le comentará los posibles efectos adversos y le explicará los riesgos y beneficios de Soliris antes de comenzar el tratamiento.

El efecto adverso más grave fue sepsis meningocócica.

Si experimenta cualquiera de los síntomas de meningitis (ver sección 2 Alerta de meningitis), informe inmediatamente a su médico.

Si no está seguro de en qué consisten los efectos adversos que se indican a continuación, pida a su médico que se los explique.

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta de 1 de cada 10 pacientes)

• infecciones graves (sepsis meningocócica), bronquitis, infección por hongos (infección por Aspergillus), infección en las articulaciones (artritis bacteriana), resfriado (nasofaringitis), calenturas (herpes simple), infección del tracto urinario, infección vírica

• número de plaquetas insuficiente (trombocitopenia), número bajo de glóbulos blancos (leucopenia), destrucción de glóbulos rojos (hemólisis), tensión arterial baja

• reacciones alérgicas graves causantes de dificultad para respirar o mareos (reacción anafiláctica)

• pérdida de apetito

• vértigo, alteración del gusto (disgeusia)

• infección del tracto respiratorio superior, tos, nariz tapada (congestión nasal), dolor de garganta (dolor faringolaríngeo), secreción nasal (rinorrea), disnea (dificultad respiratoria)

• diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, molestias en el estómago tras las comidas (dispepsia),

• erupción, pérdida de cabello (alopecia), picor (prurito)

• dolor de las articulaciones (brazos y piernas), dolor muscular, calambres musculares, dolor de espalda y dolor de nuca

• inflamación (edema), molestias en el pecho, fiebre (pirexia), escalofríos, sensación de cansancio (fatiga), sensación de debilidad (astenia), enfermedad de tipo gripal

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

• sepsis, shock séptico, infección de las meninges (meningitis meningocócica), infección del pulmón (neumonía), gripe estomacal (infección gastrointestinal), cistitis, infección del tracto respiratorio inferior

• infecciones, infección por hongos, acumulación de pus (abscesos), infección de la piel (celulitis), gripe, infección de las encías, sinusitis, infección dental , impétigo

• tumores de piel (melanoma), trastorno de la médula ósea

• alteración en la coagulación de la sangre, agregación celular, factor de coagulación anormal, reducción de glóbulos rojos que puede dar palidez y causar debilidad y falta de aliento, nivel bajo de linfocitos (un tipo específico de glóbulos blancos), (linfopenia), sensación de palpitaciones

• hipersensibilidad

• enfermedad con hiperactividad tiroidea (enfermedad de Basedow)

• poco apetito

• depresión, ansiedad, incapacidad para dormir, trastornos del sueño, sueños anormales, cambios de humor

• desmayos, temblores, sensación de hormigueo en una parte del cuerpo (parestesia)

• visión borrosa, irritación de ojos

• zumbido en los oídos, vértigo

• tensión arterial alta, desarrollo repentino y rápido de tensión extremadamente alta, morados, sofocos, trastornos venosos

• sangrado nasal

• inflamación del peritoneo (tejido que recubre la mayoría de los órganos del abdomen), reflujo gástrico inusual de los alimentos, dolor de las encías, distensión abdominal

• coloración amarillenta de la piel y/o los ojos (ictericia)

• urticaria, inflamación de la piel, enrojecimiento de la piel o ronchas, sequedad de la piel, puntos rojos o morados en la piel, trastornos del color de la piel, , aumento de la sudoración

• espasmos de la musculatura de la boca, hinchazón de las articulaciones

• trastornos renales, sangre en orina, dificultades o dolor al orinar (disuria)

• trastorno menstrual, erección espontánea

• dolor de pecho, dolor en el lugar de la perfusión, sensación de calor, salida del medicamento de la vena

• aumento de enzimas hepáticas, disminución en la proporción del volumen sanguíneo que ocupan los glóbulos rojos, disminución en la proteína que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos

• reacciones relacionadas con la perfusión

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V*. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Soliris

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Soliris después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de “CAD”. La fecha de caducidad hace referencia al último día del mes indicado.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Los viales de Soliris pueden mantenerse en el envase original fuera de la nevera durante un único periodo de tiempo de hasta 3 días.

Al final de este periodo, el producto se puede volver a guardar en la nevera.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Tras la dilución, el medicamento debe utilizarse en un plazo de 24 horas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Soliris

- El principio activo es eculizumab (300 mg/30 ml en un vial correspondiente a 10 mg/ml).

- Los demás componentes son:

- fosfato sódico monobásico

- fosfato sódico dibásico

- cloruro sódico

- polisorbato 80 (de origen vegetal)

Disolvente: agua para preparaciones inyectables

Aspecto del producto y contenido del envase

Soliris se presenta en forma de concentrado para solución para perfusión (30 ml en un vial - tamaño de envase de 1).

Soliris es una solución transparente e incolora.

Titular de la Autorización de Comercialización:

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison Tel: +33 (0) 1 47 32 36 03 Francia

Responsable de la fabricación:

Almac Pharma Services 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Reino Unido

Patheon Italia S.p.A Viale G. B. Stucchi, 110 20900 Monza (MB)

Italia

Alexion Pharma International Trading

College Business and Technology Park

Blanchardstown

Dublin 15

Irlanda

Fecha de la última revisión de este prospecto Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamento: http://www.ema.europa.eu. También presenta enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

Instrucciones de uso para profesionales del sector sanitario Manipulación de Soliris

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario. 1- ¿Cómo se suministra Soliris?

Cada vial de Soliris contiene 300 mg de principio activo en 30 ml de solución de producto.

2- Antes de administrar el medicamento

La reconstitución y la dilución deben realizarse de acuerdo con las normas de buenas prácticas,

especialmente en lo referente a la asepsia.

Soliris debe prepararse usando una técnica aséptica para su posterior administración por un profesional

sanitario cualificado.

• Inspeccione visualmente la solución de Soliris para comprobar que no presenta partículas o cambios de color.

• Extraiga del vial o los viales la cantidad necesaria de Soliris utilizando una jeringa estéril.

• Transfiera la dosis recomendada a una bolsa para perfusión.

• Diluya Soliris hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml (concentración inicial dividida por 2) añadiendo la cantidad adecuada de disolvente a la bolsa de perfusión. Para preparar una dosis de 300 mg, utilice 30 ml de Soliris (10 mg/mL) y añada 30 ml de disolvente. Para dosis de 600 mg, utilice 60 ml de Soliris y añada el mismo volumen de disolvente. Para una dosis de 900 mg, utilice 90 ml de Soliris y añada 90 ml de disolvente. Para 1.200 mg utilice 120 ml de Soliris y añada 120 mL de disolvente. El volumen final de una solución diluida de Soliris de 5 mg/ml es de 60 ml para las dosis de 300 mg, 120 ml para las dosis de 600 mg, de 180 ml para las dosis de 900 mg o de 240 ml para las dosis de 1.200 mg.

Los disolventes que pueden utilizarse son cloruro sódico 9 mg/ml ( 0,9%) solución para inyección, cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) solución para inyección o solución glucosada al 5%, en agua.

• Agite suavemente la bolsa de perfusión con la solución diluida de Soliris para asegurarse de que el medicamento y el disolvente quedan bien mezclados.

• Deje que la solución diluida se atempere (entre 18 °C - 25 °C) antes de administrarla, dejándola a temperatura ambiente.

• La solución diluida no debe calentarse en el microondas ni en otra fuente de calor que no sea la temperatura ambiente.

• Deseche el medicamento que haya quedado en el vial, ya que no contiene conservantes.

• La solución diluida de Soliris puede conservarse entre 2 °C - 8 °C durante 24 horas como máximo antes de administrarla.

3- Administración

• No administre Soliris mediante inyección intravenosa directamente en la vía ni mediante inyección en bolus.

• Soliris sólo puede administrarse mediante perfusión intravenosa.

• La solución diluida de Soliris se administrará por perfusión intravenosa durante 25 a 45 minutos en adultos y 1-4 horas en pacientes pediátricos mediante goteo por gravedad, una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión. No es necesario proteger la solución de Soliris diluida de la luz durante su administración al paciente.

El paciente permanecerá en observación durante una hora después de la perfusión. Si se produce un efecto adverso durante la administración de Soliris, debe interrumpirse la perfusión o reducir la velocidad de la misma, según el criterio del médico. Si se reduce la velocidad, la duración total de la perfusión no puede superar las dos horas en adultos y adolescentes y no más de 4 horas en niños menores de 12 años.

4- Condiciones especiales de conservación y manipulación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Los viales de Soliris pueden mantenerse en el envase original fuera de la nevera durante un periodo único de tiempo de hasta 3 días. Al final de este periodo, el producto se puede volver a guardar en la nevera.

No utilice Soliris después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de “CAD”. La fecha de caducidad hace referencia al último día del mes indicado.