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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Simvastatina Acost 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Acost 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Acost 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg, 20 mg ó 40 mg de simvastatina.

Excipiente:

Simvastatina Acost 10 mg comprimidos recubiertos con película: Simvastatina Acost 20 mg comprimidos recubiertos con película: Simvastatina Acost 40 mg comprimidos recubiertos con película:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Simvastatina Acost 10 mg son comprimidos recubiertos de color rosa claro, ovales, ranurados, convexos y marcados con SIM 10 en una de sus caras

Simvastatina Acost 20 mg son comprimidos recubiertos de color naranja, ovales, ranurados, convexos y marcados con SIM 20 en una de sus caras.

Simvastatina Acost 40 mg son comprimidos recubiertos de color rosa, ovales, ranurados, convexos y marcados con SIM 40 en una de sus caras El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia: tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p.ej., ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis LDL) o si tales tratamientos no son adecuados.

Prevención cardiovascular: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores, (ver sección 5.1.).

4.2.    Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrado por vía oral en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, se deberán realizar a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. Las dosis de 60 mg y 80 mg están solamente recomendadas a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares.

Hipercolesterolemia:

El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol, con la que debe continuándolo durante el tratamiento con simvastatina. La dosis habitual de inicio es de 10 - 20 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, se deberán realizar como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota:

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es de 40 mg/día de simvastatina por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: dos dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. Simvastatina se debe utilizar como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención cardiovascular:

La dosis habitual de simvastatina es de 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, se deberán realizar como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante:

Simvastatina es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis se debe administrar 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder de 20 mg/día, (ver secciones 4.4. y 4.5.).

Niños y adolescentes (10-17 años):

La dosis normal de inicio recomendada para niños y adolescentes (varones en estadio II de Tanner y mayores y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia, con edades comprendidas entre 10 y 17 años), con hipercolesterolemia heterozigótica familiar, es de 10 mg una vez al día por la noche. Los niños y adolescentes deben llevar una dieta estándar baja en colesterol antes del inicio del tratamiento con simvastatina; la dieta debe continuar durante el tratamiento con simvastatina.

El rango de dosis recomendada es de 10-40 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg/día. Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo al objetivo de la terapia recomendada tal como se indica en el tratamiento pediátrico, (ver secciones 4.4. y 5.1.).Los ajustes deben ser en intervalos de al menos 4 semanas o superiores.

La experiencia de simvastatina en niños pre-púberes es limitada.

Posología en insuficiencia renal:

No debería ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se debe considerar cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, se deben administrar con precaución.

Pacientes de edad avanzada:

No es necesario ajustar la dosis.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes.

•    Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

•    Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiólisis

Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad a la presión o debilidad con valores de la creatinina kinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En base a datos de un ensayo clínico en el que 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, en el que 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,02%, 0,08% y del 0,53% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.

Determinación de la creatinina kinasa

La creatinina kinasa (CK) no se debe determinar después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa posible de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina se está aumentando, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicables.

Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a la rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

•    pacientes de edad avanzada (edad    >70    años).

•    insuficiencia renal,

•    hipotiroidismo no controlado,

•    antecedentes personales    o familiares    de    trastornos musculares hereditarios,

•    antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato,

•    alcoholismo.

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un medicamento diferente de la misma categoría con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, se deben determinar sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento se debe interrumpir.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar el reiniciar el tratamiento con estatina o el iniciar el de una estatina alternativa con la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia.

El tratamiento con simvastatina se deberá interrumpir temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando sobrevenga cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (ver sección 4.5.).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, p.ej., neflinavir), nefazodona), así como gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, (ver sección 4.2.).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver secciones 4.2. y 4.5.). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg. No hay datos respecto a 60 mg. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede estar incrementado con la administración concomitante de ácido fusídico y estatinas, (ver sección 4.5.).

Por tanto, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., neflinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado, (ver secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender el tratamiento con simvastatina durante el mismo. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem, (ver secciones 4.2. y 4.5.). Se debe evitar el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, danazol ogemfibrozilo. Se debe evitar el uso concomitante de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que los beneficios superen los riesgos de esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), niacina o ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones, (ver secciones 4.2 y 4.5).

Debe tener precaución cuando se receta fenofibrato o niacina (> 1g/día) con simvastatina, ya que ambos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran por separado.

SE debe evitar el uso concomitante de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía, (ver secciones 4.2 y 4.5).

Si la combinación se considera necesaria, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados de cerca (ver la sección 4.5). Se puede considerar la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 60 mg u 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 60 mg u 80 mg y a partir de entonces periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las mediciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este medicamento debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han presentado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamiento de larga duración, (ver sección 4.8.). Presentan síntomas que incluyen dispepsia, tos no expectorante y deterioro general de la salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente pueda desarrollar enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatina debe interrumpirse.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años)

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10-17 años con hipercolesterolemia heterocigótica familiar han sido evaluadas en un ensayo clínico controlado en niños y adolescentes en la Etapa II de Tanner y por encima y en niñas que hayan tenido la menarquia hace al menos un año. Los pacientes en tratamiento con simvastatina tuvieron un perfil de reacciones adversas similar al de pacientes tratados con placebo. Dosis mayores a 40 mg no han sido estudiadas en esta población. En este ensayo clínico controlado, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes, niños o niñas, o cualquier efecto en el ciclo menstrual en niñas, (ver secciones 4.2., 4.8. y 5.1.). Las adolescentes deben ser aconsejadas sobre métodos anticonceptivos apropiados mientras estén en tratamiento con simvastatina, (ver secciones 4.3. y 4.6.). En pacientes menores a 18 años, la eficacia y seguridad no ha sido estudiada para tratamientos con periodos superiores a 48 semanas de duración y los efectos en la maduración física, intelectual y sexual se desconocen. Simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, ni en niños prepúberes ni niñas pre-menárquicas.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observaada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de la glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones conmedicamentos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina, (ver más adelante Interacciones farmacocinéticas, secciones 4.2 y 4.4).

Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Interacciones farmacocinéticas

Se resumen en la tabla de abajo las recomendaciones para la prescripción de medicamentos que interaccionan (los detalles adicionales se proporcionan en el texto; ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Interacciones medicamentosas asociadas con un aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Agentes que interaccionan	Recomendaciones de prescripción
Inhibidores potentes de la CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol, fluconazol Eritromicina Claritomicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej., nelfinavir) Nefazodona	Contraindicados con simvastatina
Gemfibrozilo	Evitar, pero si es necesario, no exceder de 10 mg de simvastatina al día.
Ciclosporina Danazol Otros fibratos (excepto fenofibrato) Niacina (>1 g/día)	No exceder de 10 mg diarios de simvastatina
Amiodarona Verapamilo	No exceder de 20 mg diarios de simvastatina
Diltiazem	No exceder de 40 mg diarios de simvastatina
Ácido Fusídico	Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados. La suspensión temporal del tratamiento con simvastatina debe ser considerada.
Zumo de pomelo	Evitar el zumo de pomelo cuando se toma simvastatina

Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina

Interacciones que afectan a inhibidores de CYP3A4

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., nelfinavir) y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo una exposición incrementada en más de 10 veces a de simvastatina ácida (el metabolito activo beta-hidroxiácido). Telitromicina causó un incremento en 11 veces de simvastatina ácida.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada.

Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem, (ver secciones 4.2. y 4.4.).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina, (ver secciones 4.2. y 4.4.).

Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha visto que ciclosporina aumenta el AUC de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis más elevadas de simvastatina, (ver secciones 4.2. y 4.4).

Gemfibrozilo

Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación, (ver secciones 4.2. y 4.4.).

Amlodipino

En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino resulto en un aumento del pico de concentración (Cmáx) de 1,4 veces y un aumento de 1,3 en la exposición total (área bajo la curva concentración-tiempo (AUC)) de los metabolitos activos de simvastatina sin afectar al efecto de disminución del colesterol. La relevancia clínica de la interacción es desconocida.

Amiodarona y verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina, (ver sección 4.4.). En un estudio clínico en curso, se ha notificado miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona.

Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Diltiazem

Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (ver sección 4.4.).

En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía se puede incrementar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis con simvastatina. La suspensión temporal del tratamiento con simvastatina debe ser considerada.

Los pacientes tratados con ácido fusídico y simvastatina deben ser controlados cuidadosamente si la administración de ambos medicamentos se considera necesaria, (ver sección 4.4.).

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina árida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, se debe evitare el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Colchicina

Ha habido casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un estrecho seguimiento médico de los pacientes que tomen esta combinación.

Rifampicina

Dado que rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, los pacientes con un tratamiento de larga duración con rifampicina (p.ej., tratamiento de la tuberculosis) pueden sufrir una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de simvastatina ácida disminuyó un 93% con la administración concomitante de rifampicina.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes con hipercolesterolemia, 20-40mg/día de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al inicio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o se interrumpiera, se debería repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

4.6. Embarazo y lactancia Embarazo

Simvastatina está contraindicado durante el embarazo, (ver sección 4.3.).

No se ha demostrado la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, notificaciones de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente que estuvieron expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, simvastatina no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada, (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman simvastatina no deben dar el pecho, (ver sección 4.3.).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de simvastatina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han notificado mareos después de la comercialización.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de las siguientes reacciones adversas, que se han notificado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, se clasifican en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente, (ver sección 5.1). Para el HPS, sólo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los del placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de notificación espontánea razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como “raros”.

En el HPS, (ver sección 5.1.) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de interrupción debido a efectos adversos fueron comparables (4,8 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las transaminasas elevadas (> 3 x LSN confirmado mediante repetición de la prueba) se produjeron en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Niños y adolescentes (10-17 años)

En un estudio de 48 semanas que incluía niños y adolescentes (niños en la Etapa II de Tanner y por encima y en niñas que hayan tenido la menarquia hace al menos un año) de 10-17 años con hipercolesterolemia heterocigótica familiar (n=175), el perfil de seguridad y tolerancia del grupo tratado con simvastatina fue generalmente similar al grupo tratado con placebo.

Los efectos a largo plazo en la maduración física, intelectual y sexual son desconocidos. No existen datos suficientes disponibles después de un año de tratamiento, (ver sección 4.2, 4.4 y 5.1).

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1000, < 1/100), raras (>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000), no conocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras: anemia.

Trastornos del sistema nervioso

Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica, polineuropatía periférica.

Trastornos gastrointestinales

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Raras: hepatitis/ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raras: miopatía(incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo (ver sección 4.4), mialgia, calambres musculares, miositis, polimiositis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras: astenia.

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Exploraciones complementarias

Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, *-glutamil transpeptidasa) (ver sección 4.4), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (ver sección 4.4).

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales con algunas estatinas:

•    alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas,

•    pérdida de la memoria,

•    disfunción sexual,

•    depresión.,

•    casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4)

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha, se han notificado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C10A A01

Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-

CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Riesgo elevado de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente

En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico.

Simvastatina también disminuyó el riesgo de problemas coronarios importantes (una variable combinada que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo bypass de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p < = 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). La reducción proporcional en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada

En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 % (placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-LDL fueron del 13 y 16 % (placebo: 3 %), respectivamente.

Ensayos clínicos en niños y adolescentes (10-17 años)

En un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, 175 pacientes (99 niños en la etapa II de Tanner y por encima y 76 niñas que hayan tenido la menarquia hace al menos un año) de 10-17 años (valor medio de edad 14.1 años) con hipercolesterolemia heterocigótica familiar (heFH) fueron tratados con simvastatina o placebo al azar (estudio base). Para la inclusión en el estudio se requiere un valor medio de C-LDL entre 160 y 400 mg/Dl y que al menos un padre tuviera un nivel superior a 189 mg/dl. La dosis de simvastatina (una vez al día por las noches) fue 10 mg las primeras 8 semanas, 20 mg en las siguientes semanas y 40 mg después. En la extensión a la semana 24, 144 pacientes fueron elegidos para continuar la terapia y recibieron 40 mg de simvastatina o de placebo.

Simvastatina redujo significativamente los niveles de LDL-C, TG y Apo B en plasma. Los resultados de la extensión a 48 semanas fueron comparables con los observados en el estudio base. Después de 24 semanas de tratamiento, el valor medio alcanzado de LDL-C fue 124,9 mg/dL (rango: 64,0-289,0 mg/dl) con el grupo tratado con 40 mg simvastatina en comparación con 207,8 mg/Dl (rango: 128,0334,0 mg/Dl) en el grupo placebo.

Después de 24 semanas de tratamiento con simvastatina (incrementando la dosis de 10, 20 hasta 40 mg al día a intervalos de 8 semanas), simvastatina disminuyó la C-LDL media en un 36,8% (placebo: incrementado un 1,1% del promedio), Apo B UN 32,4% (placebo: 0,5%) y los niveles medios de TG un 7,9% (placebo: 3,2%) y un incremento del 8,3% (placebo: 3,6%) en los niveles de C-HDL. Los beneficios a largo plazo de simvastatina en el tratamiento de los problemas cardiovasculares en niños con heFH son desconocidos. La seguridad y eficacia de dosis mayores de 40 mg al día no han sido estudiadas en niños con hipercolesterolemia heterocigótica familiar. La eficacia a largo plazo de la terapia con simvastatina en la niñez para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta no ha sido probada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy lento.

Las propiedades farmacocinéticas han sido evaluadas en adultos. No están disponibles los datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Absorción: En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre importante efecto de primer paso hepático. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 - 2 horas después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.

Distribución: La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.

Eliminación: Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (ver secciones 4.3. y 4.5.). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces dentro de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de especialidad farmacéutica absorbida excretada en la bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida. Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia no hay otros riesgos para el paciente que los que se puedan esperar debido al mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas tanto en la rata y como en el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Butilhidroxianisol (E320)

Ácido ascórbico (E 300)

Ácido cítrico monohidrato (E 330)

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa

Talco

Dióxido de Titanio (E 171)

Óxido de hierro amarillo (E 172) (solo en 10 mg y 20 mg)

Óxido de hierro rojo (E 172) (en 10 mg, 20 mg y 40 mg).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Blister:No conservar a temperatura superior a 30° C. Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Frasco:No conservar a temperatura superior a 30° C. Conservar el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Blister (Al/PVC)

Presentaciones: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 50 x 1, 56, 63, 70, 77, 84, 91, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Frascosde polietileno con tapón de rosca

Presentaciones: 10, 20, 28, 30, 40, 50,100 y 250 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid ESPAÑA

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Simvastatina Acost 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 65.210 Simvastatina Acost 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG,: 65.208 Simvastatina Acost 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG,: 65.209

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Febrero de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Julio de 2010

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