Sildenafilo Macleods 50 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Sildenafilo Macleods 50 mg comprimidos recubiertos con película Sildenafilo
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene citrato de Sildenafilo equivalente a 50mg de Sildenafilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, vea la sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película de color azul, en forma de diamante, con el grabado "CL 36" en una cara y lisos porla otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG está indicado en hombres adultos con disfunción eréctil, que es la incapacidad para obtenero mantener una erección suficiente para una actividad sexual satisfactoria.
Es necesario que haya estimulación sexual para que Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG resulte efectivo.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Uso en adultos
La dosis recomendada es 50 mg que se tomará, según sea necesario, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Según la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse a 100 mg o reducirsea 25 mg. La máxima dosis recomendada es 100 mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es una vez al día. Si Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG se toma con la comida, es probable que se retraseel inicio del efecto en comparación con el estado en ayunas (ver la Sección 5.2).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis cuando se administra a pacientes de edad avanzada (pacientes con 65 años de edad o más).
pacientes con insuficiencia renal
Las recomendaciones posológicas mencionadas en "Uso en adultos" corresponden a pacientes con deterioro renal de leve a moderado (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min).
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Dado que el aclaramiento del Sildenafilo disminuye en pacientes con deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se debería considerar una dosis de 25 mg. Según la eficacia y tolerabilidad, se puede incrementar gradualmente la dosis a 50 y hasta 100 mg según sea necesario.
Pacientes con insuficiencia hepática
Dado que el aclaramiento del Sildenafilo disminuye en pacientes con deterioro hepático (por ejemplo, cirrosis), se debería considerar una dosis de 25 mg. Según la eficacia y tolerabilidad, se la puede aumentarse a 50 o a 100 mg según sea necesario.
Población pediátrica
Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG no está indicado para menores de 18 años de edad.
Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos.
A excepción del ritonavir, para el cual no se recomienda la administración simultánea de Sildenafilo (vea la Sección 4.4), se debería considerar una dosis inicial de 25 mg para pacientes que reciban tratamiento concomitante con inhibidores de la CYP3A4 (veala Sección 4.5).
Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural en pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes, los pacientes deberán encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar la administración de sildenafilo. Asimismo, se deberá valorar el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (vealas Secciones 4.4 y 4.5).
Forma de administración
Administración por vía oral.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
De acuerdo con los efectos conocidos en la vía óxido nítrico/guanosinamonofosfato cíclico (cGMP) (veala Sección 5.1), el Sildenafilo ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que está contraindicada su administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) o cualquier forma de nitrato.
Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluido el Sildenafilo, no deben administrarse a hombres para quienes no se aconseja la actividad sexual (por ejemplo, pacientes con trastornos cardiovasculares graves, como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).
Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de la visión en un ojo a causa de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NO), independientemente de si el episodio estáasociado o no a la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (veala Sección 4.4).
No se ha estudiado la seguridad del Sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes, por lo cual su uso está contraindicado: deterioro hepático grave, hipotensión (tensión sanguínea < 90/50 mmHg), antecedentes recientes de accidentes cerebrovascular o infarto de miocardio y trastornos hereditarios conocidos de degeneración retiniana como retinitis pigmentosa (una pequeña partede estos pacientes presentan alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas retinianas).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de uso
Es necesario realizar un examen físico y del historial del paciente para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las posibles causas subyacentes, antes de considerar un tratamiento farmacológico.
Factores de riesgo cardiovascular
Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, los médicos deberán considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, dado que existe un grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. El Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que produce disminuciones leves y transitorias de la tensión arterial (vea la Sección 5.1). Antes de recetar Sildenafilo, los médicos deberán considerar detenidamente si los pacientes con algunasenfermedades subyacentes pueden verse perjudicados por dichosefectos vasodilatadores, especialmente en combinación con la actividad sexual. Los pacientes que presentan un aumento de la susceptibilidad a los vasodilatadores son, entre otros, aquellos con obstrucción de flujo ventricular izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, miocardiopatía obstructivahipertrófica), o aquellos con el síndrome raro de atrofia multisistémica que se manifiesta como un deterioro grave del control autónomo de la tensión arterial.
Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG potencia el efecto hipotensor de los nitratos (veala Sección 4.3).
En el período de postcomercialización se han notificado efectos cardiovasculares graves, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión, en asociación temporal con el uso de Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, presentaban factores preexistentes de riesgo cardiovascular. Se informó que muchos de los acontecimientos ocurrieron durante la actividad sexual o inmediatamente después, y algunos se produjeron poco después de tomar Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos estuvieron directamente relacionados con estos factores o con otros.
Priapismo
Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluido el Sildenafilo, se deben utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o la enfermedad de La Peyronie), o en pacientes con enfermedades que los predisponen al priapismo (como anemia depranocítica, mieloma múltiple o leucemia).
En la experiencia postcomercialización se han notificado erecciones prolongadas y priapismo con sildenafilo. En caso de una erección que se prolongue más de 4 horas, el paciente debe buscar atención médica inmediatamente. Si el priapismo no se trata de inmediato, podrían producirse daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia.
Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción erectile
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de sildenafilo con otros inhibidores de la PDE5, otros tratamientos de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) que contienen sildenafilo (REVATIO), u otros tratamientos para la disfunción eréctil.
Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.
Efectos sobre la visión
De forma espontánea, se han notificado casos de defectos visuales en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). De forma espontánea y en un estudio observacional, se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). Debe advertirse a los pacientes que en el caso de cualquier defecto visual repentino, dejen de tomar Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG y consulten inmediatamente con un médico (ver sección 4.3).
Uso concomitante con ritonavir
No se aconseja la administración concomitante de Sildenafilo con ritonavir (veala Sección 4.5)
Uso concomitante con alfabloqueantes
Se aconseja precaución cuando se administre Sildenafilo a pacientes que tomen alfabloqueantes, dado que es probable que la administración concomitante provoque hipotensión sintomática en algunas personas susceptibles (veala Sección 4.5).Es más probable que esto ocurra durante las 4 horas siguientes a la ingestade la dosis de Sildenafilo. Con el fin de minimizar la posibilidad de que aparezca hipotensión postural, es preciso estabilizar a los pacientes con alfabloqueantes antes de iniciar el tratamiento con Sildenafilo. Se recomiendainiciar el Sildenafilo con dosis de 25 mg (veala Sección 4.2).Además, los médicos deberánaconsejar a los pacientes qué hacer en el caso de que tengan síntomas de hipotensión postural.
Efectos sobre las hemorragias
Los estudios con plaquetas humanas indican que el Sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio in vitro. No existe información sobre seguridad en la administración de Sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa. Por esta razón debe administrarse Sildenafilo a estos pacientes solo después de una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios.
Uso en mujeres
El uso de Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG no está indicado en mujeres.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de otros medicamentos sobre Sildenafilo
Estudios in vitro
El metabolismo del Sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden incrementar el aclaramiento del Sildenafilo.
Estudios in vivo
Los datos del análisis farmacocinético de la población del ensayo clínico indicaron una reducción del aclaramiento del Sildenafilo cuando se administró junto con inhibidores de la CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina).Si bien no se observó un aumento de la incidencia
an
de reacciones adversas en estos pacientes, debería considerarse una dosis inicial de 25 mg cuando se administra el Sildenafilo junto con inhibidores de la CYP3A4.
La administración concomitante de ritonavir, uninhibidor de la proteasa del VIH y un inhibidor muy potente del P450, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) con Sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces) dela Cmáx del Sildenafilo y un aumento del 1.000% (11 veces)en el AUC del Sildenafilo plasmático. En 24 horas, las concentraciones plasmáticas del Sildenafilo se acercaban aún a 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml cuando el Sildenafilo se administraba en monoterapia. Esto concuerda con los fuertes efectos del ritonavir en una gama ampliade sustratos del P450. El Sildenafilo no afectó la farmacocinética del ritonavir. De acuerdo con estos resultados farmacocinéticos, no es aconsejable la administración concomitante de Sildenafilo y ritonavir (veala Sección 4.4) y, de cualquier manera, la dosis máxima de Sildenafilo no debería exceder, en ningún caso, los 25 mg en 48 horas.
La administración concomitante de saquinavir, inhibidor de la proteasa de VIH e inhibidor del CYP3A4, en estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día) y Sildenafilo (100 mg en dosis única) produjo un aumento del 140% en la Cmáx del Sildenafilo y un aumento de 210% en el AUC del Sildenafilo.El Sildenafilo no afectó la farmacocinética del saquinavir (veala Sección 4.2). Cabe esperar que los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e
itraconazol, tengan efectos mayores.
Cuando se administró una dosis única de 100 mg de Sildenafilo con eritromicina, un inhibidor específico del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días), se observó un incremento del 182% en la exposición sistémica al Sildenafilo (AUC).En hombres voluntarios sanos normales, no se observaron indicios del efecto de la azitromicina (500 mg al día durante 3 días) en el AUC, la Cmáx, el Tmáx, la constante de la velocidad de eliminación, o la subsiguiente semivida del Sildenafilo o su principal metabolito circulante.La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no especifico del CYP3A4, causó un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas del Sildenafilo en la administración concomitante con Sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.
El zumode pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4 en la pared intestinal y puede originar incrementos pequeñosen las concentraciones plasmáticas del Sildenafilo.
Dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad del Sildenafilo.
Si bien no se realizaron estudios de interacciones específicas para todos los medicamentos, el análisis farmacocinético de la población no indicó ningún efecto de los medicamentos concomitantes en la farmacocinética del Sildenafilo cuando se agruparon como inhibidores del CYP2C9 (como tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,antidepresivos tricíclicos), tiazida y diuréticos, diuréticos de asa y ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina, bloqueantes del canal de calcio,antagonistasde los receptores adrenérgicos P o inductores del metabolismo del CYP450 (como rifampicina, barbitúricos). En un estudio con voluntarios varones sanos, la administración concomitante del antagonista de los receptores de endotelina, bosentan, (un inductor del CYP3A4 [moderado], del CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) en estado de equilibrio (125 mg dos veces al día) con sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) resultó en una disminución de 62,6% y 55,4% del AUC y C max de sildenafilo, respectivamente. Por lo tanto, se espera que la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4, como rifampina, causen mayores disminuciones de la concentración plasmática de sildenafilo.
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El nicorandil es un híbrido de activador del canal de potasio y de nitrato.Debido a su componente nitrato, tiene el potencial de provocar una interacción grave con sildenafilo.
Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos
Estudios in vitro
El Sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 >150 pM) del citocromo P450. Dadas las concentraciones plasmáticas máximas de Sildenafilo de aproximadamente 1 pM después de las dosis recomendadas, no es probable que Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG altere el aclaramiento de los sustratos de estas isoenzimas.
No existe información sobre la interacción del Sildenafilo y los inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, como teofilina o dipiridamol.
Estudios in vivo
De acuerdocon losefectos conocidos en la vía del óxido nítrico/GMPc (veala Sección 5.1), el Sildenafilo ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que está contraindicada su administración concomitante con los dadores de óxido nítrico o cualquier forma de nitrato (veala Sección 4.3).
La administración concomitante de Sildenafilo a pacientes que recibenalfabloqueantespuede provocarhipotensión sintomática en algunas personas susceptibles.Es más probable que esto ocurra durante las 4 horas siguientes a la ingestade la dosis de Sildenafilo (vealas Secciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administró el alfabloqueantedoxazosina (4 mg y 8 mg) y Sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada con doxazosina. En estas poblaciones de estudio, las reducciones medias adicionales de la tensión arterial observadas en decúbito supino fueron de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, y las reducciones medias adicionales de la tensión arterial en bipestación fueron de 6/6 mmHg,
11/4 mmHg, y 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando se administró Sildenafilo y doxazosina simultáneamente a pacientes estabilizados con doxazosina, hubo notificaciones poco frecuentes de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática, con síntomas como mareos intensos y ligeros, pero ningún síncope.
No se observaron interacciones significativas con la administración concomitante de Sildenafilo (50 mg) y tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos metabolizados por el CYP2C9.
El Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causadopor el ácido acetilsalicílico (150 mg).
El Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con una media de concentraciones máximas de alcohol en sangre de 80 mg/dl.
En el agrupamiento de las siguientes clases de antihipertensores: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, antihipertensores (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes neuronales adrenérgicos, bloqueantes del canal de calcio y bloqueantes adrenérgicos a, no se observaron diferencias en los perfiles de efectos adversos en pacientes que tomaban v en comparación con los que tomaban elplacebo. En un estudio de interacción específica, donde se administró v (100 mg)junto con amlodipina en pacientes hipertensos, se observó una reducción adicional de la tensión sistólica en decúbito supino de 8 mmHg.La reducción adicional correspondiente de la tensión diastólica en decúbito supino fue de 7 mmHg.Estas reducciones adicionales de la tensión arterial tuvieron una magnitud similar a
an
aquellas observadascuando se administró Sildenafilo en monoterapiaa voluntarios sanos (veala Sección 5.1).
El Sildenafilo (100 mg) no afectó la farmacocinética en estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, ambossustratos de CYP3A4.
En voluntarios varones sanos, la administración de sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) resultó en un incremento de 49,8% del AUC de bosentan y un incremento de 42% de la Cmax de bosentan (125 mg dos veces al día).
4.6 Embarazo y lactancia
Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG no está indicado para mujeres.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
No se encontraron efectos adversos importantes en estudios de reproducción en ratas y conejos tras la administración oral de Sildenafilo.
No hubo efectos sobre la movilidad ni la morfología de los espermatozoides de voluntarios sanos tras administrarles una sola dosis de 100 mg de sildenafilo por vía oral (ver sección 5.1).
4.7 Efectos en la capacidad de conducir y de emplear máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y para utilizar máquinas.
Como se notificó la manifestación de mareos y alteración en la visión en ensayos clínicos con Sildenafilo, los pacientes debenser conscientes de cómo reaccionan a Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG antes de conducir o emplear máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG está basado en los 8691 pacientes que recibieron el régimen posológico recomendado en 67 estudios clínicos controlados con placebo.En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes notificadas entre los pacientes tratados con Sildenafilo fueron cefalea, acaloramiento, dispepsia, trastornos visuales, congestión nasal, mareos y distorsión de la visión de los colores.
Se han reunido las reacciones adversas provenientes de la vigilancia de postcomercialización durante un período estimado de > 9 años.Debido a que no se notifican todas las reacciones adversas al Titular de la Autorización de Comercialización ni se incorporan a la base de datos de seguridad, no es posible determinar de manera fiablela frecuencia de estas reacciones.
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tablase presentan todas las reacciones adversas médicamente importantes, que ocurrieron en ensayos clínicos con una incidencia mayor que la del placebo, clasificadas por
clase de sistemas y órganos y su frecuencia (muy frecuente^ 1/10), frecuente (¿ 1/100 a <1/10), poco frecuente ( ^ 1/1000 a <1/100), rara (^ 1/10.000 a 1/1000).
Además, la frecuencia de las reacciones adversas médicamente importantes notificadas a partir de la experiencia posterior a la comercializaciónse ha incluido como desconocida.
Dentro de cada grupo defrecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.
Tabla 1: Reacciones adversas médicamente importantes notificadas con una incidencia mayor que la del placebo en estudios clínicos controlados y reacciones adversas médicamente importantes notificadas a través de la vigilancia de postcomercialización.
|
Clasificación por órganos y sistemas |
Reacción adversa |
|
Trastornos del sistema inmunológico | |
|
Rara |
Reacciones de hipersensibilidad |
|
Trastornos del sistema nervioso | |
|
Muy frecuentes |
Cefaleas |
|
Frecuentes |
Mareos |
|
Poco frecuentes |
Somnolencia, hipoestesia |
|
Rara |
Accidente cerebrovascular, síncope |
|
Desconocida |
Ataque isquémico transitorio, convulsiones, recurrencia de convulsiones |
|
Trastornos oculares | |
|
Frecuentes |
Trastornos visuales, distorsión visual de los colores |
|
Poco frecuentes |
Trastornos conjuntivales, trastornos oculares, trastornos lacrimales, otros trastornos oculares |
|
Desconocida |
Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NO), oclusión vascular retiniana, defecto del campo visual. |
|
Trastornos del oído y del laberinto | |
|
Poco frecuentes |
Vértigo, acúfenos |
|
Rara |
Sordera |
|
Trastornos vasculares | |
|
Frecuentes |
Acaloramiento |
|
Rara |
Hipertensión, hipotensión |
|
Trastornos cardíacos | |
|
Poco frecuentes |
Palpitaciones, taquicardia |
|
Rara |
Infarto de miocardio, fibrilación auricular |
|
Desconocida |
Arritmia ventricular, angina inestable, muerte súbita cardíaca |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
|
Frecuentes |
Congestión nasal |
|
Rara |
Epistaxis |
|
Trastornos gastrointestinales | |
|
Frecuentes: |
Dispepsia |
|
Poco frecuentes |
Vómitos, náuseas, boca seca |
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Trastornos de la piel, tejido subcutáneo y tejidos blandos | |
|
Poco frecuentes |
Erupciones cutáneas |
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Desconocida |
Síndrome de Steven Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
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Poco frecuentes |
Mialgia |
|
Trastornos renales y urinarios | |
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Poco frecuentes |
Hematuria |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
|
Poco frecuentes |
Haematospermia, Pene hemorragia |
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Desconocida |
Priapismo, erección prolongada |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Poco frecuentes |
Dolor de pecho, fatiga |
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Exploraciones complementarias | |
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Poco frecuentes |
Aumento del ritmo cardíaco |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
En estudios de dosis única con voluntarios que recibieron dosis de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero las tasas de incidencia y la gravedad aumentaron.Las dosis de 200 mg no produjeron un aumento de la eficacia, pero aumentaron la incidencia de reacciones adversas (cefalea, acaloramiento, mareos, dispepsia, congestión nasal, alteración de la visión).
En casos de sobredosis, es preciso adoptar las medidas estándares de apoyo según sea necesario.No se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento debido a que la fuerte unión del Sildenafilo a las proteínas plasmáticas impide que se elimine en la orina.
5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil. Código ATC: G04B E03. Mecanismo de acción
El Sildenafilo es un tratamiento oral para la disfunción eréctil. En el ámbito natural, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil disminuida aumentando el flujo sanguíneo enel pene.
El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene libera óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico a continuaciónactiva la enzima guanilato-ciclasa, que provoca el aumento en los niveles de guanosinamonofosfatocíclico (GMPc), causante de la relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos y así se permite el ingreso de sangre.
El Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica para GMPc en el cuerpo cavernoso, donde la PDE5 es responsable de la degradación deGMPc. El Sildenafilo tiene un sitio periférico de acción en las erecciones. El Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo en cuerpos cavernosos humanos aislados pero aumenta potencialmente el efecto relajante del NO en este tejido. Cuando no se activa la vía NO/GMPc, como ocurre con la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 producida por el Sildenafilo provoca un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. Por consiguiente, se necesita la estimulación sexual para que el Sildenafilo produzca los efectos farmacológicos beneficiosos previstos.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que el Sildenafilo tiene acción selectiva para la PDE5, que participa en el proceso de la erección. Su efecto es más potente en la PDE5 que en otras fosfodiesterasas conocidas. La selectividad es 10 veces mayor en comparación con la PDE6 que interviene en la vía de fototransducción en la retina. En las dosis máximas recomendadas, la selectividad es 80 veces mayor en comparación con laPDE1, y es 700 veces mayor frente a lasPDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11 . En especial, la selectividad del Sildenafilo es 4000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, la isoforma de la fosfodiesterasa específica de AMPc que participa en el control de la contractilidad cardíaca.
Eficacia clínica y seguridad
Dos estudios clínicos fueron específicamente diseñados para evaluar el intervalo de tiempo posterior a la dosis duranteel cual el Sildenafilo produce una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudio en el que se realizó una pletismografíapeneana (RigiScan) a pacientes en ayunas, la mediana del tiempo hasta el inicio para quienes tuvieron erecciones con una rigidez del 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (intervalo de 12 a 37 minutos) con el Sildenafilo. En otro estudio realizado mediante RigiScan, el Sildenafilo logró producir una erección en respuesta a la estimulación sexual entre4 y5 horas después de la dosis.
El Sildenafilo produce disminuciones leves y transitorias de la tensión arterial que, en la mayoría de los casos, no provocan efectos clínicos. Después de una dosis oral de 100 mg de Sildenafilo, la disminución máxima media de la tensión arterial sistólica en decúbito supinofue 8,4 mmHg. El cambio correspondiente en la tensión arterial diastólica en decúbito supino fue de 5,5 mmHg.
Estas disminuciones de la tensión arterial coinciden con los efectos vasodilatadores del Sildenafilo, probablemente debido al aumento de los niveles de GMPc en el músculo liso vascular. Las dosis orales únicas de Sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicos de importancia clínica que en el ECG.
En un estudio de los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de Sildenafilo en 14 pacientes con enfermedad coronariagrave (estenosis de >70%de por lo menos una arteria coronaria), la media de las tensiones arteriales sistólica y diastólica en reposo disminuyó un 7% y 6%, respectivamente, en comparación con los valores iniciales. La media de la tensión arterial sistólica pulmonar disminuyó en un 9%. El Sildenafilo no mostró ningún efecto en el gasto cardíaco y no deterioró el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias estenosadas.
En un estudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó a 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable crónica que estaban tomando medicamentos antianginosos regularmente (excepto nitratos). Los resultados demostraron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario para desencadenar la aparición de una angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo.
En algunos sujetos,se detectaron diferencias leves y transitorias en la diferenciaciónde colores (azul/verde) mediante el examen de discriminación de matices Farnsworth-Munsell 100 Hue tomado 1 hora después de la dosis de 100 mg, sin efectos evidentes después de las 2 horas posteriores a la dosis. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de colores se relaciona con la inhibición de la PDE6, que interviene en la cascada de fototransducción de la retina. El Sildenafilo no afecta la agudeza visual ni la sensibilidad al contraste. En un estudio reducido, controlado con placebo, de pacientes con degeneración macular prematura confirmada (n=9), el Sildenafilo (dosis única de 100 mg) no demostró cambios significativos en las pruebas visuales que se llevaron a cabo (agudeza visual, prueba de Amsler, discriminación de colores con semáforo simulado, perímetro de Humphrey y prueba de fotoestrés).
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No se observó ningún efecto en la motilidad o la morfología de los espermatozoides después de dosis orales de 100 mg de Sildenafilo en voluntarios sanos (ver sección 4.6).
información adicional sobre ensayos clínicos
En ensayos clínicos se administró Sildenafilo a más de 8000 pacientes de 19 a 87 años. Estaban representados los siguientes grupos de pacientes: ancianos (19,9%), pacientes con hipertensión (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), cardiopatía isquémica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesión en médula espinal (0,6%), depresión (5,2%), prostatectomíatransuretral (3,7%), prostatectomía radical (3,3%). Los siguientes grupos no estaban bien representados o fueron excluidos de los ensayos clínicos:pacientes con cirugía pélvica, pacientes que habían recibido radioterapia, pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y pacientes con determinadas cardiopatías vasculares (veala Sección 4.3).
En estudios de dosis fijas, las proporciones de pacientes que observaron una mejora de sus erecciones con el tratamiento fueron 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparación con el 25% de los que recibieron placebo. En ensayos clínicos controlados, la tasa de suspensión del tratamiento a causa del Sildenafilo fue baja y similar a la del placebo.
En todos los ensayos, las proporciones de pacientes que recibían Sildenafilo y observaron unamejoría fueron las siguientes: disfunción eréctil psicógena (84%), disfunción eréctil mixta (77%), disfunción eréctil orgánica (68%), edad avanzada (67%), diabetes mellitus (59%), cardiopatía isquémica (69%), hipertensión (68%), prostatectomíatransuretral (61%), prostatectomía radical (43%), lesión en médula espinal (83%), depresión (75%). La seguridad y la eficacia del Sildenafilo se mantuvo en estudios a largo plazo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Sildenafilo Macleods comprimido recubierto con película EFG en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la disfunción eréctil (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El Sildenafilo se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan después de entre 30 y120 minutos (mediana de 60 minutos) de la toma de la dosis oral en ayunas. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (intervalo de 25-63%). Después de la dosis oral de Sildenafilo, las AUC y Cmáx aumentan en proporción con la dosis en el intervalo de dosis recomendado (25-100 mg).
Cuando se toma Sildenafilo con alimentos, la tasa de absorción se reduce con un retraso medio en el Tmáx de 60 minutos y una reducción media en la Cmáx de 29%.
Distribución
La media del volumen de distribución en estado de equilibrio (Vd) para Sildenafilo es 105 l, lo que indica la distribución a los tejidos. Después de una dosis oral única de 100 mg, la media de la concentración plasmática máxima total de Sildenafilo es aproximadamente 440 ng/ml (CV 40%).
Dado que el Sildenafilo (y su principal metabolito circulante N-desmetilo) se une en un 96% a las proteínas plasmáticas, el resultado es una media de la concentración plasmática libre máxima
para Sildenafilo de 18 ng/ml (38 nM). La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones totales del fármaco.
En voluntarios sanos que reciben Sildenafilo (dosis única de 100 mg), menos del 0,0002% (promedio de 188 ng) de la dosis administrada estaba presente en el semen eyaculado 90 minutos después de la toma de la dosis.
Biotransformación
El Sildenafilo se elimina predominantemente por las isoenzimasmicrosómicas hepáticas del CYP3A4 (vía principal) y del CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante se produce como resultadode la N-desmetilación del Sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por la fosfodiesterasa similar al del Sildenafilo y una potencia in vitro para laPDE5 de aproximadamente 50% del fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son de aproximadamente el 40% de las observadas para el Sildenafilo. El metabolito N-desmetilo se continúa metabolizando, con una semivida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminación
El aclaramiento corporal total del Sildenafilo es de 41 l/h con una semivida en fase terminal resultante de 3-5 h. Después de la administración oral o intravenosa, el Sildenafilo se excreta como metabolitos, en mayor grado, en las heces (alrededor del 80% de la dosis oral administrada) y, en menor grado, en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).
Farmacocinética en grupos de pacientes especiales
Edad avanzada
Los voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tuvieron un aclaramiento reducido de Sildenafilo, que produjo concentraciones plasmáticas de Sildenafilo y del metabolito activo N-desmetilo aproximadamente un 90% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Debido a las diferencias en la unión a las proteínas plasmáticas a causa de la edad, el aumento correspondiente en la concentración plasmática libre de Sildenafilo fue de aproximadamente un 40%.
Insuficiencia renal
En voluntarios con deterioro renal de leve a moderado (aclaramiento de creatinina =
30-80 ml/min), la farmacocinética del Sildenafilo no se vio alterada después de recibir una dosis oral única de 50 mg. La media de la AUC y la Cmáx del metabolito N-desmetilo aumentó en un 126% y un 73%, respectivamente, en comparación con voluntarios sin deterioro renal y combinados por edades. Sin embargo, debido a la gran variabilidad entre sujetos, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), disminuyó el aclaramiento del Sildenafilo, lo que produjo aumentos medios de la AUC y la Cmáx de 100% y 88% respectivamente, en comparación con voluntarios sin deterioro renal y combinados por edades. Además, los valores de la AUC y la Cmáx del metabolito N-desmetilo tuvieron aumentos significativos de 79% y 200%, respectivamente.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B) el aclaramiento del Sildenafilo disminuyó, y produjo aumentos en la AUC (84%) y la Cmáx (47%) en comparación
an
con voluntarios sin deterioro hepático y combinados por edades. No se ha estudiado la farmacocinética del Sildenafilo en pacientes con deterioro grave de la función hepática.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especialpara seres humanos a partir de estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad para la reproducción.
6 DATOS FARMACOLÓGICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina Hidrógeno fosfato cálcico dihidrato Croscarmelosa de sodio Hipromelosa Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Hipromelosa6Cp Dióxido de titanio (E171)
Triacetina
Laca de aluminio indigotina (E132)
6.2 Incompatibilidades No corresponde
6.3 Período de validez
3 años
6.4 Precauciones especial para la conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales para su conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster: PVC grueso claro (recubierto con PVdC de 60 gsm) y papel de aluminio en una caja de cartón.
Tamaño de envase: 2, 4, 8, 12 y 24 comprimidos.
Puede que solamente esten comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otro tipo de manipulación
Todo producto que no se utilicedebe eliminarse de conformidad con las normativas ambientales locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Macleods Pharma UK Limited Wynyard Park House, Wynyard Avenue TS22 5TB Wybyard, Billingham, Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
77329
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Marzo de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
09/2014
MINISTERIO 0E SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca española óe mece amenos y productos sanearos