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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sildenafilo Bluefish 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Sildenafilo Bluefish 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Sildenafilo Bluefish 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de sildenafilo (como citrato).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 25 mg de 1,86 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de sildenafilo (como citrato).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 50 mg de 3,72 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de sildenafilo (como citrato).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 100 mg de 7,44 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Sildenafilo Bluefish 25mg:

Son comprimidos de color azul, redondos, biconvexos, de 7,20 mm de diámetro, comprimidos recubiertos con película y con la marca 124 en una cara y J en la otra cara.

Sildenafilo Bluefish 50 mg:

Son comprimidos de color azul, biconvexos, de 9,00 mm de diámetro, comprimidos recubiertos con película y con la marca 125 en una cara y J en la otra cara con una línea marcada.

Sildenafilo Bluefish 100 mg:

Son comprimidos de color azul redondos, biconvexos, de 12,00 mm de diámetro, comprimidos recubiertos con película y con la marca 126 en una cara y J en la otra cara con una línea marcada.

La línea marcada es solo para facilitar la división del comprimido para tragarlo más fácilmente y no para dividirlo en dos partes iguales

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, que es la incapacidad para obtener o mantener una erección suficiente para una actividad sexual satisfactoria.

Para que Sildenafilo Bluefish sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Uso en adultos:

La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La pauta máxima de dosificación recomendada es de una vez al día. Si se toma Sildenafilo Bluefish con alimentos, el inicio de su acción farmacológica podría retrasarse en comparación a cuando se toma en ayunas (ver sección 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. (pacientes con 65 años de edad o más).

Pacientes con insuficiencia renal:

Las dosis recomendadas descritas en “Uso en adultos” son aplicables a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) debe considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, puede incrementarse gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg según sea necesario.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) debe considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, puede incrementarse gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg según sea necesario.

Población pediátrica:

Sildenafilo Bluefish no está indicado para su uso en menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos:

A excepción de ritonavir, en que su administración concomitante con sildenafilo no se aconseja (ver sección 4.4), debe considerarse una dosis inicial de 25 mg en aquellos pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Con el fin de minimizar la posible aparición de hipotensión postural en pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes, los pacientes deberán encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar la administración de sildenafilo. Asimismo, debe valorarse el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

Forma de administración

Administración por vía oral

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica (GMPc) (ver sección 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, estando contraindicada la administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico (tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

No se deben utilizar medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, en hombres a los que la actividad sexual está desaconsejada (p. ej., pacientes con disfunciones cardiovasculares graves tales como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

Sildenafilo Bluefish está contraindicado en pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepática grave, hipotensión (tensión arterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isquémico cerebral o infarto de miocardio y de conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia clínica y exploración física del paciente, para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las causas potenciales subyacentes, antes de considerar el tratamiento farmacológico.

Factores de riesgo cardiovascular

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe algún riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, resultando en una disminución leve y transitoria de la tensión arterial (ver sección 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologías subyacentes podrían verse afectados de forma adversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente combinados con la actividad sexual. Los pacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyendo aquellos con obstrucción del flujo ventricular izquierdo (p. ej., estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) o aquellos con el infrecuente síndrome de atrofia sistémica múltiple, que se caracteriza por una insuficiencia grave del control autónomo de la presión sanguínea.

Sildenafilo Bluefish potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver sección 4.3).

Se ha informado, en la asociación temporal con el uso de sildenafilo, durante el seguimiento post-comercialización, de acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual, y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, se deben utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer a priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con otros tratamientos para la disfunción eréctil

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la asociación de sildenafilo con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Efectos sobre la visión

Se han notificado casos de defectos visuales en relación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). De forma espontanea y en un estudio oservacional, se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, en relación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). Debe advertirse a los pacientes que en el caso de cualquier defecto visual repentino, dejen de tomar Sildenafilo Bluefish y consulte inmediatamente con un médico (ver sección 4.3).

Uso concomitante con ritonavir

No se recomienda la administración conjunta de sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.5).

Uso concomitante con alfabloqueantes

Se recomienda tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con un alfabloqueante, ya que la administración simultánea de ambos medicamentos puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes más susceptibles de padecerla (ver sección 4.5). Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes deben encontrarse hemodinámicamente estables bajo el tratamiento con alfabloqueantes antes de iniciar la administración de sildenafilo. Por otro lado, se debe valorar iniciar el tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver sección 4.2). Asimismo, los médicos deben informar a sus pacientes qué medidas adoptar en caso de experimentar síntomas de hipotensión postural.

Efectos sobre las hemorragias

Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes sólo tras la evaluación del beneficio-riesgo.

El recubrimiento del comprimido contiene lactosa. Sildenafilo Bluefish no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa.

Mujeres

El uso de Sildenafilo Bluefish no está indicado en mujeres.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo Estudios in vitro:

El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP), isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:

El análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos, mostró que se produjo una reducción del aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó aumento de la incidencia de acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente con los inhibidores de CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, el cual presenta una potente acción inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300 % (4 veces superior) en la Cmax de sildenafilo y del

1.000 % (11 veces superior) en la AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de, aproximadamente, 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho está en concordancia con los efectos evidentes de ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromo P450. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de ritonavir. En base a estos resultados farmacocinéticos, no se aconseja la administración concomitante de sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.4), y en ninguna circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder de 25 mg en 48 horas.

La administración conjunta de saquinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, que también presenta una acción inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1.200 mg tres veces al día), con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140 % en la Cmax de sildenafilo y del 210 % en la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de saquinavir (ver sección 4.2). Podrían esperarse efectos más intensos con inhibidores más potentes del citocromo CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor específico de CYP3A4, hubo un incremento del 182 % en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC) cuando se alcanzó una concentración estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces al día, durante 5 días).En voluntarios varones sanos, no se observó ninguna evidencia de efecto con azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, la Cmax, el tmax, la constante de la velocidad de eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450, e inhibidor no específico de CYP3A4, produjo un aumento del 56 % de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo cuando se administró simultaneamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4, localizado en la pared intestinal que puede provocar pequeños incrementos en los niveles plasmáticos de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron a la biodisponibilidad de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los medicamentos posibles, el análisis de los datos farmacocinéticos no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados (diuréticos del asa y diuréticos ahorradores de potasio), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de los canales del calcio, antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina, barbitúricos).

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su componente nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro

Sildenafilo es un inhibidor débil del citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 pM). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras la administración de las dosis recomendadas, son de, aproximadamente, 1 pM, no es probable que Sildenafilo Bluefish altere el aclaramiento de los sustratos de estas isoenzimas.

No se dispone de datos de interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo

De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilo potenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, está contraindicada su administración concomitante con los dadores de óxido nítrico o con los nitratos en cualquiera de sus formas (ver sección 4.3).

La administración concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes que pueden ser más susceptible de padecerla. Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (ver secciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraron simultáneamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg ó 100 mg) a pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP), y que se encontraban ya estables en el tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones medias adicionales de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, y unas reducciones medias adicionales de la presión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y de 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina fueron administrados simultáneamente a pacientes estables con el tratamiento con doxazosina, los casos notificados de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estos casos incluyeron mareos o sensación de vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg) de concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por CYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico (150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de medicamentos antihipertensivos: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas calcio antagonistas y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil de efectos secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamiento con placebo. En un estudio de interacción específico, cuando sildenafilo (100 mg) se administró concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensión arterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de la tensión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales en la tensión arterial fueron de una magnitud similar a aquellas observadas cuando se administró sildenafilo como único medicamento a voluntarios sanos (ver sección 5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética del estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

El uso de Sildenafilo Bluefish no está indicado en mujeres.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Tras la administración oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos.

No hubo efectos sobre la movilidad ni la morfología de los espermatozoides de voluntarios sanos tras administrarles una sola dosis de 100 mg de sildenafilo por vía oral (ver sección 5.1).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los ensayos clínicos con sildenafilo se informó de mareos y trastornos visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber cómo van a reaccionan a Sildenafilo Bluefish antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de sildenafilo se basa en los datos de 8.691 pacientes que recibieron el régimen posológico adecuado en 67 ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los ensayos clínicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fueron dolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, alteraciones visuales, congestión nasal, mareos y distorsión visual de los colores.

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización que se han recogido, cubren un período estimado > 9 años. Dado que no todas las reacciones adversas se han notificado al Titular de la Autorización de Comercialización e incluido en la base de datos de seguridad, no puede determinarse de manera fiable la frecuencia de estas reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla que se muestra a continuación aparecen todas las reacciones adversas clínicamente importantes, que ocurrieron en los ensayos clínicos con una incidencia superior a placebo, enumeradas según la clasificación por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición en: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Además, las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de la experiencia postcomercialización, se incluyeron con una frecuencia no conocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1:

Reacciones adversas clínicamente importantes notificadas con una incidencia superior a placebo en ensayos clínicos controlados, y reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de la experiencia post-comercialización.

Clasificación por sistemas de órganos	Reacciones adversas
Trastornos del sistema inmunológico
Raras	Reacciones de hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo
Poco frecuentes Raras	Somnolencia, Hipoestesia Accidente cerebrovascular, Síncope
No conocidas	Ataque isquémico transitorio, convulsiones, convulsiones recurrentes
Trastornos oculares
Frecuentes	Trastornos visuales, distorsión visual de los colores
Poco frecuentes	Trastornos conjuntivales, trastornos oculares, trastornos de la lagrimación, otros trastornos oculares
No conocidas	Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), oclusión vascular retiniana, defectos del campo visual
Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes		Vertigo, Tinnitus
Raras		Sordera*
Trastornos vasculares
Frecuentes		Rubefacción
Raras		Hipertension, Hipotension
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes		Palpitaciones, Taquicardia
Raras		Infarto de miocardio, Fibrilación auricular
No conocidas		Arritmia ventricular, Angina inestable, Muerte
		cardíaca súbita
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes		Congestión nasal
Raras		Epistaxis
Transtornos gastrointestinales
Frecuentes		Dispepsia
Poco frecuentes		Vómitos, Nausea, Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Erupción cutánea
Desconocidas	Síndrome de Steven Johnson (SSJ), necrólisis
	epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes	Hematuria
Trastornos del sistema reproductor y
de la mama
Poco frecuentes	Hematospermia, Hemorragia del pene
Desconocidas	Priapismo, erección prolongada
Trastornos generales y alteraciones en	el lugar de administración
Poco frecuentes	Dolor torácico, fatiga
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	Aumento de la frecuencia cardiaca

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero las tasas de incidencia y la gravedad aumentaron. Dosis de 200 mg no incrementaron la eficacia pero sí la incidencia de reacciones adversas (cefalea, rubefacción, mareo, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas normales de apoyo, según se requieran. Dado que sildenafilo se une intensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento de sildenafilo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos: Fármacos utilizados en disfunción eréctil. Código ATC G04B E03.

Mecanismo de acción

Sildenafilo es un tratamiento de administración oral para el tratamiento de la disfunción eréctil. En condiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (ON) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa entonces la enzima guanilato ciclasa, lo que da lugar a un aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclica (GMPc), que produce una relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos del pene, permitiendo la afluencia de sangre y llenado de los mismos.

Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de GMPc de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación del GMPc. Sildenafilo actúa a nivel periférico sobre las erecciones. Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del ON en este tejido.

Cuando se encuentra activada la vía ON/GMPc, como ocurre durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, se necesita estimulación sexual para que sildenafilo produzca sus efectos farmacológicos beneficiosos previstos.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5, que está implicada en el proceso de la erección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducción en la retina. A las dosis máximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1 y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, sildenafilo es 4.000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardíaca.

Eficacia clínica y seguridad

Dos ensayos clínicos fueron específicamente diseñados para evaluar el intervalo de tiempo, tras la administración de la dosis, durante el cual sildenafilo podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudio utilizando plestismografía peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, la mediana del tiempo de inicio de erecciones con rigidez superior al 60 % (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (intervalo de 12-37 minutos) tras la administración de sildenafilo. En otro estudio utilizando también RigiScan, a las 4-5 horas de ser administrado, sildenafilo aún fue capaz de producir una erección en respuesta a la estimulación sexual.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la tensión arterial que, en la mayoría de los casos, no se traduce en efectos clínicos. La disminución máxima media de la tensión arterial sistólica en posición supina, tras una dosis oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg, y de 5,5 mmHg en la tensión arterial diastólica. Estas disminuciones en la tensión arterial concuerdan con los efectos vasodilatadores de sildenafilo, probablemente debido al aumento en los niveles de GMPc en la musculatura lisa vascular. Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafilo administrada por vía oral en 14 pacientes con enfermedad arterial coronaria grave (EAC) (> 70 % de estenosis de al menos una arteria coronaria), las presiones arteriales sistólica y diastólica medias en reposo disminuyeron alrededor del 7 % y 6 %, respectivamente, en comparación con los datos basales. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. Sildenafilo no presentó efectos sobre el rendimiento cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo en arterias coronarias con estenosis.

En un estudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, en 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable crónica, que estaban tomando medicamentos antianginosos regularmente (excepto nitratos), los resultados demostraron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario para desencadenar la aparición de la angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo.

En algunos pacientes, se detectaron diferencias leves y transitorias en la discriminación del color (azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después de administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la administración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación del color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina. Sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un estudio controlado con placebo de pequeño tamaño, en pacientes con degeneración macular temprana asociada a la edad, documentada, (n = 9), se demostró que sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los colores estimulados por las luces de tráfico, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

No hubo ningún efecto sobre la motilidad o la morfología del esperma tras la administración oral de dosis únicas de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos (ver sección 4.6).

Información adicional sobre ensayos clínicos

En los ensayos clínicos, sildenafilo se administró a más de 8.000 pacientes en edades comprendidas entre los 19-87 años. Estuvieron representados los siguientes grupos de pacientes: ancianos (19,9 %), pacientes hipertensos (30,9 %), diabetes mellitus (20,3 %), enfermedad cardíaca isquémica (5,8 %), hiperlipidemias (19,8 %), lesión medular (0,6 %), depresión (5,2 %), resección transuretral de la próstata (3,7 %), prostatectomía radical (3,3 %). Los siguientes grupos no estuvieron bien representados o se excluyeron de los ensayos clínicos: pacientes con cirugía de pelvis, pacientes que han sido sometidos a radioterapia, pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y pacientes con ciertos trastornos cardiovasculares (ver sección 4.3).

En los estudios de dosis fijas, la proporción de pacientes que notificó que el tratamiento mejoró sus erecciones fue del 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) y 82 % (100 mg) en comparación a un 25 % con placebo. En ensayos clínicos controlados, la proporción de abandonos atribuibles a sildenafilo fue baja y similar a placebo. Considerando todos los estudios clínicos, la proporción de pacientes que notificaron mejoría con sildenafilo fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (84 %), disfunción eréctil mixta (77 %), disfunción eréctil orgánica (68 %), ancianos (67 %), diabetes mellitus (59 %), enfermedad cardíaca isquémica (69 %), hipertensión (68 %), resección transuretral de la próstata (RTUP) (61 %), prostatectomía radical (43 %), lesión medular (83 %), depresión (75 %). La seguridad y eficacia de sildenafilo se mantuvieron en los estudios a largo plazo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con sildenafilo en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la disfunción eréctil. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Sildenafilo se absorbe rápidamente. Tras la administración oral en estado de ayuno, se observan concentraciones plasmáticas máximas entre 30 y 120 minutos (mediana de 60 minutos) post-dosis. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41 % (rango del 25 al 63 %). Tras la administración oral de sildenafilo, el AUC y Cmax aumentaron en proporción a la dosis en el intervalo de dosis recomendado (25100 mg).

Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la velocidad de absorción disminuye con un retraso medio en la tmax de 60 minutos y una reducción media en la Cmax del 29 %.

Distribución:

El volumen medio de distribución (Vd) en el estado de equilibrio para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Tras la administración de una dosis única de 100 mg, la concentración plasmática máxima total media de sildenafilo es, aproximadamente, 440 ng/ml (CV 40 %). Dado que sildenafilo (y su metabolito principal circulante N-desmetilo) se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 96 %, esto da como resultado una concentración plasmática libre media de sildenafilo de 18 ng/ml (38 nM). La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de ambos compuestos.

En el eyaculado de voluntarios sanos que recibían sildenafilo (100 mg como dosis única), se detectó menos del 0,0002 % (promedio de 188 ng) de la dosis administrada, 90 minutos después de la administración de la dosificación.

Biotransformación:

Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N-desmetilación de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo, y la potencia in vitro para la PDE5 es de, aproximadamente, el 50 % de la del principio activo original.

Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son, aproximadamente, el 40 % de las observadas para sildenafilo. El metabolito N-desmetilo continua metabolizandose, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación:

El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una vida media de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos, predominantemente en heces (aproximadamente, el 80 % de la dosis oral administrada), y en menor medida, en orina (aproximadamente, el 13 % de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios de edad avanzada sanos (más de 65 años), siendo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetilo un 90 % más altas que las observadas en voluntarios jóvenes sanos (18-45 años). La concentración de sildenafilo libre en el plasma fue aproximadamente el 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia renal:

En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min), no se alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una única dosis oral de 50 mg. El AUC y Cmax medios del metabolito N-desmetilo aumentaron el 126 % y 73 %, respectivamente, en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la elevada variabilidad entre sujetos, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, dando lugar a un aumento en el AUC y Cmax del 100 % y 88 %, respectivamente, en comparación a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y Cmax para el metabolito N-desmetilo aumentaron significativamente en un 79 % y 200 %, respectivamente.

Insuficiencia hepática

En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, resultando en aumentos del AUC (84 %) y Cmax (47 %) en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no revelaron ningún riesgo especial para los humanos, en base a los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Hidrogenofosfato de calcio (anhidro)

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Lactosa monohidrato

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Triacetin

Laca de aluminio carmín de índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este producto no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Sildenafilo Bluefish 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Blísteres de PVC/Aluminio, acondicionados en estuches de 1, 2, 4, 8, 12 ó 24 comprimidos.

Sildenafilo Bluefish 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Blísteres de PVC/Aluminio, acondicionados en estuches de 1, 2, 4, 8, 12 ó 24 comprimidos.

Sildenafilo Bluefish 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Blísteres de PVC/Aluminio, acondicionados en estuches de 1, 2, 4, 8, 12 ó 24 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Estocolmo Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sildenafilo Bluefish 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG    77346

Sildenafilo Bluefish 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG    77347

Sildenafilo Bluefish 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG    77348

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

01/marzo/2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

02/2014