ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Signifor 0,3 mg solución inyectable Signifor 0,6 mg solución inyectable Signifor 0,9 mg solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Signifor 0,3 mg solución inyectable

Una ampolla de 1 ml contiene 0,3 mg de pasireotida (como pasireotida diaspartato). Signifor 0,6 mg solución inyectable

Una ampolla de 1 ml contiene 0,6 mg de pasireotida (como pasireotida diaspartato). Signifor 0,9 mg solución inyectable

Una ampolla de 1 ml contiene 0,9 mg de pasireotida (como pasireotida diaspartato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Signifor está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Cushing en los que la cirugía ha fracasado o no es una opción.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis inicial recomendada de Signifor es 0,6 mg administrados por inyección subcutánea dos veces al día.

Después de dos meses del inicio del tratamiento con Signifor, se debe evaluar a los pacientes para determinar el beneficio clínico. Los pacientes que presenten una reducción significativa del nivel de cortisol libre urinario [CLU] deberán continuar recibiendo Signifor durante el tiempo en que se observe beneficio. En base a la respuesta al tratamiento se puede considerar un aumento de dosis a 0,9 mg, siempre que la dosis de 0,6 mg sea bien tolerada por el paciente. Para los pacientes que no respondan a Signifor después de dos meses de tratamiento se deberá considerar la interrupción del tratamiento.

Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis de Signifor en cualquier momento durante el tratamiento para manejar las posibles reacciones adversas. Se sugiere una reducción de la dosis en decrementos de 0,3 mg dos veces al día.

Si se olvida la administración de una dosis de Signifor, la siguiente inyección se debe administrar a la hora que estaba pautada. No se deben doblar las dosis para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Signifor en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Los datos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65 años son limitados, pero no existe evidencia que sugiera una necesidad de ajustar la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). La dosis inicial recomendada para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es 0,3 mg dos veces al día (ver sección 5.2). La dosis máxima recomendada para estos pacientes es 0,6 mg dos veces al día. No se debe utilizar Signifor en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Forma de administración

Signifor se administra por vía subcutánea mediante auto inyección. Los pacientes deben recibir instrucciones del médico o de un profesional sanitario sobre cómo se debe administrar Signifor mediante inyección subcutánea.

No se recomienda utilizar el mismo lugar de inyección dos veces consecutivas. Se deberán evitar las zonas que muestren signos de inflamación o irritación. Los sitios de inyección preferentes para inyecciones subcutáneas son la parte superior del muslo y el abdomen (excepto el ombligo o la cintura).

Ver la sección 6.6 para más información sobre la manipulación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Metabolismo de la glucosa

Se han notificado de forma frecuente alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en voluntarios sanos y en pacientes tratados con pasireotida. Se observó hiperglucemia y, menos frecuentemente, hipoglucemia, en los pacientes que participaron en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8).

El grado de hiperglucemia fue aparentemente superior en pacientes en situación pre-diabética o con diabetes mellitus establecida. Durante el ensayo pivotal los niveles de HbA_1c aumentaron significativamente y se estabilizaron pero no volvieron a los valores basales (ver sección 4.8). En pacientes tratados con la dosis de 0,9 mg dos veces al día se registraron más casos de interrupción del tratamiento y una tasa superior de notificaciones de acontecimientos adversos graves debidos a hiperglucemia.

La aparición de hiperglucemia parece estar relacionada con una disminución de la secreción de insulina (principalmente en el periodo posterior a la administración) y de hormonas incretinas (es decir péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]).

Se deberá evaluar el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A1c [GPA/HbA1c] antes de iniciar el tratamiento con pasireotida. El control periódico de GPA/HbA1c durante el tratamiento deberá seguir las directrices establecidas. El autocontrol de la glucosa en la sangre y/o las valoraciones de GPA se deben realizar semanalmente durante los primeros dos a tres meses y después de forma periódica, según se considere clínicamente adecuado, así como durante las primeras dos a cuatro semanas después de cualquier aumento de dosis. Además, se debe realizar un control de GPA

4    semanas después del final del tratamiento y de HbA_1c 3 meses después del final del tratamiento.

Si se desarrolla hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor, se recomienda iniciar o ajustar el tratamiento antidiabético, siguiendo las directrices de tratamiento establecidas para el manejo de la hiperglucemia. Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del adecuado manejo clínico, se debe reducir la dosis de Signifor o se debe interrumpir el tratamiento con Signifor (ver también sección 4.5).

Los pacientes con enfermedad de Cushing y con mal control glucémico (definido por valores de HbA_1c >8% mientras reciben tratamiento antidiabético) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de hiperglucemia grave y las complicaciones asociadas (p.ej. cetoacidosis). En pacientes con mal control glucémico se debe intensificar el manejo y control de la diabetes antes del inicio y durante el tratamiento con pasireotida.

Determinaciones hepáticas

En pacientes tratados con pasireotida se han observado con frecuencia elevaciones leves y transitorias de las aminotransferasas. También se han observado casos raros de elevaciones concurrentes de ALT (alanina aminotransferasa) superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con pasireotida y después de una, dos, cuatro, ocho y doce semanas durante el tratamiento. Posteriormente deberá controlarse la función hepática según esté clínicamente indicado.

En los pacientes que presenten un aumento de los niveles de transaminasas se debe realizar una segunda evaluación de la función hepática para confirmar el resultado. Si el resultado se confirma, se debe hacer el seguimiento del paciente con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores vuelvan a los niveles pre-tratamiento. El tratamiento con pasireotida se debe interrumpir si el paciente presenta ictericia u otros signos indicativos de una alteración hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o de ALT de

5    x LSN o superior, o si las elevaciones de ALT o AST superiores a 3 x LSN aparecen conjuntamente

con elevaciones de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Tras la interrupción del tratamiento con pasireotida, se debe controlar a los pacientes hasta la resolución. No se debe iniciar de nuevo el tratamiento.

Acontecimientos cardiovasculares relacionados

Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (ver sección 4.8). Se recomienda un control cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiaca y/o con factores de riesgo para bradicardia, tales como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de alto grado, insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV de NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, fibrilación auricular. Puede ser necesario un ajuste de dosis de medicamentos como beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o medicamentos para controlar el desequilibrio de electrolitos (ver también sección 4.5).

Se ha demostrado que pasireotida prolonga el intervalo QT en el ECG en dos estudios específicos con voluntarios sanos. Se desconoce la relevancia clínica de esta prolongación.

En los ensayos clínicos con pacientes con enfermedad de Cushing, se observó un QTcF de >500 msec en dos de 201 pacientes. Estos episodios fueron esporádicos y de aparición única sin que se observaran consecuencias clínicas. No se observaron episodios de torsade de pointes ni en estos estudios ni en estudios clínicos con otra población de pacientes.

Pasireotida se debe utilizar con precaución y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, tales como:

-    con síndrome de prolongación de QT congénita.

-    con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

-    en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QT (ver sección 4.5).

-    con hipocalemia y/o hipomagnesemia.

Se aconseja controlar el efecto sobre el intervalo QTc y se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento con Signifor, una semana después del inicio del tratamiento y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir la hipopotasemia y/o la hipomagnesemia antes de la administración de Signifor y se debe controlar periódicamente durante el tratamiento.

Hipocortisolismo

El tratamiento con Signifor da lugar a una rápida supresión de la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropa) en los pacientes con enfermedad de Cushing. Esta supresión rápida, completa o casi completa de ACTH puede suponer una disminución de los niveles circulantes de cortisol y un posible hipocortisolismo/hipoadrenocortisolismo transitorio.

Por lo tanto es necesario controlar e instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el hipocortisolismo (p.ej. debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia). En caso de un hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal sustitutivo con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción o interrupción de la dosis de Signifor.

Cálculos biliares y acontecimientos relacionados

La colelitiasis es una conocida reacción adversa asociada con el uso a largo plazo de los análogos de la somatostatina y se han notificado de forma frecuente en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes del tratamiento y a intervalos de 6 a 12 meses durante el tratamiento con Signifor. La presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con Signifor es mayoritariamente asintomático; los cálculos sintomáticos deben manejarse según la práctica clínica.

Hormonas de la pituitaria

Puesto que la actividad farmacológica de la pasireotida simula la de la somatostatina, no puede descartarse la inhibición de las hormonas pituitarias aparte de la de ACTH. Se debe considerar el control de la función pituitaria (p.ej. TSH/T₄ libre, GH/IGF-1) antes y periódicamente durante el tratamiento con Signifor, según esté indicado clínicamente.

Efecto sobre la fertilidad femenina

En mujeres con enfermedad de Cushing los beneficios terapéuticos de una reducción o normalización de los niveles plasmáticos de cortisol pueden de forma potencial restaurar la fertilidad. Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.6).

Insuficiencia renal

Debido al aumento en la exposición al fármaco no ligado, Signifor se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 5.2).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre pasireotida

Se evaluó la influencia del inhibidor de P-gp verapamilo sobre la farmacocinética de pasireotida subcutánea en un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la farmacocinética de pasireotida (tasa o alcance de la exposición).

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre otros medicamentos

Pasireotida puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina. La administración concomitante de pasireotida y ciclosporina puede requerir ajustes de la dosis de ciclosporina para mantener los niveles terapéuticos.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Pasireotida se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (p.ej. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), algunos antibacterianos (eritromicina intravenosa, inyección de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), algunos antipsicóticos (p.ej.clorpromacina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (p.ej. cloroquina, halofrantina, lumefantrina), algunos antifúngicos (ketoconazol, excepto en champú) (ver también sección 4.4).

Medicamentos bradicárdicos

Se recomienda la monitorización clínica del ritmo cardiaco, principalmente al inicio del tratamiento, en pacientes que reciben pasireotida de forma concomitante con medicamentos bradicárdicos, como beta bloquetantes (p.ej. metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibidores de la acetilcolinesterasa (p.ej. rivastigmina, fisostigmina), algunos bloqueantes de los canales de calcio (e.g. verapamilo, diltiazem, bepridil), algunos antiarrítmicos (ver también sección 4.4).

Insulina y medicamentos antidiabéticos

Puede ser necesario un ajuste de dosis (aumento o disminución) de insulina y medicamentos antidiabéticos (p.ej. metformina, liraglutina, vildagliptina, nateglinida) cuando se administra de forma concomitante con pasireotida (ver también sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de pasireotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar pasireotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si pasireotida se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en ratas han mostrado excreción de pasireotida en la leche (ver sección 5.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Signifor.

Fertilidad

Estudios en ratas han mostrado efectos sobre los parámetros de reproducción femeninos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Signifor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan fatiga o cefalea durante el tratamiento con Signifor.

Resumen del perfil de seguridad

En los estudios de fase II y III un total de 201 pacientes con enfermedad de Cushing recibieron tratamiento con Signifor. El perfil de seguridad de Signifor fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por la aparición de hipocortisolismo y el grado de hiperglucemia.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Signifor de 162 pacientes con enfermedad de Cushing en el estudio de fase III. Al entrar en el estudio los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis de 0,6 mg o bien de 0,9 mg de Signifor dos veces al día. La media de edad de los pacientes fue de aproximadamente 40 años y la mayoría de pacientes (77,8%) eran mujeres. La mayoría de pacientes (83,3%) tenían enfermedad de Cushing persistente o recurrente y pocos pacientes (<5%) en cada grupo de tratamiento habían recibido radiación pituitaria previa. La mediana de exposición al tratamiento hasta la fecha de corte del análisis primario de eficacia y seguridad fue de 10,37 meses (0,03-37,8), con el 66,0% de los pacientes con al menos seis meses de exposición.

Se notificaron reacciones adversas de Grado 1 y 2 en el 57,4% de pacientes. Se observaron reacciones adversas de Grado 3 en el 35,8% de los pacientes y reacciones adversas de Grado 4 en el 2,5% de los pacientes. Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 estuvieron mayoritariamente relacionadas con la hiperglucemia. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >10%) fueron diarrea, náuseas, dolor abdominal, colelitiasis, reacciones en el lugar de inyección, hiperglucemia, diabetes mellitus, fatiga y aumento en la hemoglobina glicosilada.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas hasta la fecha de corte del análisis. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100).

Tabla 1 Reacciones adversas en el estudio de fase III en pacientes con enfermedad de Cushing

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes:	Anemia
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Insuficiencia adrenal
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Hiperglucemia, diabetes mellitus
Frecuentes:	Disminución del apetito, diabetes mellitus tipo 2
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	Cefalea
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Bradicardia sinusal, prolongación del intervalo QT
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Diarrea, dolor abdominal, náuseas
Frecuentes:	Vómitos, dolor abdominal superior
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes:	Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Alopecia, prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes:	Mialgia, artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Exploraciones complementarias	Reacción en el lugar de inyección, fatiga
Muy frecuentes:	Aumento de la hemoglobina glicosilada
Frecuentes:	Aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de lipasa, aumento de glucosa sanguínea, aumento de amilasa sanguínea, prolongación del tiempo de protrombina

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

El aumento de glucosa fue la alteración de laboratorio de Grado 3 notificada de forma más frecuente (23,2% de los pacientes) en el ensayo de fase III en pacientes con enfermedad de Cushing. Los aumentos medios de HbA_1c fueron menos pronunciados en pacientes con glucemia normal (n=62 totales) en el momento de entrar en el estudio (es decir 5,29% y 5,22% como valores basales y 6,50% y 6,75% en el mes 6 para los grupos de dosis de 0,6 y 0,9 mg dos veces al día, respectivamente) respecto a los pacientes pre-diabéticos (es decir n=38 totales; 5,77% y 5,71% como valores basales y 7,95% y 8,30% en el mes 6). Los niveles de glucosa plasmática en ayunas aumentaron frecuentemente dentro del primer mes de tratamiento, con disminuciones y estabilización observadas en los meses posteriores. Los valores de glucosa plasmática en ayunas y de HbA_1c generalmente disminuyeron durante los 28 días tras la interrupción del tratamiento con pasireotida pero se mantuvieron por encima de los valores basales. No se dispone de datos de seguimiento a largo plazo. Los pacientes con valor basal de HbA_1c >7% o que estaban tomando medicamentos antidiabéticos antes de la aleatorización tendieron a presentar mayores cambios medios en la glucosa plasmática en ayunas y HbA_1c respecto a otros pacientes. Las reacciones adversas de hiperglucemia y diabetes mellitus supusieron la interrupción del estudio en 5 (3,1%) y 4 (2,5%) pacientes, respectivamente. Se ha notificado un caso de cetosis y otro de cetoacidosis con el uso compasivo de Signifor.

En pacientes tratados con Signifor se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre (ver sección 4.4).

Alteraciones gastrointestinales

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado.

Reacciones en el lugar de inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de inyección en el 13,6% de los pacientes incluidos en el estudio de fase III en enfermedad de Cushing. Se notificaron también reacciones en el lugar de inyección en ensayos clínicos en otras poblaciones. Las reacciones se notificaron de forma más frecuente como dolor local, eritema, hematoma, hemorragia y prurito. Estas reacciones se resolvieron de forma espontánea y no requirieron ninguna intervención.

Enzimas hepáticos

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos.

Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado casos raros de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Todos los casos de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento con Signifor. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

Enzimas pancreáticos

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En voluntarios sanos se utilizaron dosis de hasta 2,1 mg dos veces al día, siendo la diarrea la reacción adversa observada con mayor frecuencia.

En caso de sobredosis, se recomienda que se inicie el tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la pituitaria e hipotalámicas y análogos, somatostatina y análogos, código ATC: H01CB05

Mecanismo de acción

Pasireotida es un nuevo ciclohexapéptido, análogo de somatostatina inyectable. Al igual que las hormona peptídicas naturales la somatostatina-14 y somatostatina-28 (también conocidas como factor inhibidor de liberación de somatotropina [SRIF]) y otros análogos de somatostatina, pasireotida ejerce su actividad farmacológica mediante la unión a los receptores de somatostatina. Se conocen cinco subtipos de receptores humanos de somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 y 5. Estos subtipos de receptores se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas normales.

Los análogos de somatostatina se unen a los receptores hsst con diferente potencia (ver Tabla 2). Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.

Tabla 2 Afinidades para la unión de somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y lanreotida a los cinco subtipos de receptores humanos (hsst1-5)

Compuesto	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatina (SRIF-14)	0,93±0,12	0,15±0,02	0,56±0,17	1,5±0,4	0,29±0,04
Pasireotida	9,3±0,1	1,0±0,1	1,5±0,3	>1.000	0,16±0,01
Octreotida	280±80	0,38±0,08	7,1±1,4	>1.000	6,3± 1,0
Lanreotida	180±20	0,54±0,08	14±9	230±40	17±5

Los resultados son la media±SEM de los valores IC₅₀ expresados como nmol/l.

Efectos farmacodinámicos

Los receptores de somatostatina se expresan en los principales tejidos, especialmente en tumores neuroendocrinos en los que se secretan hormonas en exceso, incluyendo la ACTH en la enfermedad de Cushing.

Los estudios in vitro han mostrado que las células de los tumores corticotropos de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran una alta expresión de hsst5, mientras que los otros subtipos de receptores o bien no se expresan o bien se expresan a niveles más bajos. Pasireotida se une y activa cuatro de los cinco hssts, especialmente el hsst5, en adenomas corticotropos productores de ACTH, provocando una inhibición de la secreción de ACTH.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizó un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado para evaluar la seguridad y la eficacia de diferentes niveles de dosis de Signifor durante un periodo de 12 meses de tratamiento in pacientes con enfermedad de Cushing con enfermedad persistente o recurrente o pacientes de novo para los que la cirugía no esté indicada o que han rechazado la cirugía.

El estudio reclutó a 162 pacientes con un valor basal de CLU >1,5 x LSN que fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir una dosis subcutánea de 0,6 mg o 0,9 mg de Signifor dos veces al día. Después de tres meses de tratamiento, los pacientes con valor medio de CLU en 24 horas <2 x LSN y menor o igual a su valor basal continuaron el tratamiento ciego y la dosis aleatorizada hasta el mes 6. Para los pacientes que no cumplieron este criterio se abrió el código de aleatorización y la dosis aumentó en 0,3 mg dos veces al día. Después de los 6 meses iniciales en el estudio, los pacientes entraron en un periodo adicional de tratamiento abierto de 6 meses. Si no se alcanzó la respuesta en el mes 6 o si la respuesta no se mantuvo durante el periodo de tratamiento abierto, la dosis pudo aumentarse en 0,3 mg dos veces al día. La dosis podía reducirse en decrementos de 0,3 mg dos veces al día en cualquier momento durante el estudio por razones de intolerancia.

La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada brazo que alcanzaron una normalización de los niveles medios de CLU en 24 horas (<LSN) después de 6 meses de tratamiento y que no tuvieron un aumento de dosis (respecto a la dosis aleatorizada) durante este periodo. Las variables secundarias incluyeron, entre otros, los cambios respecto al valor basal en: CLU en 24 horas, ACTH en plasma, niveles de cortisol sérico, y signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Cushing. Todos los análisis se realizaron en base a los grupos de dosis aleatorizados.

Las características demográficas basales estuvieron equilibradas entre los dos grupos de dosis aleatorizados y fueron consistentes con la epidemiología de la enfermedad. La edad media de los pacientes fue aproximadamente de 40 años y la mayoría de pacientes (77,8%) fueron mujeres. La mayoría de pacientes (83,3%) tenían enfermedad de Cushing persistente o recurrente y pocos pacientes (<5%) en cada grupo de tratamiento habían recibido radiación de la pituitaria previa.

Las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos de dosis aleatorizados, excepto para las diferencias marcadas en el valor medio basal de CLU de 24 horas (1156 nmol/24 h para el grupo de 0,6 mg dos veces al día y 782 nmol/24 h para el grupo de 0,9 mg dos veces al día; intervalo normal 30-145 nmol/24 h).

Resultados

En el mes 6, se observó normalización de los niveles de CLU medios en un 14,6% (IC 95% 7,0-22,3) y 26,3% (IC 95% 16,6-35,9) de los pacientes aleatorizados a pasireotida 0,6 mg y 0,9 mg dos veces al día, respectivamente. El estudio alcanzó el objetivo de eficacia primario para el grupo de 0,9 mg dos veces al día pues el límite inferior del IC 95% es mayor que el límite preestablecido de 15%. La respuesta en el brazo de la dosis de 0,9 mg pareció ser mayor para pacientes con un valor de CLU medio basal más bajo. La tasa de respuesta en el mes 12 fue comparable al mes 6, con un 13,4% y 25,0% en los grupos de 0,6 mg y 0,9 mg dos veces al día, respectivamente.

Se llevó a cabo un análisis de eficacia de apoyo en el cual los pacientes fueron clasificados en 3 categorías de respuesta independientemente de la titulación a dosis superiores en el mes 3: completamente controlados (CLU <1,0 x LSN), parcialmente controlados (CLU >1,0 x LSN pero con una reducción en CLU >50% respecto al valor basal) o no controlados (reducción de CLU <50%). La proporción total de pacientes con control total o parcial del CLU medio en el mes 6 fue de 34% y 41% de los pacientes aleatorizados a las dosis de 0,6 mg y 0,9 mg respectivamente. Los pacientes no controlados en los meses 1 y 2 es probable (90%) que se mantengan no controlados en los meses 6 y 12.

En ambos grupos de dosis, Signifor provocó un descenso en el valor de CLU medio después de 1 mes de tratamiento que se mantuvo con el tiempo.

También se observaron descensos por el porcentaje global del cambio en la media y la mediana de los niveles CLU en los meses 6 y 12 comparado con los valores basales (ver Tabla 3). Las reducciones en los niveles ACTH en plasma también se observaron en cada punto del tiempo para cada grupo de dosis.

Tabla 3 Cambio porcentual en la media y la mediana de los niveles de CLU por grupo de dosis aleatorizada en el mes 6 y el mes 12 comparado con los valores basales

		Pasireotida 0,6 mg dos veces al día % cambio (n)	Pasireotida 0,9 mg dos veces al día % cambio (n)
Cambio medio en CLU	Mes 6	-27,5* (52)	-48,4 (51)
(% respecto al valor basal)	Mes 12	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Cambio medio en CLU	Mes 6	-47,9 (52)	-47,9 (51)
(% respecto al valor basal)	Mes 12	-67,6 (37)	-62,4 (35)

Incluye un paciente con resultados significativamente extremos que presentó un cambio porcentual desde el valor basal de +542,2%.

Se observaron descensos en la presión arterial sistólica y diastólica sentados, el índice de masa corporal (IMC) y el colesterol total en ambos grupos de dosis en el mes 6. Las reducciones globales de estos parámetros se observaron en pacientes con control total y parcial de CLU medio pero tendieron a ser mayores en pacientes con CLU normalizado. Se observaron tendencias similares en el mes 12.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Signifor en todos los grupos de la población pediátrica en la enfermedad de Cushing dependiente de la pituitaria, sobreproducción de la ACTH pituitaria e hiperadrenocortisolismo dependiente de la pituitaria (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En voluntarios sanos pasireotida se absorbe rápidamente y se alcanza la concentración pico plasmática en 0,25-0,5 h. La C_max y el AUC son aproximadamente proporcionales a la dosis después de la administración de dosis únicas y múltiples.

No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad de pasireotida en humanos.

Distribución

En voluntarios sanos, pasireotida se distribuye ampliamente con un gran volumen de distribución aparente (V_z/F >100 litros). La distribución entre las células de la sangre y el plasma es independiente de la concentración y muestra que pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de la concentración.

En base a los datos in vitro pasireotida parece ser un sustrato del trasportador de flujo P-gp (glicoproteina P). En base a los datos in vitro pasireotida no es un sustrato de transportador de flujo BCRP (proteina de resistencia al cáncer de mama) ni de los transportadores de influjo OCT1 (transportador 1 del catión orgánico), OATP (polipéptido transportador de anión orgánico) 1B1, 1B3 o 2B1. A los niveles de dosis terapéutica la pasireotida tampoco es un inhibidor de UGT1A1, OATP, 1B1 o 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 y BSEP.

Biotransformación

Pasireotida es metabólicamente muy estable y los datos in vitro muestran que pasireotida no es un sustrato, inhibidor o inductor de ningún enzima importante de CYP450. En voluntarios sanos, pasireotida se encuentra predominantemente en forma inalterada en plasma, orina y heces.

Eliminación

Pasireotida se elimina principalmente vía aclaramiento hepático (excreción biliar), con una pequeña contribución de la vía renal. En un estudio ADME humano el 55,9±6,63% de la dosis radioactiva se recuperó durante los primeros 10 días después de la administración, incluyendo un 48,3±8,16% de la radioactividad en heces y un 7,63±2,03% en orina.

Pasireotida muestra un aclaramiento bajo (CL/F ~7,6 litros/h para voluntarios sanos y ~3,8 litros/h para pacientes con enfemedad de Cushing’s). En base a los valores de AUC acumulados, la vida media efectiva calculada (t_J/2,_eff) en voluntarios sanos fue de aproximadamente 12 horas.

Linealidad y dependencia del tiempo

En pacientes con enfermedad de Cushing’s, pasireotida demuestra una farmacocinética lineal e independiente del tiempo en el rango de dosis de 0,3 mg a 1,2 mg dos veces al día. El análisis farmacocinético de la población sugiere que en base a la Cmax y AUC, el 90% del estado estacionario en pacientes con enfermedad de Cushing se alcanza después de aproximadamente 1,5, y 15 días, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de pasireotida en humanos. En un ensayo clínico con una administración única subcutánea de 900 pg de pasireotida en individuos con alteración renal, insuficiencia renal de grado leve, moderado o grave, o enfermedad renal en estadio final (ESRD) no se observó un impacto significativo sobre la exposición plasmática total de pasireotida. La exposición plasmática de pasireotida no ligada (AUCinf,u) aumentó en sujetos con insuficiencia renal (leve: 33%, moderada: 25%; grave: 99%, ESRD: 143%) comparado con individuos control.

Pacientes con insuficiencia hepática

En un ensayo clínico en individuos con alteración de la función hepática (Child-Pugh A, B y C), se encontraron diferencias estadísticamente significativas en individuos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B y C). En individuos con insuficiencia hepática moderada y grave, el AUC_inf aumentó un 60% y 79%, la C_max aumentó un 67% y 69%, y el CL/F disminuyó un 37% y 44%, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Se ha observado que la edad es una covariable en el análisis farmacocinético de la población de los pacientes con enfermedad de Cushing. Con el aumento de la edad se han observado una disminución del aclaramiento corporal total y un aumento en las exposiciones farmacocinéticas. En el rango de edad estudiado de 18-73 años, el área bajo la curva en el estado estacionario para un intervalo de dosis de 12 horas (AUC_ss) se espera que varíe desde 86% a 111% respecto a la del paciente tipo de 41 años. Esta variación es moderada y se considera con una significancia menor considerando el amplio rango de edad en el cual se observó el efecto.

Los datos en pacientes con enfermedad de Cushing mayores de 65 años son limitados si bien no sugieren diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia respecto a pacientes más jóvenes.

Datos demográficos

El análisis farmacocinético de la población de Signifor sugiere que la raza y el género no tienen influencia sobre los parámetros farmacocinéticos.

Se ha observado que el peso corporal es una covariable en el análisis farmacocinético de la población en los pacientes con enfermedad de Cushing. Para un rango de 60-100 kg la reducción en AUC_ss con el aumento de peso se prevé que sea aproximadamente 27%, lo que se considera moderado y de escasa relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de seguridad de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. La mayoría de los hallazgos observados en los estudios de toxicidad repetida fueron reversibles y atribuibles a la farmacología de pasireotida. Los efectos en los estudios no clínicos se observaron sólo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca relevancia en el uso clínico.

Pasireotida no fue genotóxica en los ensayos in vitro e in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones transgénicos no identificaron ningún potencial carcinogénico.

La pasireotida no afectó la fertilidad en ratas machos pero, tal como se esperaba de la farmacología de pasireotida, las hembras presentaron ciclos anormales o aciclicidad y disminución de los números de cuerpos lúteos y lugares de implantación. Se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis que causaron toxicidad materna pero no se observó potencial teratogénico. En el estudio pre y post natal en ratas, pasireotida no tuvo efectos sobre el parto y la expulsión pero causó un ligero retraso en el desarrollo de pabellón auricular y reducción del peso corporal de la cría.

Los datos disponibles en animales han mostrado excreción de pasireotida en la leche.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Ácido tartárico

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampolla de vidrio de tipo I incoloro y con un punto de rotura, que contiene 1 ml de solución.

Cada ampolla está envasada en una bandeja de cartón que está dentro de una caja exterior.

Envases que contienen 6 ampollas o envases múltiples que contienen 18 (3 envases de 6),

30 (5 envases de 6) o 60 (10 envases de 6) ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Signifor solución inyectable debe estar libre de partículas visibles, transparente e incoloro. No utilizar Signifor si la solución no es transparente o contiene partículas.

Para obtener información sobre las instrucciones de uso, ver la sección «Cómo inyectar Signifor» al final del prospecto de paciente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Signifor 0,3 mg solución inyectable EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg solución inyectable EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg solución inyectable EU/1/12/753/009-012

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

24.04.2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Signifor 20 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 20 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable.

Polvo: polvo ligeramente amarillento a amarillento.

Disolvente: solución transparente, incolora a ligeramente amarilla o ligeramente marronosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Signifor está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro análogo de somatostatina.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis inicial recomendada es 40 mg de pasireotida cada 4 semanas.

Se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 60 mg en pacientes con niveles de hormona de crecimiento (GH) y/o del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) que no están adecuadamente controlados después de 3 meses de tratamiento con Signifor a 40 mg.

Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis de Signifor para manejar las posibles reacciones adversas o el exceso de respuesta al tratamiento (IGF-1 < límite inferior de la normalidad). La dosis se puede reducir temporalmente o bien permanentemente en decrementos de 20 mg.

Si se olvida la administración de una dosis de Signifor, la inyección olvidada se debe administrar lo más pronto posible. La próxima dosis se debe planificar para 4 semanas después de administrar la dosis, para retomar la pauta normal de una dosis cada 4 semanas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Los datos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65 años son limitados, pero no existe evidencia para sugerir que se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). La dosis inicial recomendada para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es de 20 mg cada 4 semanas (ver sección 5.2). La dosis máxima recomendada para estos pacientes es de 40 mg cada 4 semanas. No se debe utilizar Signifor en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Signifor en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Signifor se debe administrar por inyección intramuscular profunda por un profesional sanitario entrenado. La suspensión de Signifor sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Se debe alternar el lugar de las inyecciones intramusculares repetidas entre el músculo glúteo izquierdo y derecho.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Metabolismo de la glucosa

Se han notificado de forma frecuente alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en voluntarios sanos y en pacientes tratados con pasireotida. Se observó hiperglucemia y, menos frecuentemente, hipoglucemia, en los pacientes que participaron en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8).

El grado y la frecuencia de hiperglucemia observados en dos estudios pivotales en pacientes con acromegalia fueron superiores con Signifor por vía intramuscular que con el control activo (octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda). En un análisis agrupado de dos estudios pivotales, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia fue de 58,6% (todos los grados) y 9,9% (Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria) para Signifor por vía intramuscular frente a 18,0% (todos los grados) y 1,1% (Grados 3 y 4 del CTC) para el control activo. En el estudio pivotal con pacientes no adecuadamente controlados con otro análogo de somatostatina, la proporción de pacientes no tratados previamente con agentes antidiabéticos que necesitaron iniciar tratamiento antidiabético durante el estudio fue del 17,5% y del 16,1% en el brazo de Signifor 40 mg y 60 mg comparado con el 1,5% en el brazo de control activo; en el estudio pivotal con pacientes que no recibieron tratamiento médico previo, la proporción de pacientes que necesitaron iniciar tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 36% en el brazo de Signifor comparado al 4,4% en el brazo de control activo.

En pacientes con acromegalia que desarrollaron hiperglucemia, esta situación generalmente pareció responder al tratamiento antidiabético. En los ensayos clínicos con pasireotida fueron infrecuentes las reducciones de dosis o las interrupciones del tratamiento con pasireotida debidas a hiperglucemia.

La aparición de hiperglucemia parece estar relacionada con una disminución de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (es decir péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]).

Se deberá evaluar el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A_Jc [GPA/HbA_Jc] antes de iniciar el tratamiento con pasireotida. El control periódico de GPA/HbA1c durante el tratamiento deberá seguir las directrices establecidas. El autocontrol de la glucosa en la sangre y/o las valoraciones de GPA se deben realizar semanalmente durante los primeros tres meses y después de forma periódica, según se considere clínicamente adecuado, así como durante las primeras cuatro a seis semanas después de cualquier aumento de dosis. Además, se debe realizar un control de GPA 4 semanas después del final del tratamiento y de HbA_Jc 3 meses después del final del tratamiento.

Si se desarrolla hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor, se recomienda iniciar o ajustar el tratamiento antidiabético, siguiendo las directrices de tratamiento establecidas para el manejo de la hiperglucemia. Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del adecuado manejo clínico, se debe reducir la dosis de Signifor o se debe interrumpir el tratamiento con Signifor (ver también sección 4.5).

Los pacientes con mal control glucémico (definido por valores de HbA_Jc >8% mientras reciben tratamiento antidiabético) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de hiperglucemia grave y las complicaciones asociadas (p.ej. cetoacidosis). En pacientes con mal control glucémico se debe intensificar el manejo y control de la diabetes antes del inicio y durante el tratamiento con pasireotida.

Determinaciones hepáticas

En pacientes tratados con pasireotida se han observado con frecuencia elevaciones leves y transitorias de las aminotransferasas. También se han observado casos raros de elevaciones concurrentes de ALT (alanina aminotransferasa) superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y después las primeras dos a tres semanas, y después mensualmente durante tres meses en tratamiento. Posteriormente deberá controlarse la función hepática según esté clínicamente indicado.

Los pacientes que presenten un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar frecuentemente hasta que los valores vuelvan a los niveles pre-tratamiento. El tratamiento con pasireotida se debe interrumpir si el paciente presenta ictericia u otros signos indicativos de una alteración hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o de ALT de 5 x LSN o superior, o si las elevaciones de ALT o AST superiores a 3 x LSN aparecen conjuntamente con elevaciones de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Tras la interrupción del tratamiento con pasireotida, se debe controlar a los pacientes hasta la resolución. No se debe iniciar de nuevo el tratamiento si se sospecha que las alteraciones en la función hepática están relacionadas con pasireotida.

Acontecimientos cardiovasculares relacionados

Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (ver sección 4.8). Se recomienda un control cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiaca y/o con factores de riesgo para bradicardia, tales como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de alto grado, insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV de NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, fibrilación auricular. Puede ser necesario un ajuste de dosis de medicamentos como beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o medicamentos para controlar el desequilibrio de electrolitos (ver también sección 4.5).

Se ha demostrado que pasireotida prolonga el intervalo QT en el ECG en dos estudios específicos con voluntarios sanos realizados con la formulación subcutánea. Se desconoce la significación clínica de esta prolongación. Los ensayos clínicos de fase III en pacientes acromegálicos no identificaron ninguna diferencia significativa en los eventos de prolongación del intervalo QT entre pasireotida por vía intramuscular y los análogos de somatostatina que se utilizaron como comparador activo. Todos los eventos relacionados con el intervalo QT fueron transitorios y se resolvieron sin intervención terapéutica.

No se observaron episodios de torsade de pointes en ningún ensayo clínico con pasireotida.

Pasireotida se debe utilizar con precaución y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, tales como:

-    con síndrome de prolongación de QT congénita.

-    con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

-    en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QT (ver sección 4.5).

-    con hipocalemia y/o hipomagnesemia.

Se recomienda realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Signifor. Se recomienda un control del efecto sobre el intervalo QTc 21 días después del inicio del tratamiento y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir la hipopotasemia y/o la hipomagnesemia antes de la administración de Signifor y se debe controlar periódicamente durante el tratamiento.

Hipocortisolismo

El tratamiento con Signifor puede dar lugar a una rápida supresión de la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropa). Se han notificado casos infrecuentes de hipocortisolismo en ensayos clínicos con pasireotida en pacientes acromegálicos.

Por lo tanto es necesario controlar e instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el hipocortisolismo (p.ej. debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia). En caso de un hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal sustitutivo con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción o interrupción de la dosis de Signifor.

Cálculos biliares y acontecimientos relacionados

La colelitiasis es una conocida reacción adversa asociada con el uso a largo plazo de los análogos de la somatostatina y se han notificado de forma frecuente en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes del tratamiento y a intervalos de 6 a 12 meses durante el tratamiento con Signifor. La presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con Signifor es mayoritariamente asintomático; los cálculos sintomáticos deben manejarse según la práctica clínica.

Hormonas de la pituitaria

Puesto que la actividad farmacológica de la pasireotida simula la de la somatostatina, no puede descartarse la inhibición de las hormonas pituitarias aparte de la de GH y/o IGF-1. Se debe considerar el control de la función pituitaria (p.ej. TSH/T₄ libre, ACTH/cortisol) antes y periódicamente durante el tratamiento con Signifor, según esté indicado clínicamente.

Efecto sobre la fertilidad femenina

En mujeres con acromegalia los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) pueden de forma potencial restaurar la fertilidad. Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.6).

Alteraciones de la coagulación

En los ensayos clínicos con pasireotida se excluyeron pacientes con aumentos significativos de los valores de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o pacientes que recibían anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina, puesto que no se ha establecido la seguridad de la combinación con estos anticoagulantes. Si no se puede evitar el uso concomitante de anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina con Signifor por vía intramuscular, se debe controlar regularmente a los pacientes para controlar las alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT y PTT) y la dosis de anticoagulante se debe ajustar de forma consecuente.

Insuficiencia renal

Debido al aumento en la exposición al fármaco no ligado, Signifor se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 5.2).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, es esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre pasireotida

Se evaluó la influencia del inhibidor de P-gp verapamilo sobre la farmacocinética de pasireotida subcutánea en un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la farmacocinética de pasireotida (tasa o alcance de la exposición).

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre otros medicamentos

Pasireotida puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina. La administración concomitante de pasireotida y ciclosporina puede requerir ajustes de la dosis de ciclosporina para mantener los niveles terapéuticos.

Interacciones farmacodinámicas esperadas

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Pasireotida se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (p.ej. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), algunos antibacterianos (eritromicina intravenosa, inyección de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), algunos antipsicóticos (p.ej.clorpromacina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (p.ej. cloroquina, halofrantina, lumefantrina), algunos antifúngicos (ketoconazol, excepto en champú) (ver también sección 4.4).

Medicamentos bradicárdicos

Se recomienda la monitorización clínica del ritmo cardiaco, principalmente al inicio del tratamiento, en pacientes que reciben pasireotida de forma concomitante con medicamentos bradicárdicos, como beta bloquetantes (p.ej. metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibidores de la acetilcolinesterasa (p.ej. rivastigmina, fisostigmina), algunos bloqueantes de los canales de calcio (e.g. verapamilo, diltiazem, bepridil), algunos antiarrítmicos (ver también sección 4.4).

Insulina y medicamentos antidiabéticos

Puede ser necesario un ajuste de dosis (aumento o disminución) de insulina y medicamentos antidiabéticos (p.ej. metformina, liraglutina, vildagliptina, nateglinida) cuando se administra de forma concomitante con pasireotida (ver también sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de pasireotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar pasireotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si pasireotida se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en los que pasireotida se administró por vía subcutánea en ratas han mostrado excreción de pasireotida en la leche (ver sección 5.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Signifor.

Fertilidad

Estudios en ratas en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado efectos sobre los parámetros de reproducción femeninos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Signifor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan fatiga, vértigo o cefalea durante el tratamiento con Signifor.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de seguridad se realizó en base a 491 pacientes acromegálicos que recibieron pasireotida (419 pacientes recibieron pasireotida por vía intramuscular y 72 recibieron pasireotida por vía subcutánea) en los ensayos de fase I, II y III. El perfil de seguridad de pasireotida por vía intramuscular fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por el mayor grado y frecuencia de hiperglucemia observado con pasireotida por vía intramuscular.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados de los ensayos de fase III C2305 y C2402 fueron (en orden decreciente): diarrea (más frecuente en el ensayo C2305), colelitiasis, hiperglucemia (más frecuente en el ensayo C2402) y diabetes mellitus. Las reacciones adversas de Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria fueron en su mayoría relacionadas con la hiperglucemia.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan los análisis agrupados de las reacciones adversas notificadas hasta la fecha de corte del análisis para los ensayos C2305 y C2402. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100).

Tabla 1 Reacciones adversas por términos preferidos para pasireotida por vía

intramuscular en los dos ensayos de fase III en pacientes con acromegalia

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia
Trastornos endocrinos		Insuficiencia adrenal*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperglucemia, diabetes mellitus	Diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, vértigo
Trastornos cardiacos		Bradicardia sinusal**, prolongación del intervalo QT
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Náuseas, distensión abdominal, dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Reacción en el lugar de inyección***
Exploraciones complementarias		Aumento de la hemoglobina glicosilada, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de la glucosa en sangre, aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre	Aumento de la amilasa
* Insuficiencia adrenal incluye los siguientes términos preferidos: insuficiencia adrenal y disminución de cortisol sanguíneo. ** Bradicardia sinusal incluye los siguientes términos preferidos: bradicardia y bradicardia sinusal. *** Reacción en el lugar de inyección incluye los siguientes términos preferidos: dolor en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

En los dos ensayos de fase III la alteración de laboratorio de grado 3/4 notificada de forma más frecuente fue el nivel elevado de glucosa en ayunas. En el ensayo C2305, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de grado 3 en un 9,7% y un 1,6% y de grado 4 en un 0,6% y un 0% de pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente. En el ensayo C2402, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de grado 3 en un 14,3% y 17,7% de los pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular con 40 mg y 60 mg respectivamente, y en ningún paciente del grupo de control activo. Se notificaron dos casos de emergencias relacionadas con hiperglucemia (cetoacidosis diabética y coma hiperglucémico diabético) después de un aumento de dosis de pasireotida a 60 mg en pacientes sin tratamiento previo; un caso en un paciente con hiperglucemia no tratada y HbA_Jc>8% antes del inicio de pasireotida y el otro en un paciente con hiperglucemia no tratada y con una glucosa plasmática en ayunas de 359 mg/dl, respectivamente. En ambos ensayos, los niveles medios de FPG y HbA1c alcanzaron su pico dentro de los primeros tres meses de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular. En pacientes no tratados médicamente (ensayo C2305), el aumento absoluto medio de FPG y HbA1c fue similar en la mayoría de los puntos de tiempo para todos los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular independientemente de los valores basales.

Las elevaciones de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c observadas con el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular son reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Signifor (ver sección 4.4).

Alteraciones gastrointestinales

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado. Los trastornos gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en los pacientes sin tratamiento previo.

Reacciones en el lugar de inyección

En los ensayos de fase III, las reacciones relacionadas con el lugar de inyección (p.ej. dolor en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección) fueron todas de gravedad grado 1 o 2 y fueron comparables entre los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular y con octreotida por vía intramuscular. La incidencia de estos eventos fue superior en los primeros 3 meses de tratamiento. Los eventos adversos relacionados con una reacción en el lugar de inyección fueron menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en pacientes sin tratamiento previo.

Prolongación intervalo QT

En el ensayo C2305 la proporción de pacientes con intervalos QT/QTc remarcables de nueva aparición fue comparable entre los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular hasta el cruce de tratamientos, con pocos valores extremos relevantes. Ningún paciente presentó un valor de QTcF >500 ms. Se notificaron valores de QTcF >480 ms para 3 pacientes frente a 2 pacientes en los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente, y se notificaron valores de QTcF >60 ms prolongados respecto al valor basal en 2 pacientes frente a 1 paciente en los grupos respectivos. En el ensayo C2402, el único valor destacado fuera de los límites fue un valor de QTcF >480 ms en 1 paciente en el grupo de pasireotida 40 mg por vía intramuscular.

Enzimas hepáticos

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en individuos sanos y en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado pocos casos de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN con la formulación subcutánea, sin embargo no se observó en pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular. Todos los casos observados de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

Enzimas _ pancreáticos

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda que se inicie el tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la pituitaria e hipotalámicas y análogos, somatostatina y análogos, código ATC: H01CB05

Mecanismo de acción

Pasireotida es un ciclohexapéptido, análogo de somatostatina inyectable. Al igual que las hormona peptídicas naturales la somatostatina-14 y somatostatina-28 (también conocidas como factor inhibidor de liberación de somatotropina [SRIF]) y otros análogos de somatostatina, pasireotida ejerce su actividad farmacológica mediante la unión a los receptores de somatostatina. Se conocen cinco subtipos de receptores humanos de somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 y 5. Estos subtipos de receptores se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas normales.

Los análogos de somatostatina se unen a los receptores hsst con diferente potencia (ver Tabla 2). Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.

Tabla 2 Afinidades para la unión de somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y lanreotida a los cinco subtipos de receptores humanos (hsst1-5)

Compuesto	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatina (SRIF-14)	0,93±0,12	0,15±0,02	0,56±0,17	1,5±0,4	0,29±0,04
Pasireotida	9,3±0,1	1,0±0,1	1,5±0,3	>100	0,16±0,01
Octreotida	280±80	0,38±0,08	7,1±1,4	>1.000	6,3±1,0
Lanreotida	180±20	0,54±0,08	14±9	230±40	17±5

Los resultados son la media±SEM de los valores IC₅₀ expresados como nmol/l.

Efectos farmacodinámicos

Los receptores de somatostatina se expresan en los principales tejidos, especialmente en tumores neuroendocrinos en los que se secretan hormonas en exceso, incluyendo la GH en acromegalia.

Debido a su amplio perfil de unión a los receptores de somatostatina, pasireotida tiene el potencial de estimular los subtipos de receptores hsst2 y hsst5 relevantes para la inhibición de la secreción de GH e IGF-1 y por lo tanto ser efectivo para el tratamiento de la acromegalia.

Metabolismo de la glucosa

En un ensayo de mecanismo, aleatorizado, doble ciego, realizado en voluntarios sanos, la aparición de hiperglucemia con pasireotida administrada como pasireotida por vía subcutánea a dosis de 0,6 y 0,9 mg dos veces al día se relacionó con disminuciones significativas de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (p.ej. péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]. Pasireotida no afectó la sensibilidad a la insulina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de pasireotida por vía intramuscular se ha demostrado en dos ensayos multicéntricos de fase III.

Ensayo C2402, pacientes no controlados adecuadamente

El ensayo C2402 fue un ensayo de fase III, multicéntrico, de grupos paralelos, con tres brazos, de pasireotida por vía intramuscular 40 mg y 60 mg doble ciego frente a octreotida por vía intramuscular 30 mg o lanreotida por inyección subcutánea profunda 120 mg abierto, en pacientes con acromegalia

no controlada adecuadamente. Se aleatorizaron un total de 198 pacientes para recibir pasireotida por vía intramuscular 40 mg (n=65), pasireotida por vía intramuscular 60 mg (n=65) o control activo (n=68). Se trataron 192 pacientes. Un total de 181 pacientes completaron la fase principal del estudio (24 semanas).

Los pacientes no controlados adecuadamente en el estudio C2402 se definen como pacientes con una concentración media de GH de un perfil de 5 determinaciones en un periodo de 2 horas >2,5 pg/l e IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo >1,3xLSN. Los pacientes tenían que ser tratados con las dosis máximas indicadas de octreotida por vía intramuscular (30 mg) o lanreotida por inyección subcutánea profunda (120 mg) durante como mínimo 6 menos antes de la aleatorización. Tres cuartas partes de los pacientes habían sido tratados previamente con octreotida por vía intramuscular y un cuarto de los pacientes con lanreotida por inyección subcutánea profunda. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un tratamiento médico adicional previo para la acromegalia diferente de los análogos de somatostatina. Dos tercios de todos los pacientes se habían sometido a una cirugía previa. La GH media basal era de 17,6 pg/l, 12,1 pg/l y 9,5 pg/l, en los grupos de 40 mg, 60 mg y de control activo, respectivamente. Los valores medios de IGF-1 basales fueron de 2,6, 2,8 y 2,9 x LSN, respectivamente.

El objetivo principal de eficacia fue comparar el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico (definido como niveles medios de GH <2,5 pg/l y normalización de IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo) a las 24 semanas con pasireotida 40 mg o 60 mg por vía intramuscular frente al tratamiento continuado con el control activo (octreotida 30 mg por vía intramuscular o lanreotida 120 mg por inyección subcutánea profunda), separadamente. El estudio alcanzó su objetivo principal de eficacia para ambas dosis de pasireotida intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue de 15,4% (valor p = 0,0006) y 20,0% (valor p <0,0001) para pasireotida 40 mg y 60 mg por vía intramuscular, respectivamente, a las 24 semanas comparado con cero en el brazo de control activo (Tabla 3).

Tabla 3 Resultados clave a la semana 24 (Ensayo C2402)

	Signifor vía intramuscular 40 mg N=65 n (%), valor p	Signifor vía intramuscular 60 mg N=65 n (%), valor p	Control activo N=68 n (%)
GH<2,5 pg/l e IGF-1	10 (15,4%),	13 (20,0%),	0 (0%)
normalizado *	p=0,0006	p<0,0001
Normalización de IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 pg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

* Variable principal (pacientes con IGF-1 < límite inferior de normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

En los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular en los que se observaron reducciones en los niveles de GH e IGF-1, estos cambios aparecieron durante los primeros 3 meses de tratamiento y se mantuvieron hasta la semana 24.

El porcentaje de pacientes con una reducción del volumen del tumor de la glándula pituitaria o sin cambio en el volumen a la semana 24 fue de 81,0% y 70,3% con el uso intramuscular de pasireotida 40 mg y 60 mg, y de 50% con el control activo. Además alcanzaron una reducción en el volumen del tumor de al menos un 25%.un porcentaje superior de pacientes con el uso intramuscular de pasireotida (18,5% y 10,8% para 40 mg y 60 mg, respectivamente) que con el comparador activo (1,5%)

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas desde el valor basal hasta la semana 24 en la escala física, psicológica y global para el grupo de 60 mg y en la subescala física para el grupo de 40 mg. Los cambios para el grupo de octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda no fueron estadísticamente significativos. La mejoría observada hasta la semana 24 entre los grupos de tratamiento tampoco fue estadísticamente significativa.

Ensayo C2305, _pacientes que no habían recibido tratamiento médico _previo Se llevó a cabo un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de pasireotida por vía intramuscular frente a octreotida por vía intramuscular en pacientes no tratados previamente con acromegalia activa. Un total de 358 pacientes se aleatorizaron y recibieron tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento en cada uno de los siguientes dos estratos: 1) pacientes que habían sido sometidos a una o más cirugías hipofisiarias pero que no habían sido tratados médicamente o 2) pacientes de novo que presentaban un adenoma hipofisiario visible con RM que habían rechazado la cirugía hipofisiaria o para los cuales estaba contraindicada la cirugía hipofisiaria.

Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en términos de características demográficas y de enfermedad basales. Un 59,7% y un 56% de los pacientes en los grupos de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y de octreotida por vía intramuscular, respectivamente, eran pacientes sin cirugía hipofisiaria previa (de novo).

La dosis inicial fue de 40 mg para pasireotida por vía intramuscular y de 20 mg para octreotida por vía intramuscular. Se permitió el aumento de dosis por eficacia según el criterio de los investigadores después de tres y seis meses de tratamiento si los parámetros bioquímicos mostraban una media de GH >2,5 pg/l y/o IGF-1 >LSN (en función de la edad y el sexo). La dosis máxima permitida fue de 60 mg para pasireotida por vía intramuscular y 30 mg para octreotida por vía intramuscular.

La variable de eficacia principal fue el porcentaje de pacientes con una reducción del nivel medio de GH a <2,5 pg/l y la normalización de IGF-1 a los límites normales (en función de la edad y el sexo) en el mes 12 de tratamiento. Se alcanzó el objetivo de eficacia principal; el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue del 31,3% y 19,2% para pasireotida por vía intramuscular y para octreotida por vía intramuscular, respectivamente, demostrando un resultado superior de forma estadísticamente significativa en favor de pasireotida por vía intramuscular (valor p= 0,007) (Tabla 4).

Tabla 4 Resultados clave en el mes 12 - estudio de fase III en pacientes con acromegalia

	Pasireotida vía intramuscular n (%) N=176	Octreotida vía intramuscular n (%) N=182	valor p-
GH <2,5 pg/l e IGF-1 normalizado*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 pg/l e IGF-1 <LSN	35,8%	20,9%	-
IGF-1 normalizado	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 pg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

*Variable principal (pacientes con IGF-1 <límite inferior de la normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

LSN=límite superior de la normalidad

El control bioquímico se alcanzó pronto en el estudio (es decir, en el mes 3) por una proporción superior de pacientes en el brazo de pasireotida por vía intramuscular que en el brazo de octreotida por vía intramuscular (30,1% y 21,4%) y se mantuvo en todas las evaluaciones siguientes durante la fase principal.

En el mes 12 la reducción del volumen del tumor fue comparable entre los grupos de tratamiento y en los pacientes con y sin cirugía hipofisiaria previa. La proporción de pacientes con una reducción del volumen del tumor superior al 20% en el mes 12 fue del 80,8% para pasireotida por vía intramuscular y 77,4%para octreotida por vía intramuscular.

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas en la escala física, psicológica y global en ambos grupos de tratamiento en el mes 12. La media de las mejorías desde el valor basal fue superior para pasireotida por vía intramuscular que para octreotida por vía intramuscular, sin significación estadística.

Fase de extensión

Al final de la fase principal los pacientes que alcanzaron el control bioquímico o que se beneficiaron del tratamiento según la valoración del investigador podían continuar tratados en la fase de extensión con el tratamiento del estudio al cual fueron aleatorizados inicialmente.

Durante la fase de expansión, 74 pacientes continuaron recibiendo pasireotida por vía intramuscular y 46 pacientes continuaron con el tratamiento con octreotida por vía intramuscular. En el mes 25, alcanzaron un control bioquímico un 48,6% de pacientes (36/74) en el grupo de pasireotida por vía intramuscular y un 45,7% (21/46) en el grupo de octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que tenían valores medios de GH <2,5 pg/l y normalización de IGF-1 en el mismo punto de tiempo fue también comparable entre los dos brazos de tratamiento.

Durante la fase de extensión, el volumen del tumor continuó disminuyendo.

Fase de cruce

Al final de la fase principal, se permitió cambiar el tratamiento a los pacientes que no respondían adecuadamente a su tratamiento inicial. 81 pacientes pasaron del grupo de octreotida por vía intramuscular a pasireotida por vía intramuscular y 38 pacientes pasaron del grupo de pasireotida intramuscular a octreotida por vía intramuscular.

Doce meses después del cruce, el porcentaje de pacientes que alcanzaron control bioquímico fue de 17,3% (14/81) para pasireotida por vía intramuscular y 0% (0/38) para octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico incluyendo aquellos pacientes con IGF-1 <LIN fue de 25,9% en el grupo de pasireotida intramuscular y 0% en el grupo de octreotida por vía intramuscular.

Se observó una mayor disminución del volumen del tumor en el mes 12 después del cruce de tratamiento para ambos grupos de tratamiento, y fue superior en pacientes que pasaron a pasireotida por vía intramuscular (-24,7%) que en pacientes que cruzaron a octreotida por vía intramuscular (-17,9%).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Signifor en todos los grupos de la población pediátrica en acromegalia y el gigantismo hipofisiario (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad relativa de pasireotida por vía intramuscular respecto a pasireotida por vía subcutánea es completa. No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad de pasireotida en humanos.

Distribución

En voluntarios sanos, pasireotida por vía intramuscular se distribuye ampliamente con un gran volumen de distribución aparente (V_z/F >100 litros). La distribución entre las células de la sangre y el plasma es independiente de la concentración y muestra que pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de la concentración.

En base a los datos in vitro pasireotida parece ser un sustrato del trasportador de flujo P-gp (glicoproteina P). En base a los datos in vitro pasireotida no es un sustrato de transportador de flujo BCRP (proteina de resistencia al cáncer de mama) ni de los transportadores de influjo OCT1 (transportador 1 del catión orgánico), OATP (polipéptido transportador de anión orgánico) 1B1, 1B3 o 2B1. A los niveles de dosis terapéutica la pasireotida tampoco es un inhibidor de UGT1A1, OATP1B1 o 1B3, OAT1 o OAT3, OCT1 o OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 y BSEP.

Biotransformación

Pasireotida es metabólicamente muy estable y los datos in vitro muestran que pasireotida no es un sustrato, inhibidor o inductor de CYP450. En voluntarios sanos, pasireotida se encuentra predominantemente en forma inalterada en plasma, orina y heces.

Eliminación

Pasireotida se elimina principalmente vía aclaramiento hepático (excreción biliar), con una pequeña contribución de la vía renal. En un estudio ADME humano el 55,9±6,63% de la dosis radioactiva de pasireotida subcutánea se recuperó durante los primeros 10 días después de la administración, incluyendo un 48,3±8,16% de la radioactividad en heces y un 7,63±2,03% en orina.

El aclaramiento aparente (CL/F) de pasireotida por vía intramuscular en voluntarios sanos es en promedio de 4,5-8,5 litros/h.

Linealidad y dependencia del tiempo

El estado estacionario farmacocinético para pasireotida por vía intramuscular se alcanzó después de tres meses. Después de dosis mensuales múltiples, pasireotida por vía intramuscular demostró exposiciones farmacocinéticas aproximadamente proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 20 mg a 60 mg cada 4 semanas en pacientes con acromegalia.

Poblaciones especiales

Población _ pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de pasireotida en humanos. En un ensayo clínico con una administración única subcutánea de 900 pg de pasireotida en individuos con alteración renal, insuficiencia renal de grado leve, moderado o grave, o enfermedad renal en estadio final (ESRD) no se observó un impacto significativo sobre la exposición plasmática total de pasireotida. La exposición plasmática de pasireotida no ligada (AUCinf,u) aumentó en sujetos con insuficiencia renal (leve: 33%, moderada: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) comparado con individuos control.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos clínicos con insuficiencia hepática con pasireotida por vía intramuscular. En un ensayo clínico con dosis únicas de pasireotida por vía subcutánea en individuos con alteración de la función hepática, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en individuos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B y C). En individuos con insuficiencia hepática moderada y grave, el AUC_inf aumentó un 60% y 79%, la C_max aumentó un 67% y 69%, y el CL/F disminuyó un 37% y 44%, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

La edad no es una covariable significativa en el análisis farmacocinético de la población de los pacientes con acromegalia.

Datos demográficos

El análisis farmacocinético (PK) de pasireotida por vía intramuscular sugiere que la raza no tiene influencia sobre los parámetros PK. Las exposiciones PK tenían una ligera correlación con el peso corporal en el estudio con pacientes sin tratamiento médico previo, pero no en el estudio con pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo. Las pacientes con acromegalia tenían una exposición superior de 32% y 51% comparado a pacientes masculinos en estudios con pacientes sin tratamiento médico previo y pacientes no controlados adecuadamente, respectivamente; estas diferencias en la exposición no fueron clínicamente relevantes en base a los datos de eficacia y seguridad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de seguridad de los estudios no clínicos de estudios realizados con pasireotida administrada por vía subcutánea no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico,. Además, se realizaron estudios de tolerabilidad y de toxicidad a dosis repetidas con pasireotida por vía intramuscular. La mayoría de los hallazgos observados en los estudios de toxicidad repetida fueron reversibles y atribuibles a la farmacología de pasireotida. Los efectos en los estudios no clínicos se observaron sólo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca relevancia en el uso clínico.

La pasireotida administrada por vía subcutánea no afectó la fertilidad en ratas machos pero, tal como se esperaba de la farmacología de pasireotida, las hembras presentaron ciclos anormales o aciclicidad y disminución de los números de cuerpos lúteos y lugares de implantación. Se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis que causaron toxicidad materna pero no se observó potencial teratogénico. En el estudio pre y post natal en ratas, pasireotida no tuvo efectos sobre el parto y la expulsión pero causó un ligero retraso en el desarrollo de pabellón auricular y reducción del peso corporal de la cría.

Los datos disponibles en animales han mostrado excreción de pasireotida en la leche.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50-60:40-50) Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50:50)

Solvente

Carmelosa de sodio Manitol

Poloxamero 188

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases unitarios que contienen un vial de color marronoso (de vidrio) con tapón de goma (goma clorobutilo) de polvo para suspensión inyectable y una jeringa precargada incolora (de vidrio) con tapón delantero y tapón de émbolo (goma clorobutilo) con disolvente, envasados junto con un adaptador al vial y una aguja de inyección de seguridad en una bandeja blíster sellada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el proceso de reconstitución de Signifor hay dos pasos que son críticos. Si no se realizan correctamente, esto podría suponer que no se administra la inyección de forma adecuada.

•    El kit de inyección debe alcanzar la temperatura ambiente. Sacar el kit de inyección de la nevera y dejar que el kit alcance la temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos antes de la reconstitución, pero sin que se superen las 24 horas.

•    Después de añadir el disolvente, agitar el vial moderadamente durante un mínimo de 30 segundos hasta que se forme una suspensión uniforme.

El kit de inyección incluye:

a Un vial que contiene el polvo b    Una jeringa precargada que contiene el disolvente

c Un adaptador al vial para la reconstitución del medicamento d Una aguja de inyección de seguridad (20G x 1,5”)

Siga las instrucciones detalladas a continuación para asegurar la reconstitución adecuada de Signifor polvo y disolvente para suspensión inyectable antes de la inyección intramuscular profunda.

Signifor suspensión sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Signifor sólo se debe administrar por un profesional sanitario con experiencia.

Para preparar Signifor para la inyección intramuscular profunda, se deben seguir las siguientes instrucciones:

1.    Sacar de la nevera el kit de inyección de Signifor. ATENCIÓN: Es muy importante iniciar el proceso de reconstitución sólo después de que el kit de inyección alcance la temperatura ambiente. Deje el kit a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos antes de la reconstitución, pero sin superar las 24 horas. Si no se utiliza en 24 horas, el kit de inyección se puede volver a colocar en la nevera.

2.    Quitar el tapón de plástico del vial y limpiar el tapón de goma del vial con una toallita con alcohol.

3.    Quitar la lámina protectora del envoltorio que contiene el adaptador al vial pero NO sacar el adaptador al vial de su envase.

4.    Sujetando el envoltorio del adaptador al vial, colocarlo en la parte superior del vial y presionarlo hacia abajo para que encaje en el vial, lo que será confirmado por un «click».

5.    Sacar el envoltorio del adaptador al vial levantándolo hacia arriba.

6.    Sacar el tapón de la jeringa precargada con disolvente y enroscar la jeringa en el adaptador al vial.

7.    Presionar lentamente el émbolo hasta el fondo para transferir todo el disolvente en el vial.

8.    ATENCIÓN: Mantener el émbolo presionado y agitar el vial moderadamente durante un mínimo de 30 segundos para que el polvo quede completamente suspendido. Repetir la agitación moderada durante otros 30 segundos si el polvo no se ha suspendido completamente.

9.    Invertir la jeringa y el vial boca abajo, lentamente estirar el émbolo hacia atrás y verter el contenido completo del vial en la jeringa.

10.    Desenroscar la jeringa del adaptador del vial.

11.    Enroscar la aguja de inyección de seguridad en la jeringa.

12.    Sacar la cubierta de protección de la aguja. Para evitar la sedimentación, puede agitar suavemente la jeringa para mentener una suspensión uniforme. Suavemente golpear la jeringa para eliminar cualquier burbuja visible y eliminarla de la jeringa. Signifor reconstituido está ahora preparado para su administración inmediata.

13.    Signifor se debe administrar sólo mediante inyección intramuscular profunda. Preparar el lugar de inyección con una toallita con alcohol. Insertar la aguja completamente en el glúteo derecho o izquierdo a un ángulo de 90° de la piel. Retirar lentamente el émbolo para comprobar que no se ha penetrado ningún vaso sanguíneo (cambiar la posición si se ha penetrado un vaso sanguíneo). Presionar lentamente el émbolo hasta que la jeringa quede vacía. Retirar la aguja del lugar de inyección y activar el mecanismo de seguridad.

14.    Activar el mecanismo de seguridad de la aguja, de uno de los siguientes métodos:

-    presionando la sección articulada del dispositivo de seguridad hacia abajo sobre una superficie dura

-    o bien presionando la parte articulada con el dedo

El sonido de un «click» confirma la activación adecuada del mecanismo de seguridad. Desechar la jeringa inmediatamente en un contenedor de objetos punzantes.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/753/013

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

24.04.2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Signifor 40 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 40 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable.

Polvo: polvo ligeramente amarillento a amarillento.

Disolvente: solución transparente, incolora a ligeramente amarilla o ligeramente marronosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Signifor está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro análogo de somatostatina.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis inicial recomendada es 40 mg de pasireotida cada 4 semanas.

Se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 60 mg en pacientes con niveles de hormona de crecimiento (GH) y/o del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) que no están adecuadamente controlados después de 3 meses de tratamiento con Signifor a 40 mg.

Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis de Signifor para manejar las posibles reacciones adversas o el exceso de respuesta al tratamiento (IGF-1 < límite inferior de la normalidad). La dosis se puede reducir temporalmente o bien permanentemente en decrementos de 20 mg.

Si se olvida la administración de una dosis de Signifor, la inyección olvidada se debe administrar lo más pronto posible. La próxima dosis se debe planificar para 4 semanas después de administrar la dosis, para retomar la pauta normal de una dosis cada 4 semanas.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Los datos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65 años son limitados, pero no existe evidencia para sugerir que se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). La dosis inicial recomendada para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es de 20 mg cada 4 semanas (ver sección 5.2). La dosis máxima recomendada para estos pacientes es de 40 mg cada 4 semanas. No se debe utilizar Signifor en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Signifor en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Signifor se debe administrar por inyección intramuscular profunda por un profesional sanitario entrenado. La suspensión de Signifor sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Se debe alternar el lugar de las inyecciones intramusculares repetidas entre el músculo glúteo izquierdo y derecho.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Metabolismo de la glucosa

Se han notificado de forma frecuente alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en voluntarios sanos y en pacientes tratados con pasireotida. Se observó hiperglucemia y, menos frecuentemente, hipoglucemia, en los pacientes que participaron en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8).

El grado y la frecuencia de hiperglucemia observados en dos estudios pivotales en pacientes con acromegalia fueron superiores con Signifor por vía intramuscular que con el control activo (octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda). En un análisis agrupado de dos estudios pivotales, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia fue de 58,6% (todos los grados) y 9,9% (Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria) para Signifor por vía intramuscular frente a 18,0% (todos los grados) y 1,1% (Grados 3 y 4 del CTC) para el control activo. En el estudio pivotal con pacientes no adecuadamente controlados con otro análogo de somatostatina, la proporción de pacientes no tratados previamente con agentes antidiabéticos que necesitaron iniciar tratamiento antidiabético durante el estudio fue del 17,5% y del 16,1% en el brazo de Signifor 40 mg y 60 mg comparado con el 1,5% en el brazo de control activo; en el estudio pivotal

con pacientes que no recibieron tratamiento médico previo, la proporción de pacientes que necesitaron iniciar tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 36% en el brazo de Signifor comparado al 4,4% en el brazo de control activo.

En pacientes con acromegalia que desarrollaron hiperglucemia, esta situación generalmente pareció responder al tratamiento antidiabético. En los ensayos clínicos con pasireotida fueron infrecuentes las reducciones de dosis o las interrupciones del tratamiento con pasireotida debidas a hiperglucemia.

La aparición de hiperglucemia parece estar relacionada con una disminución de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (es decir péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]).

Se deberá evaluar el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A_Jc [GPA/HbA_Jc] antes de iniciar el tratamiento con pasireotida. El control periódico de GPA/HbA1c durante el tratamiento deberá seguir las directrices establecidas. El autocontrol de la glucosa en la sangre y/o las valoraciones de GPA se deben realizar semanalmente durante los primeros tres meses y después de forma periódica, según se considere clínicamente adecuado, así como durante las primeras cuatro a seis semanas después de cualquier aumento de dosis. Además, se debe realizar un control de GPA 4 semanas después del final del tratamiento y de HbA_Jc 3 meses después del final del tratamiento.

Si se desarrolla hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor, se recomienda iniciar o ajustar el tratamiento antidiabético, siguiendo las directrices de tratamiento establecidas para el manejo de la hiperglucemia. Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del adecuado manejo clínico, se debe reducir la dosis de Signifor o se debe interrumpir el tratamiento con Signifor (ver también sección 4.5).

Los pacientes con mal control glucémico (definido por valores de HbA_Jc >8% mientras reciben tratamiento antidiabético) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de hiperglucemia grave y las complicaciones asociadas (p.ej. cetoacidosis). En pacientes con mal control glucémico se debe intensificar el manejo y control de la diabetes antes del inicio y durante el tratamiento con pasireotida.

Determinaciones hepáticas

En pacientes tratados con pasireotida se han observado con frecuencia elevaciones leves y transitorias de las aminotransferasas. También se han observado casos raros de elevaciones concurrentes de ALT (alanina aminotransferasa) superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y después las primeras dos a tres semanas, y después mensualmente durante tres meses en tratamiento. Posteriormente deberá controlarse la función hepática según esté clínicamente indicado.

Los pacientes que presenten un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar frecuentemente hasta que los valores vuelvan a los niveles pre-tratamiento. El tratamiento con pasireotida se debe interrumpir si el paciente presenta ictericia u otros signos indicativos de una alteración hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o de ALT de 5 x LSN o superior, o si las elevaciones de ALT o AST superiores a 3 x LSN aparecen conjuntamente con elevaciones de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Tras la interrupción del tratamiento con pasireotida, se debe controlar a los pacientes hasta la resolución. No se debe iniciar de nuevo el tratamiento si se sospecha que las alteraciones en la función hepática están relacionadas con pasireotida.

Acontecimientos cardiovasculares relacionados

Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (ver sección 4.8). Se recomienda un control cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiaca y/o con factores de riesgo para bradicardia, tales como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de alto grado, insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV de NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, fibrilación auricular. Puede ser necesario un ajuste de dosis de medicamentos como beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o medicamentos para controlar el desequilibrio de electrolitos (ver también sección 4.5).

Se ha demostrado que pasireotida prolonga el intervalo QT en el ECG en dos estudios específicos con voluntarios sanos realizados con la formulación subcutánea. Se desconoce la significación clínica de esta prolongación. Los ensayos clínicos de fase III en pacientes acromegálicos no identificaron ninguna diferencia significativa en los eventos de prolongación del intervalo QT entre pasireotida por vía intramuscular y los análogos de somatostatina que se utilizaron como comparador activo. Todos los eventos relacionados con el intervalo QT fueron transitorios y se resolvieron sin intervención terapéutica.

No se observaron episodios de torsade de pointes en ningún ensayo clínico con pasireotida.

Pasireotida se debe utilizar con precaución y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, tales como:

-    con síndrome de prolongación de QT congénita.

-    con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

-    en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QT (ver sección 4.5).

-    con hipocalemia y/o hipomagnesemia.

Se recomienda realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Signifor. Se recomienda un control del efecto sobre el intervalo QTc 21 días después del inicio del tratamiento y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir la hipopotasemia y/o la hipomagnesemia antes de la administración de Signifor y se debe controlar periódicamente durante el tratamiento.

Hipocortisolismo

El tratamiento con Signifor puede dar lugar a una rápida supresión de la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropa). Se han notificado casos infrecuentes de hipocortisolismo en ensayos clínicos con pasireotida en pacientes acromegálicos.

Por lo tanto es necesario controlar e instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el hipocortisolismo (p.ej. debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia). En caso de un hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal sustitutivo con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción o interrupción de la dosis de Signifor.

Cálculos biliares y acontecimientos relacionados

La colelitiasis es una conocida reacción adversa asociada con el uso a largo plazo de los análogos de la somatostatina y se han notificado de forma frecuente en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes del tratamiento y a intervalos de 6 a 12 meses durante el tratamiento con Signifor. La presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con Signifor es mayoritariamente asintomático; los cálculos sintomáticos deben manejarse según la práctica clínica.

Hormonas de la pituitaria

Puesto que la actividad farmacológica de la pasireotida simula la de la somatostatina, no puede descartarse la inhibición de las hormonas pituitarias aparte de la de GH y/o IGF-1. Se debe considerar el control de la función pituitaria (p.ej. TSH/T₄ libre, ACTH/cortisol) antes y periódicamente durante el tratamiento con Signifor, según esté indicado clínicamente.

Efecto sobre la fertilidad femenina

En mujeres con acromegalia los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) pueden de forma potencial restaurar la fertilidad. Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.6).

Alteraciones de la coagulación

En los ensayos clínicos con pasireotida se excluyeron pacientes con aumentos significativos de los valores de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o pacientes que recibían anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina, puesto que no se ha establecido la seguridad de la combinación con estos anticoagulantes. Si no se puede evitar el uso concomitante de anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina con Signifor por vía intramuscular, se debe controlar regularmente a los pacientes para controlar las alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT y PTT) y la dosis de anticoagulante se debe ajustar de forma consecuente.

Insuficiencia renal

Debido al aumento en la exposición al fármaco no ligado, Signifor se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 5.2).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, es esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre pasireotida

Se evaluó la influencia del inhibidor de P-gp verapamilo sobre la farmacocinética de pasireotida subcutánea en un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la farmacocinética de pasireotida (tasa o alcance de la exposición).

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre otros medicamentos

Pasireotida puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina. La administración concomitante de pasireotida y ciclosporina puede requerir ajustes de la dosis de ciclosporina para mantener los niveles terapéuticos.

Medicamentos que _prolongan el intervalo QT

Pasireotida se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (p.ej. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), algunos antibacterianos (eritromicina intravenosa, inyección de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), algunos antipsicóticos (p.ej.clorpromacina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (p.ej. cloroquina, halofrantina, lumefantrina), algunos antifúngicos (ketoconazol, excepto en champú) (ver también sección 4.4).

Medicamentos bradicárdicos

Se recomienda la monitorización clínica del ritmo cardiaco, principalmente al inicio del tratamiento, en pacientes que reciben pasireotida de forma concomitante con medicamentos bradicárdicos, como beta bloquetantes (p.ej. metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibidores de la acetilcolinesterasa (p.ej. rivastigmina, fisostigmina), algunos bloqueantes de los canales de calcio (e.g. verapamilo, diltiazem, bepridil), algunos antiarrítmicos (ver también sección 4.4).

Insulina y medicamentos antidiabéticos

Puede ser necesario un ajuste de dosis (aumento o disminución) de insulina y medicamentos antidiabéticos (p.ej. metformina, liraglutina, vildagliptina, nateglinida) cuando se administra de forma concomitante con pasireotida (ver también sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de pasireotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar pasireotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si pasireotida se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en los que pasireotida se administró por vía subcutánea en ratas han mostrado excreción de pasireotida en la leche (ver sección 5.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Signifor.

Fertilidad

Estudios en ratas en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado efectos sobre los parámetros de reproducción femeninos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Signifor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan fatiga, vértigo o cefalea durante el tratamiento con Signifor.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de seguridad se realizó en base a 491 pacientes acromegálicos que recibieron pasireotida (419 pacientes recibieron pasireotida por vía intramuscular y 72 recibieron pasireotida por vía subcutánea) en los ensayos de fase I, II y III. El perfil de seguridad de pasireotida por vía intramuscular fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por el mayor grado y frecuencia de hiperglucemia observado con pasireotida por vía intramuscular.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados de los ensayos de fase III C2305 y C2402 fueron (en orden decreciente): diarrea (más frecuente en el ensayo C2305), colelitiasis, hiperglucemia (más frecuente en el ensayo C2402) y diabetes mellitus. Las reacciones adversas de Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria fueron en su mayoría relacionadas con la hiperglucemia.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan los análisis agrupados de las reacciones adversas notificadas hasta la fecha de corte del análisis para los ensayos C2305 y C2402. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100).

Tabla 1 Reacciones adversas por términos preferidos para pasireotida por vía

intramuscular en los dos ensayos de fase III en pacientes con acromegalia

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia
Trastornos endocrinos		Insuficiencia adrenal*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperglucemia, diabetes mellitus	Diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, vértigo
Trastornos cardiacos		Bradicardia sinusal**, prolongación del intervalo QT
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Náuseas, distensión abdominal, dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Reacción en el lugar de inyección***
Exploraciones complementarias		Aumento de la hemoglobina glicosilada, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de la glucosa en sangre, aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre	Aumento de la amilasa
* Insuficiencia adrenal incluye los siguientes términos preferidos: insuficiencia adrenal y disminución de cortisol sanguíneo. ** Bradicardia sinusal incluye los siguientes términos preferidos: bradicardia y bradicardia sinusal. *** Reacción en el lugar de inyección incluye los siguientes términos preferidos: dolor en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección.

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

En los dos ensayos de fase III la alteración de laboratorio de grado 3/4 notificada de forma más frecuente fue el nivel elevado de glucosa en ayunas. En el ensayo C2305, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de grado 3 en un 9,7% y un 1,6% y de grado 4 en un 0,6% y un 0% de pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente. En el ensayo C2402, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de grado 3 en un 14,3% y 17,7% de los pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular con 40 mg y 60 mg respectivamente, y en ningún paciente del grupo de control activo. Se notificaron dos casos de emergencias relacionadas con hiperglucemia (cetoacidosis diabética y coma hiperglucémico diabético) después de un aumento de dosis de pasireotida a 60 mg en pacientes sin tratamiento previo; un caso en un paciente con hiperglucemia no tratada y HbA_Jc>8% antes del inicio de pasireotida y el otro en un paciente con hiperglucemia no tratada y con una glucosa plasmática en ayunas de 359 mg/dl, respectivamente. En ambos ensayos, los niveles medios de FPG y HbA1c alcanzaron su pico dentro de los primeros tres meses de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular. En pacientes no tratados médicamente (ensayo C2305), el aumento absoluto medio de FPG y HbA1c fue similar en la mayoría de los puntos de tiempo para todos los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular independientemente de los valores basales.

Las elevaciones de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c observadas con el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular son reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Signifor (ver sección 4.4).

Alteraciones gastrointestinales

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado. Los trastornos gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en los pacientes sin tratamiento previo.

Reacciones en el lugar de inyección

En los ensayos de fase III, las reacciones relacionadas con el lugar de inyección (p.ej. dolor en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección) fueron todas de gravedad grado 1 o 2 y fueron comparables entre los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular y con octreotida por vía intramuscular. La incidencia de estos eventos fue superior en los primeros 3 meses de tratamiento. Los eventos adversos relacionados con una reacción en el lugar de inyección fueron menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en pacientes sin tratamiento previo.

Prolongación intervalo QT

En el ensayo C2305 la proporción de pacientes con intervalos QT/QTc remarcables de nueva aparición fue comparable entre los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular hasta el cruce de tratamientos, con pocos valores extremos relevantes. Ningún paciente presentó un valor de QTcF >500 ms. Se notificaron valores de QTcF >480 ms para 3 pacientes frente a 2 pacientes en los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente, y se notificaron valores de QTcF >60 ms prolongados respecto al valor basal en 2 pacientes frente a 1 paciente en los grupos respectivos. En el ensayo C2402, el único valor destacado fuera de los límites fue un valor de QTcF >480 ms en 1 paciente en el grupo de pasireotida 40 mg por vía intramuscular.

Enzimas hepáticos

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en individuos sanos y en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado pocos casos de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN con la formulación subcutánea, sin embargo no se observó en pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular. Todos los casos observados de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

Enzimas _ pancreáticos

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda que se inicie el tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la pituitaria e hipotalámicas y análogos, somatostatina y análogos, código ATC: H01CB05

Mecanismo de acción

Pasireotida es un ciclohexapéptido, análogo de somatostatina inyectable. Al igual que las hormona peptídicas naturales la somatostatina-14 y somatostatina-28 (también conocidas como factor inhibidor de liberación de somatotropina [SRIF]) y otros análogos de somatostatina, pasireotida ejerce su actividad farmacológica mediante la unión a los receptores de somatostatina. Se conocen cinco subtipos de receptores humanos de somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 y 5. Estos subtipos de receptores se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas normales.

Los análogos de somatostatina se unen a los receptores hsst con diferente potencia (ver Tabla 2). Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.

Tabla 2 Afinidades para la unión de somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y lanreotida a los cinco subtipos de receptores humanos (hsst1-5)

Compuesto	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatina (SRIF-14)	0,93±0,12	0,15±0,02	0,56±0,17	1,5±0,4	0,29±0,04
Pasireotida	9,3±0,1	1,0±0,1	1,5±0,3	>100	0,16±0,01
Octreotida	280±80	0,38±0,08	7,1±1,4	>1.000	6,3±1,0
Lanreotida	180±20	0,54±0,08	14±9	230±40	17±5

Los resultados son la media±SEM de los valores IC₅₀ expresados como nmol/l.

Efectos farmacodinámicos

Los receptores de somatostatina se expresan en los principales tejidos, especialmente en tumores neuroendocrinos en los que se secretan hormonas en exceso, incluyendo la GH en acromegalia.

Debido a su amplio perfil de unión a los receptores de somatostatina, pasireotida tiene el potencial de estimular los subtipos de receptores hsst2 y hsst5 relevantes para la inhibición de la secreción de GH e IGF-1 y por lo tanto ser efectivo para el tratamiento de la acromegalia.

Metabolismo de la glucosa

En un ensayo de mecanismo, aleatorizado, doble ciego, realizado en voluntarios sanos, la aparición de hiperglucemia con pasireotida administrada como pasireotida por vía subcutánea a dosis de 0,6 y 0,9 mg dos veces al día se relacionó con disminuciones significativas de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (p.ej. péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]. Pasireotida no afectó la sensibilidad a la insulina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de pasireotida por vía intramuscular se ha demostrado en dos ensayos multicéntricos de fase III.

Ensayo C2402, pacientes no controlados adecuadamente

El ensayo C2402 fue un ensayo de fase III, multicéntrico, de grupos paralelos, con tres brazos, de pasireotida por vía intramuscular 40 mg y 60 mg doble ciego frente a octreotida por vía intramuscular 30 mg o lanreotida por inyección subcutánea profunda 120 mg abierto, en pacientes con acromegalia no controlada adecuadamente. Se aleatorizaron un total de 198 pacientes para recibir pasireotida por vía intramuscular 40 mg (n=65), pasireotida por vía intramuscular 60 mg (n=65) o control activo (n=68). Se trataron 192 pacientes. Un total de 181 pacientes completaron la fase principal del estudio (24 semanas).

Los pacientes no controlados adecuadamente en el estudio C2402 se definen como pacientes con una concentración media de GH de un perfil de 5 determinaciones en un periodo de 2 horas >2,5 pg/l e IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo >1,3xLSN. Los pacientes tenían que ser tratados con las dosis máximas indicadas de octreotida por vía intramuscular (30 mg) o lanreotida por inyección subcutánea profunda (120 mg) durante como mínimo 6 menos antes de la aleatorización. Tres cuartas partes de los pacientes habían sido tratados previamente con octreotida por vía intramuscular y un cuarto de los pacientes con lanreotida por inyección subcutánea profunda. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un tratamiento médico adicional previo para la acromegalia diferente de los análogos de somatostatina. Dos tercios de todos los pacientes se habían sometido a una cirugía previa. La GH media basal era de 17,6 pg/l, 12,1 pg/l y 9,5 pg/l, en los grupos de 40 mg, 60 mg y de control

activo, respectivamente. Los valores medios de IGF-1 basales fueron de 2,6, 2,8 y 2,9 x LSN, respectivamente.

El objetivo principal de eficacia fue comparar el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico (definido como niveles medios de GH <2,5 pg/l y normalización de IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo) a las 24 semanas con pasireotida 40 mg o 60 mg por vía intramuscular frente al tratamiento continuado con el control activo (octreotida 30 mg por vía intramuscular o lanreotida 120 mg por inyección subcutánea profunda), separadamente. El estudio alcanzó su objetivo principal de eficacia para ambas dosis de pasireotida intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue de 15,4% (valor p = 0,0006) y 20,0% (valor p <0,0001) para pasireotida 40 mg y 60 mg por vía intramuscular, respectivamente, a las 24 semanas comparado con cero en el brazo de control activo (Tabla 3).

Tabla 3 Resultados clave a la semana 24 (Ensayo C2402)

	Signifor vía intramuscular 40 mg N=65 n (%), valor p	Signifor vía intramuscular 60 mg N=65 n (%), valor p	Control activo N=68 n (%)
GH<2,5 pg/l e IGF-1	10 (15,4%),	13 (20,0%),	0 (0%)
normalizado *	p=0,0006	p<0,0001
Normalización de IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 pg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

* Variable principal (pacientes con IGF-1 < límite inferior de normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

En los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular en los que se observaron reducciones en los niveles de GH e IGF-1, estos cambios aparecieron durante los primeros 3 meses de tratamiento y se mantuvieron hasta la semana 24.

El porcentaje de pacientes con una reducción del volumen del tumor de la glándula pituitaria o sin cambio en el volumen a la semana 24 fue de 81,0% y 70,3% con el uso intramuscular de pasireotida 40 mg y 60 mg, y de 50% con el control activo. Además alcanzaron una reducción en el volumen del tumor de al menos un 25%.un porcentaje superior de pacientes con el uso intramuscular de pasireotida (18,5% y 10,8% para 40 mg y 60 mg, respectivamente) que con el comparador activo (1,5%)

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas desde el valor basal hasta la semana 24 en la escala física, psicológica y global para el grupo de 60 mg y en la subescala física para el grupo de 40 mg. Los cambios para el grupo de octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda no fueron estadísticamente significativos. La mejoría observada hasta la semana 24 entre los grupos de tratamiento tampoco fue estadísticamente significativa.

Ensayo C2305, _pacientes que no habían recibido tratamiento médico _previo Se llevó a cabo un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de pasireotida por vía intramuscular frente a octreotida por vía intramuscular en pacientes no tratados previamente con acromegalia activa. Un total de 358 pacientes se aleatorizaron y recibieron tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento en cada uno de los siguientes dos estratos: 1) pacientes que habían sido sometidos a una o más cirugías hipofisiarias pero que no habían sido tratados médicamente o 2) pacientes de novo que presentaban un adenoma hipofisiario visible con RM que habían rechazado la cirugía hipofisiaria o para los cuales estaba contraindicada la cirugía hipofisiaria.

Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en términos de características demográficas y de enfermedad basales. Un 59,7% y un 56% de los pacientes en los grupos de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y de octreotida por vía intramuscular, respectivamente, eran pacientes sin cirugía hipofisiaria previa (de novo).

La dosis inicial fue de 40 mg para pasireotida por vía intramuscular y de 20 mg para octreotida por vía intramuscular. Se permitió el aumento de dosis por eficacia según el criterio de los investigadores después de tres y seis meses de tratamiento si los parámetros bioquímicos mostraban una media de GH >2,5 pg/l y/o IGF-1 >LSN (en función de la edad y el sexo). La dosis máxima permitida fue de 60 mg para pasireotida por vía intramuscular y 30 mg para octreotida por vía intramuscular.

La variable de eficacia principal fue el porcentaje de pacientes con una reducción del nivel medio de GH a <2,5 pg/l y la normalización de IGF-1 a los límites normales (en función de la edad y el sexo) en el mes 12 de tratamiento. Se alcanzó el objetivo de eficacia principal; el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue del 31,3% y 19,2% para pasireotida por vía intramuscular y para octreotida por vía intramuscular, respectivamente, demostrando un resultado superior de forma estadísticamente significativa en favor de pasireotida por vía intramuscular (valor p= 0,007) (Tabla 4).

Tabla 4 Resultados clave en el mes 12 - estudio de fase III en pacientes con acromegalia

	Pasireotida vía intramuscular n (%) N=176	Octreotida vía intramuscular n (%) N=182	valor p-
GH <2,5 pg/l e IGF-1 normalizado*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 pg/l e IGF-1 <LSN	35,8%	20,9%	-
IGF-1 normalizado	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 pg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

*Variable principal (pacientes con IGF-1 <límite inferior de la normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

LSN=límite superior de la normalidad

El control bioquímico se alcanzó pronto en el estudio (es decir, en el mes 3) por una proporción superior de pacientes en el brazo de pasireotida por vía intramuscular que en el brazo de octreotida por vía intramuscular (30,1% y 21,4%) y se mantuvo en todas las evaluaciones siguientes durante la fase principal.

En el mes 12 la reducción del volumen del tumor fue comparable entre los grupos de tratamiento y en los pacientes con y sin cirugía hipofisiaria previa. La proporción de pacientes con una reducción del volumen del tumor superior al 20% en el mes 12 fue del 80,8% para pasireotida por vía intramuscular y 77,4%para octreotida por vía intramuscular.

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas en la escala física, psicológica y global en ambos grupos de tratamiento en el mes 12. La media de las mejorías desde el valor basal fue superior para pasireotida por vía intramuscular que para octreotida por vía intramuscular, sin significación estadística.

Fase de extensión

Al final de la fase principal los pacientes que alcanzaron el control bioquímico o que se beneficiaron del tratamiento según la valoración del investigador podían continuar tratados en la fase de extensión con el tratamiento del estudio al cual fueron aleatorizados inicialmente.

Durante la fase de expansión, 74 pacientes continuaron recibiendo pasireotida por vía intramuscular y 46 pacientes continuaron con el tratamiento con octreotida por vía intramuscular. En el mes 25, alcanzaron un control bioquímico un 48,6% de pacientes (36/74) en el grupo de pasireotida por vía intramuscular y un 45,7% (21/46) en el grupo de octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que tenían valores medios de GH <2,5 pg/l y normalización de IGF-1 en el mismo punto de tiempo fue también comparable entre los dos brazos de tratamiento.

Durante la fase de extensión, el volumen del tumor continuó disminuyendo.

Fase de cruce

Al final de la fase principal, se permitió cambiar el tratamiento a los pacientes que no respondían adecuadamente a su tratamiento inicial. 81 pacientes pasaron del grupo de octreotida por vía intramuscular a pasireotida por vía intramuscular y 38 pacientes pasaron del grupo de pasireotida intramuscular a octreotida por vía intramuscular.

Doce meses después del cruce, el porcentaje de pacientes que alcanzaron control bioquímico fue de 17,3% (14/81) para pasireotida por vía intramuscular y 0% (0/38) para octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico incluyendo aquellos pacientes con IGF-1 <LIN fue de 25,9% en el grupo de pasireotida intramuscular y 0% en el grupo de octreotida por vía intramuscular.

Se observó una mayor disminución del volumen del tumor en el mes 12 después del cruce de tratamiento para ambos grupos de tratamiento, y fue superior en pacientes que pasaron a pasireotida por vía intramuscular (-24,7%) que en pacientes que cruzaron a octreotida por vía intramuscular (-17,9%).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Signifor en todos los grupos de la población pediátrica en acromegalia y el gigantismo hipofisiario (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad relativa de pasireotida por vía intramuscular respecto a pasireotida por vía subcutánea es completa. No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad de pasireotida en humanos.

Distribución

En voluntarios sanos, pasireotida por vía intramuscular se distribuye ampliamente con un gran volumen de distribución aparente (V_z/F >100 litros). La distribución entre las células de la sangre y el plasma es independiente de la concentración y muestra que pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de la concentración.

En base a los datos in vitro pasireotida parece ser un sustrato del trasportador de flujo P-gp (glicoproteina P). En base a los datos in vitro pasireotida no es un sustrato de transportador de flujo BCRP (proteina de resistencia al cáncer de mama) ni de los transportadores de influjo OCT1 (transportador 1 del catión orgánico), OATP (polipéptido transportador de anión orgánico) 1B1, 1B3 o 2B1. A los niveles de dosis terapéutica la pasireotida tampoco es un inhibidor de UGT1A1, OATP1B1 o 1B3, OAT1 o OAT3, OCT1 o OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 y BSEP.

Biotransformación

Pasireotida es metabólicamente muy estable y los datos in vitro muestran que pasireotida no es un sustrato, inhibidor o inductor de CYP450. En voluntarios sanos, pasireotida se encuentra predominantemente en forma inalterada en plasma, orina y heces.

Eliminación

Pasireotida se elimina principalmente vía aclaramiento hepático (excreción biliar), con una pequeña cont