ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Savene 20 mg/ml polvo para concentrado y disolvente para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 500 mg de dexrazoxano (589 mg de dexrazoxano hidrocloruro).

Cada ml contiene 20 mg de dexrazoxano después de la reconstitución con 25 ml de Savene disolvente.

Excipientes con efectos conocidos:

Frasco del disolvente:

Potasio 98 mg/500 ml o 5,0 mmol/l.

Sodio 1,61 g/500 ml o 140 mmol/l.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado y disolvente para solución para perfusión. Vial del polvo:

Liofilizado de color blanco a blanquecino.

Frasco del disolvente:

Solución isotónica transparente (295 mOsml/l, pH aprox. 7,4).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Savene está indicado para el tratamiento de la extravasación de antraciclina en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Savene debe ser administrado bajo la supervisión de un facultativo con experiencia en el empleo de medicamentos contra el cáncer.

Posología

El tratamiento se debe administrar una vez al día durante 3 días consecutivos. La dosis recomendada es:

Día 1: 1.000 mg/m² Día 2: 1.000 mg/m² Día 3: 500 mg/m²

La primera infusión se iniciará tan pronto como sea posible, dentro de las seis primeras horas después del accidente.

El día 2 y el día 3 de tratamiento comenzarán a la misma hora (+/- 3 horas) que el día 1.

No se dispone de experiencia en el aumento o disminución de la dosis ni en la modificación del calendario para el tratamiento de la extravasación. Para pacientes con un área de superficie corporal superior a 2 m², la dosis individual no debe exceder los 2.000 mg.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal y no está recomendado el uso en estos pacientes (ver sección 4.4). Una función renal disminuida podría provocar un descenso en la velocidad de eliminación y una exposición sistémica prolongada.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de dexrazoxano en pacientes con insuficiencia hepática y no está recomendado su uso en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes de edad avanzada y no se recomienda el uso de dexrazoxano en estos pacientes.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Savene en niños menores de 18 años y no hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía intravenosa tras la reconstitución y dilución.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución de Savene antes de la administración, ver la sección 6.6.

La dosis indicada se administrará en una infusión intravenosa durante 1-2 horas en una vena grande de una extremidad o una zona que no sea la afectada por la extravasación. Los procedimientos de enfriado como bolsas de hielo se deberán haber retirado de la zona al menos 15 minutos antes de la administración de Savene para permitir una circulación sanguínea suficiente.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Mujeres en edad fértil que no utilizan medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).

•    Lactancia (ver sección 4.6).

•    Vacunación concomitante con vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Monitorización continúa

Se deben realizar exámenes locales regularmente después del tratamiento hasta su resolución.

Si hay sospechas de extravasación por otras sustancias vesicantes diferentes de las antraciclinas en el mismo acceso intravenoso, por ejemplo, vincristina, mitomicina y vinorelbina, Savene podría no ser efectivo contra los efectos de estas sustancias.

Puesto que Savene se administrará a pacientes sometidos a una terapia citotóxica con antraciclinas, su potencial citotóxico (que provoca especialmente toxicidad hematológica reversible con un nadir en los días 11-12) se sumará al del resto de la quimioterapia administrada. Por tanto se debe realizar un control hematológico regular.

Control de la función hepática y renal

Debido a que se podría producir una disfunción del hígado (aumento de las transaminasas y la bilirrubina), especialmente después de dosis superiores a 1.000 mg/m² de dexrazoxano, se recomienda realizar comprobaciones rutinarias de la función hepática antes de cada administración de dexrazoxano en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática.

Debido a que la insuficiencia renal podría disminuir la velocidad de eliminación del dexrazoxano, en los pacientes con insuficiencia renal inicial se debe controlar la aparición de signos de toxicidad hematológica.

Reacción anafiláctica

Se ha observado reacción anafiláctica, incluyendo angioedema, reacciones cutáneas, broncoespasmo, dificultad respiratoria, hipotensión y pérdida de la consciencia en pacientes tratados con dexrazoxano y antraciclinas (ver sección 4.8). Se deben considerar cuidadosamente los antecedentes previos de alergia al dexrazoxano antes de la administración (ver sección 4.3).

Contenido de potasio y sodio

Savene disolvente contiene potasio (98 mg/500 ml). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o pacientes con una dieta controlada de potasio. Se debe controlar estrechamente el nivel de potasio en plasma en pacientes con riesgo de hipercalemia.

Savene disolvente también contiene sodio (1,61 g/500 ml) que puede resultar dañino para pacientes con una dieta pobre en sodio.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Usos concomitantes contraindicados:

Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado:

•    Otras vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente. Se utilizará una vacuna inactivada cuando la haya (poliomielitis) (ver sección 4.4).

•    No se debe usa dimetilsulfoxido (DMSO) en los pacientes a los que se administre dexrazoxano para tratar la extravasación de antraciclina (ver sección 5.3).

•    Fenitoína: los agentes citotóxicos podría reducir la absorción de la fenitoína y agravar las convulsiones. No se recomienda el dexrazoxano en combinación con fenitoína.

Uso concomitante a valorar minuciosamente:

Ciclosporina, Tacrolimus: excesiva inmunosupresión con riesgo de trastorno linfoproliferativo. Interacciones comunes a todos los citotóxicos

•    Debido al aumento del riesgo trombótico en los pacientes con procesos malignos, es frecuente el uso de tratamiento con anticoagulantes. Los pacientes tratados con anticoagulantes deben ser vigilados con más frecuencia, ya que los agentes citotóxicos pueden interactuar con los anticoagulantes orales.

•    El dexrazoxano podría sumarse a la toxicidad producida por el ciclo de quimioterapia durante el cual tuvo lugar el accidente, por lo que requiere un control cuidadoso de los parámetros hematológicos (ver sección 4.4)

Interacción específica con dexrazoxano:

Cuando se estudió en cinco isoenzimas principales del citocromo P450, CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, ninguna de ellas fue inhibida por el dexrazoxano.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y deben informar a su médico inmediatamente si se quedan embarazadas (ver la sección 4.3).

Puesto que el dexrazoxano posee actividad mutágena, se aconseja a los hombres tratados con dexrazoxano que no engendren hijos durante y hasta tres meses después del tratamiento y/o deben utilizar métodos anticonceptivos durante ese período de tiempo.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de dexrazoxano en mujeres embarazadas. Dexrazoxano puede causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Hay pocos datos preclínicos disponibles con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Dexrazoxano no se debe administrar a mujeres embarazadas excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si el dexrazoxano se excreta en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas graves en lactantes expuestos a dexrazoxano, las madres deben interrumpir la lactancia durante la terapia con Savene (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado mareos, somnolencia y síncope en algunos pacientes incluidos en los estudios con Savene TT01 y TT02 (ver sección 4.8). La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

4.8    Reacciones adversas

Diferentes informes publicados que comprenden a más de 1.000 pacientes han mostrado un patrón uniforme de reacciones adversas proporcionales a la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y vómitos, supresión de la médula ósea (neutropenia, trombocitopenia), reacciones en el punto de inyección, diarrea, estomatitis y aumento de las transaminasas hepáticas (ALT/AST). Todas las reacciones adversas han revertido rápidamente.

La siguiente información se basa en dos estudios clínicos, TT01 y TT02 de Savene administrado a pacientes de extravasación que ya estaban recibiendo ciclos de agentes quimioterapéuticos.

Las reacciones adversas fueron las que normalmente se observan con la quimioterapia estándar y también con dexrazoxano: náuseas y vómitos en un tercio de los pacientes, neutropenia y trombocitopenia en la mitad de los pacientes aproximadamente y, muy raramente, aumento de la concentración de enzimas hepáticas (ALT/AST).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en los dos estudios.

Incidencia de reacciones adversas (MedDRA) en los estudios TT01 y TT02 (N=80 pacientes)

(Obsérvese que las cifras de Trastornos de la sangre y del sistema linfático se describen en una tabla aparte de la de los exámenes de laboratorio)

Las reacciones adversas notificadas se presentan según la frecuencia siguiente:

Muy frecuentes (>1/10).

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Órgano o sistema	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infección postoperatoria
	Frecuentes	Infección
		Infección neutropénica
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuencia no conocida	Reacciones anafilácticas
	Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareos
		Pérdida sensorial
		Síncope
		Temblores
Trastornos vasculares	Frecuentes	Flebitis
		Tromboflebitis superficial
		Trombosis venosa en las extremidades
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea
		Neumonía
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas
	Frecuentes	Vómitos
		Diarrea
		Estomatitis
		Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Alopecia
		Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Hemorragia vaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Dolor en el punto de inyección
	Frecuentes	Pirexia
		Flebitis en el punto de inyección
		Eritema en el punto de inyección
		Fatiga
		Induración en el punto de inyección
		Inflamación en el punto de inyección
		Edema periférico
		Somnolencia
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Pérdida de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Complicación de la herida

Incidencia de anomalías de laboratorio en TT01 y TT02 (N=80 pacientes)

Prueba de laboratorio	N° de pacientes con valor de referencia post-tratamiento	Grado CTC 3-4
		N	%
Hemoglobina	80	2	2,5%
Recuento de leucocitos	80	36	45,0%
Neutrófilos	78	36	46,2%
Plaquetas	80	17	21,3%
Sodio (Hipo)	79	5	6,3%
Potasio (Hipo)	79	2	2,5%
Potasio (Hiper)	79	0	0,0%
Fosfatasa alcalina	77	0	0,0%
Bilirrubina	77	1	1,3%
AST	57	2	3,5%
ALT	71	3	3,9%
Creatinina	76	2	2,6%
LDH	78	0	0,0%
Calcio total (Hipo)	28	2	7,1%

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de una sobredosis consistirán probablemente en leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones de la piel y alopecia. El tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes desintoxicantes para agentes antineoplásicos, código ATC: V03AF02

En la literatura están descritas dos propiedades farmacodinámicas del dexrazoxano:

1.    Prevención de la cardiotoxicidad de la antraciclina, y

2.    Efecto antineoplásico

Mecanismo de acción

Dexrazoxano tiene dos mecanismos de acción principales:

1.    La quelación del hierro, especialmente a través de su metabolito de anillo abierto, reduciendo así el estrés oxidativo dependiente del hierro, que provoca la cardiotoxicidad producida por la antraciclina.

2.    Inhibición de la topoisomerasa II.

No se sabe en qué medida contribuye cada uno de estos mecanismos al efecto preventivo en la destrucción de tejidos después de una extravasación de antraciclina.

Probablemente, la propiedad quelatante también es responsable de un aumento de la excreción urinaria de hierro y zinc y de una disminución de la concentración de calcio en sangre, como se describe en unos pocos estudios.

Eficacia clínica y seguridad

El programa clínico de Savene (dexrazoxano) incluía dos estudios sencillos con un solo brazo, multicéntricos y abiertos.

El propósito general de estos ensayos era investigar la eficacia de Savene intravenoso para prevenir los daños en los tejidos producidos por la extravasación accidental de antraciclina y, por lo tanto, evitar que los pacientes sean sometidos a la escisión quirúrgica del tejido afectado que se realiza rutinariamente.

Debido a la rareza de la condición, para la comparación sólo se pueden utilizar datos históricos, que muestran tasas de cirugía del 35 al 50%, del 100% en un país, en casos probados por biopsia.

En ambos estudios el régimen de dosificación fue el mismo. El tratamiento con Savene tenía que iniciarse en las 6 horas siguientes al accidente y repetirse después de 24 y 48 horas. La primera y segunda dosis fue de 1.000 mg/m² y la tercera de 500 mg/m².

Un requisito para la inclusión en la parte de eficacia del estudio fue que la extravasación de antraciclina fuera probada por microscopia fluorescente de una o varias biopsias.

A efectos del estudio, no se incluyó en la evaluación de eficacia a los pacientes con extravasaciones desde un dispositivo de acceso venoso central (DAVC).

En los estudios clínicos no se han incluido pacientes con neutropenia ni trombocitopenia con CTC (criterios comunes de toxicidad) superior a grado 1.

En el estudio TT01 entraron 23 pacientes y recibieron tratamiento con Savene. En dieciocho se pudo evaluar la eficacia y la seguridad y en otros cinco pacientes se evaluó sólo la toxicidad. Ninguno de los pacientes requirió intervención quirúrgica.

En el estudio TT02 entraron 57 pacientes y recibieron la primera dosis de Savene. Se evaluó la eficacia en 36 pacientes. Sólo uno de los 36 pacientes requirió cirugía.

En ambos estudios, todos los pacientes habían recibido antraciclina. En general, la antraciclina recibida con más frecuencia fue epirubicina (56 % de los pacientes).

En ambos estudios, el tratamiento con dexrazoxano evitó el desarrollo de necrosis, permitió continuar el tratamiento contra el cáncer según lo programado en la mayoría de los pacientes (70,4 %) y redujo la aparición de secuelas (sólo se observaron secuelas leves y escasas a largo plazo).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Savene sólo debe administrarse por vía intravenosa.

Distribución

Los datos bibliográficos muestran que la cinética sérica del dexrazoxano después de su administración intravenosa sigue un modelo abierto de dos compartimentos independiente del calendario y de la dosis. Los volúmenes aparentes de distribución son 0,13 a 1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg). El volumen de distribución es independiente de la dosis. Las áreas bajo la curva fueron proporcionales a las dosis. La distribución por los tejidos es rápida, apareciendo los mayores niveles de sustancia principal inalterada y de producto hidrolizado en el hígado y riñones. Aproximadamente el 2% de dexrazoxano está ligado a proteínas.

Biotransformación

El dexrazoxano sufre hidrólisis intracelular primero y se obtienen sus dos intermedios de un anillo abierto (B y C) y, después, la forma de dos anillos abiertos (ADR-925) que tiene una estructura similar al EDTA y es un potente quelante de hierro y de cationes divalentes como los iones de calcio.

El dexrazoxano presenta una cinética de eliminación bifásica. Las semividas de eliminación iniciales (alfa) van de 0,18 a 1 h (mediana 0,34 h) y las semividas de eliminación finales de 1,9 a 9,1 h (mediana 2,8 h). La recuperación urinaria total del dexrazoxano inalterado es del 34 -60 %. El aclaramiento sistémico es independiente de la dosis. La farmacocinética de los metabolitos se obtiene de un único estudio con cinco pacientes. La media de las semividas de eliminación del metabolito B abierto de un anillo y del metabolito C es 0,9 a 3,9 h (N=5) y 0,5 a 0,8 h (N=3), respectivamente. La semivida de eliminación del metabolito ADR-925 abierto de dos anillos no está indicada en la literatura. Se indica que ADR-925 aumenta tres veces en los 15 minutos siguientes a la perfusión de 1.500 mg/m² y permanece relativamente en una meseta durante 4 horas; después, desciende hasta la mitad a las 24 horas. El aclaramiento podría reducirse en pacientes con un bajo aclaramiento de la creatinina.

Los estudios in vitro sobre dexrazoxano en microsomas humanos muestran una gran estabilidad del dexrazoxano lo que indica que es poco probable que se produzca un metabolismo importante mediante el citocromo P450.

No hay suficientes datos disponibles para extraer conclusiones definitivas relativas a los factores farmacocinéticos intrínsecos como la edad, el género, la raza y el peso. No se han realizado estudios sistemáticos de las variabilidades farmacocinéticas inter e intraindividuales. Basándose en un número limitado de pacientes, se estimó que la variabilidad interindividual, calculada como el coeficiente de la variación (CV %), era aproximadamente el 30 % de los principales parámetros farmacocinéticos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El dexrazoxano ha mostrado poseer actividad mutagénica. Aunque no se ha investigado el potencial carcinogénico del dexrazoxano, se ha encontrado que el razoxano (mezcla racémica de dexrazoxano y levrazoxano) está asociado al desarrollo de malignidades secundarias en ratones (neoplasias linfoides) y ratas (carcinomas uterinos) después de su administración durante un periodo de tiempo prolongado. En esta clase de sustancias se esperan ambos efectos.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas han mostrado que los principales órganos diana son los tejidos que experimentan una división celular rápida: médula ósea, tejido linfático, testículos y tracto digestivo. Por lo tanto, la mielosupresión es frecuente. Los efectos aparentes fueron mayores en la administración crónica que en la aguda. La toxicidad en combinación con doxorubicina fue añadida y no sinérgica.

El razoxano relacionado ha mostrado ser embriotóxico en ratones, ratas y conejos, y teratogénico en ratas y ratones.

Cuando los ratones con extravasación experimental de daunorubicina fueron tratados con dexrazoxano sistemáticamente combinado con un tratamiento tópico de DMSO en al área de la piel afectada por la daunorubicina, el 67 % de los ratones desarrollaron pequeñas heridas en la piel, mientras que el tratamiento sólo con dexrazoxano evitó completamente la necrosis producida por la daunorubicina en otro grupo de ratones, Por lo tanto, no se debe usar dimetilsulfoxido (DMSO) en pacientes a los que se administre dexrazoxano para tratar la extravasación de antraciclina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial del polvo ninguno

Frasco del disolvente

Cloruro de sodio

Cloruro de potasio

Hexahidrato de cloruro de magnesio

Trihidrato de acetato de sodio

Gluconato de sodio

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

Polvo y disolvente:

3 años.

Una vez reconstituido y diluido:

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 4 horas cuando se almacena a una temperatura de 2 a 8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de forma inmediata.

Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de usarlo son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 4 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar los viales y los frascos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la disolución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Savene polvo:

Vial de vidrio tipo I de 36 ml de capacidad, de color ámbar con tapón de caucho de clorobutilo y cierre a presión o removible.

Savene disolvente:

Solución de 500 ml en frascos de vidrio de tipo I (Ph.Eur.).

Tamaño de los envases:

Savene está disponible en un kit de emergencia formado por 10 viales de Savene polvo y 3 frascos de Savene disolvente.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la perfusión, es necesario reconstituir Savene polvo con 25 ml de Savene disolvente para obtener una concentración de 20 mg de dexrazoxano por ml. El concentrado es ligeramente amarillo.

El concentrado debe diluirse después de nuevo en el Savene disolvente restante.

Es preciso tener cuidado durante la reconstitución y disolución y se deben adoptar los procedimientos normales para la correcta manipulación de medicamentos citotóxicos. No deben manipular el preparado miembros del personal que estén embarazadas. Se recomienda usar guantes y otra ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Se han notificado reacciones cutáneas tras el contacto con dexrazoxano. Si el polvo o la solución entran en contacto con la piel o las membranas mucosas, lávese inmediatamente con abundante agua.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House Crown Square, First Avenue Burton-on-Trent, Staffordshire DE14 2WW Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/350/001

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 28 julio 2006 Fecha de la última renovación 18 julio 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada deeste medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Cenexi-Laboratoires Thissen SA Rue de la Papyrée 2-4-6 B-1420 Braine-L’Alleud Bélgica

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica especial y restringida (Ver Anexo I: Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

<Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille>

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Savene 20 mg/ml polvo para concentrado y disolvente para solución para perfusión

Dexrazoxano

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o enfermero.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Savene y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Savene

3.    Cómo usar Savene

4.    Posibles efectos adversos

5    Conservación de Savene

6.    Contenido del envase e información adicional

1.    Qué es Savene y para qué se utiliza

Savene contiene el principio activo dexrazoxano, que actúa como antídoto de los medicamentos antineoplásicos llamados antraciclinas.

La mayoría de los medicamentos antineoplásicos se administran por vía intravenosa (en una vena). A veces se produce un accidente y el medicamento se perfunde fuera de la vena en el tejido circundante o se sale de la vena al tejido circundante. Este acontecimiento se denomina extravasación. Se trata de una complicación grave puesto que puede causar daños graves en el tejido.

Savene se usa para tratar la extravasación de antraciclinas en adultos.

Puede reducir la cantidad de daño tisular provocado por la extravasación de antraciclina.

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Savene No use Savene:

-    Si es alérgico al dexrazoxano o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

-    Si está planeando quedarse embarazada y no utiliza medidas anticonceptivas adecuadas

-    Si está amamantando a su bebé

-    Si se le están administrando la vacuna contra la fiebre amarilla

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o enfermero antes de empezar a usar Savene:

-    Sólo se le debe administrar Savene si ha sufrido una extravasación al recibir quimioterapia con antraciclinas.

-    Durante el tratamiento con Savene se examinará regularmente la zona en la que se ha producido la extravasación y se le realizarán análisis de sangre regularmente para comprobar sus células sanguíneas.

-    Si usted tiene problemas hepáticos, su médico controlará la función hepática durante el tratamiento.

-    Si usted tiene problemas renales, su médico controlará cualquier signo de cambio en las células sanguíneas.

Niños y adolescentes

Savene no debe administrarse a niños menores de 18 años.

Uso de Savene con otros medicamentos

Informe a su médico o enfermero si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular, informe a su médico o enfermero si está utilizando o podría utilizar alguno de los siguientes medicamentos:

-    Vacunas: no debe usar Savene si le van a administrar la vacuna de la fiebre amarilla y no se recomienda utilizar Savene si le van a administrar una vacuna que contenga partículas de virus vivos.

-    Un producto denominado DMSO (que es una crema para tratar algunas enfermedades cutáneas)

-    Fenitoína (un tratamiento contra las convulsiones) Savene podría reducir la efectividad de este medicamento).

-    Anticoagulantes (que diluyen la sangre) (puede que tengan que realizarle controles con más frecuencia).

-    Ciclosporina o tacrolimus (ambos tratamientos reducen el sistema inmunitario del organismo y se usan para prevenir el rechazo de órganos tras un transplante de órganos).

-    Medicamentos mielosupresores (reducen la producción de glóbulos rojos, blancos o plaquetas).

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Las mujeres que podrían quedarse embarazadas deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento (ver sección 2 “No use Savene”).

Los hombres deben tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas durante la terapia y durante al menos tres meses después del tratamiento.

No debe administrarse Savene si está embarazada.

No se puede proceder a la lactancia si está bajo tratamiento con Savene.

Conducción y uso de máquinas

Se han comunicado mareos, cansancio y desmayos repentinos en unos pocos pacientes tratados con Savene. Se considera que el tratamiento tiene una influencia limitada sobre la capacidad de conducir y usar máquinas.

Savene contiene potasio y sodio

El disolvente Savene contiene potasio (98 mg/500 ml) que puede resultar dañino para personas con una dieta baja en potasio o que tienen problemas renales. Si usted corre el riesgo de tener niveles elevados de potasio en la sangre, el médico se los controlará.

Savene también contiene sodio (1,61 g/500 ml) que puede resultar dañino para personas con una dieta baja en sodio.

3. Cómo usar Savene

Savene se le administrará bajo el control de un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer.

Dosis recomendada

La dosis dependerá de la altura y el peso. Su médico calculará el área de superficie corporal en metros cuadrados (m²) para determinar la dosis que debe usted recibir. La dosis recomendada en adultos es:

Día 1: 1.000 mg/m² Día 2: 1.000 mg/m² Día 3:    500 mg/m²

Savene se administrará por perfusión en una de sus venas. La perfusión durará 1-2 horas.

Frecuencia de administración

Usted recibirá su perfusión una vez al día durante 3 días consecutivos. La primera perfusión se administrará lo antes posible y dentro de las primeras seis horas posteriores a la extravasación de un antraciclínico. La infusión de Savene se administrará a la misma hora cada día del tratamiento.

Savene no volverá a usarse en el período del ciclo siguiente de antraciclina, salvo que vuelva a producirse extravasación.

Si recibe más Savene del que debe

Si recibe más Savene del que debe, se le vigilará estrechamente, con especial atención a sus células sanguíneas, posibles signos gastrointestinales, reacciones cutáneas y pérdida de pelo.

Si Savene entra en contacto con la piel, la zona afectada se debe de inmediato aclarar bien con agua.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Savene puede tener efectos adversos aunque no todas las personas los sufran.

Algunos efectos adversos pueden ser graves y precisan atención médica inmediata.

Se han notificado los siguientes efectos secundarios graves en pacientes durante el tratamiento con Savene (se desconoce la frecuencia):

•    Reacciones alérgicas, cuyos síntomas podrían ser picor (prurito), erupción, hinchazón de la cara/garganta, jadeo, falta de aliento o dificultad para respirar, alteraciones en los niveles de consciencia, hipotensión, desmayos repentinos

Si experimenta cualquier tipo de los síntomas anteriores, solicite atención médica de inmediato.

A continuación se indican otros efectos secundarios posibles:

Muy frecuentes: podrían afectar a más de 1 de cada 10 personas

•    Náuseas

•    Reacciones en el punto de inyección (dolor en la zona, enrojecimiento, hinchazón o dolor en la piel de la zona o endurecimiento de la piel de la zona)

•    Reducción del número de glóbulos blancos y plaquetas

•    Infección (después de una operación u otras infecciones)

Frecuentes: podrían afectar hasta a 1 de cada 10 personas

•    Vómitos

•    Diarrea

•    Sensación de cansancio, de sueño, de mareo, desmayos repentinos

•    Reducción de cualquiera de los sentidos (vista, olfato, oído, tacto, gusto)

•    Fiebre

•    Inflamación del vaso sanguíneo donde se administra el tratamiento (flebitis)

•    Inflamación del vaso sanguíneo que se encuentra justamente bajo la piel, que presenta a menudo un pequeño coágulo sanguíneo

•    Coágulo sanguíneo en una vena, normalmente en un brazo o una pierna

•    Inflamación de la boca

•    Sequedad de boca

•    Caída del cabello

•    Picor (prurito)

•    Pérdida de peso, disminución del apetito

•    Dolor muscular, temblores (movimientos musculares incontrolados)

•    Hemorragia vaginal

•    Dificultades respiratorias

•    Neumonía (infección pulmonar)

•    Hinchazón de los brazos o las piernas (edema)

•    Complicaciones de heridas

•    Alteraciones en la función hepática (que podrían observarse en los resultados de los análisis) Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Savene

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, la etiqueta del vial de polvo y la etiqueta del frasco de disolvente después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar los viales de polvo y los frascos de disolvente en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Savene

-    El principio activo es dexrazoxano. Cada vial contiene 500 mg de dexrazoxano como 589 mg de hidrocloruro de dexrazoxano.

-    Los demás componentes son: el disolvente que contiene cloruro de sodio, cloruro de potasio, hexahidrato de cloruro de magnesio, trihidrato de acetato de sodio, gluconato de sodio, hidróxido de sodio y agua para inyectables.

Aspecto de Savene y contenido del kit de emergencia

El kit de Savene está compuesto por Savene polvo para concentrado (polvo de color blanco a blanquecino) y Savene disolvente para solución para infusión. Un kit de emergencia contiene 10 viales de Savene polvo y 3 frascos de Savene disolvente.

La concentración de dexrazoxano tras la reconstitución con 25 ml de Savene disolvente es de 20 mg/ml. El concentrado es ligeramente amarillo.

Titular de la autorización de comercialización y fabricante

Titular de la autorización de comercialización

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House Crown Square, First Avenue Burton-on-Trent, Staffordshire DE14 2WW Reino Unido

Responsable de la fabricación

Cenexi-Laboratoires Thissen SA Rue de la Papyrée 2-4-6 B-1420 Braine-L’Alleud Bélgica

Fecha de la última revisión de este prospecto: MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http: //www.ema.europa.eu.

Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario.

Guía de preparación para usar con Savene polvo para concentrado y disolvente para solución para perfusión

Es importante que lea cuidadosamente todo el contenido de este procedimiento antes de la preparación de Savene.

1.    FORMULACIÓN

Savene se suministra como sigue:

1.    Savene polvo

2.    Savene disolvente

Savene polvo debe reconstituirse en 25 ml de Savene disolvente para obtener un concentrado que debe diluirse nuevamente en el Savene disolvente restante antes de ser administrado.

2.    RECOMENDACIÓN PARA LA MANIPULACIÓN SEGURA

Savene es un antineoplásico, por lo que se deben adoptar los siguientes procedimientos normales para

la manipulación y eliminación adecuadas de antineoplásicos:

-    El personal debe recibir formación para reconstituir el medicamento.

-    Las mujeres embarazadas que formen parte del personal deben quedar excluidas del trabajo con este medicamento.

-    El personal que manipula este medicamento durante la reconstitución debe llevar ropa de protección, incluidos máscara, gafas y guantes.

-    El contacto accidental con la piel o los ojos se debe tratar inmediatamente con cantidades abundantes de agua.

3.    PREPARACIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA

3.1    Reconstitución de Savene polvo para preparar un concentrado

3.1.1    Utilizando una j eringa con una aguj a incorporada, extraer de forma aséptica 25 ml del frasco de Savene disolvente.

3.1.2    Inyectar todo el contenido de la jeringa en el vial que contiene Savene polvo.

3.1.3    Retirar la jeringa y la aguja y mezclar manualmente invirtiendo repetidas veces hasta que el polvo se haya disuelto completamente. No agitar.

3.1.4    Dej ar reposar el vial con el concentrado durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, comprobar que la solución es homogénea y transparente. El concentrado es ligeramente amarillo.

El concentrado contiene 20 mg de dexrazoxano por ml y se debe utilizar inmediatamente para diluirlo nuevamente. No contiene conservantes antibacterianos.

3.1.5    Mantener y conservar el frasco de disolvente abierto en condiciones asépticas, ya que es necesario para diluir el concentrado.

3.2 Disolución del concentrado

3.2.1    Pueden ser necesarios hasta cuatro viales de Savene concentrado para obtener la dosis requerida para el paciente. Extraer de manera aséptica el volumen correspondiente, que contiene 20 mg de dexrazoxano por ml, del número apropiado de viales de concentrado, basándose en la dosis requerida para el paciente expresada en mg. Utilizar una jeringa graduada equipada con una aguja.

3.2.2    Inyectar de nuevo el volumen reconstituido necesario en el frasco abierto de Savene disolvente (ver el punto 3.1.5). La solución no se debe mezclar con ningún otro medicamento.

3.2.3    Mezclar la solución agitando cuidadosamente el frasco para infusión.

3.2.4    Savene se debe administrar de manera aséptica en forma de perfusión de 1-2 horas a temperatura ambiente y en condiciones normales de luz.

3.2.5    Como todos los productos de administración parenteral, Savene concentrado y la solución para perfusión de Savene se deben inspeccionar visualmente antes de su uso para descartar que contengan partículas o presenten decoloración. Se deberán desechar las soluciones en las que se observe formación de precipitado.

4.    CONSERVACIÓN

4.1    Antes de la reconstitución y dilución:

-    Conservar por debajo de 25 °C.

-    Conservar los viales de polvo y los frascos de disolvente en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

4.2    Una vez reconstituido y diluido:

-    Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 4 horas cuando se almacena entre 2 y 8 °C después de la reconstitución y posterior dilución en el disolvente.

-    Para evitar la posible contaminación del medicamento por microbios, el producto debe usarse de forma inmediata.

-    Si el medicamento no se usa de forma inmediata, normalmente debe mantenerse a una temperatura de 2 a 8 °C (en la nevera) y durante no más de 4 horas.

5.    ELIMINACIÓN

Todos los elementos utilizados para la preparación, administración o limpieza, incluidos los guantes,

así como el líquido sobrante se deben eliminar de acuerdo con la normativa local.

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