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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rohipnol 1 mg comprimidos recubiertos con película.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Rohipnol contiene 1 mg de flunitrazepam.

Excipiente con efecto conocido: 117 mg de lactosa anhidra Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos son ovalados y biconvexos, de color verde grisáceo - verde mate, ranurados y llevan grabado “542” en una de las caras del comprimido.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento a corto plazo del insomnio.

Las benzodiacepinas sólo están indicadas para el tratamiento de un trastorno intenso, que limita la actividad del paciente o lo somete a una situación de estrés importante.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser lo más corto posible. Por lo general, la duración del tratamiento oscila entre unos pocos días y dos semanas (cuatro semanas como máximo, incluida la fase de retirada paulatina).

En ocasiones puede ser necesario sobrepasar la duración máxima aconsejada; en estos casos, es obligado valorar de nuevo la situación general del paciente antes de proseguir el tratamiento. Se aconseja tomar este medicamento por la noche, inmediatamente antes de acostarse.

Dosis para adultos es:

0,5-1 mg/día; en circunstancias excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta 2 mg/día.

Dosis para pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal es:

0,5 mg/día. En circunstancias excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta 1 mg/día.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. No debe superarse la dosis máxima.

En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se utilizará una dosis menor. En pacientes con insuficiencia hepática grave está contraindicado su uso.

En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, ver sección 4.4.

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Población pediátrica:

Rohipnol está contraindicado en niños (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo, a las benzodiacepinas en general o a alguno de los excipientes (incluídos en la sección 6.1)

-    Miastenia gravis

-    Insuficiencia respiratoria grave

-    Síndrome de apnea del sueño

-    Población pediátrica

-    Insuficiencia hepática grave

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC

Debe evitarse el uso concomitante de Rohipnol con alcohol y/o depresores del SNC. Este uso concomitante puede aumentar los efectos clínicos de Rohipnol incluyendo sedación intensa, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante (ver sección 4.5).

Antecedentes de alcoholismo o drogadicción

Las benzodiazepinas deben utilizarse con precaución extrema en aquellos pacientes con antecedentes de consumo de drogas o alcohol.

Hipersensibilidad

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, angioedema o hipotensión en pacientes sensibles.

Tolerancia

Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos de las benzodiazepinas.

Dependencia

El tratamiento con benzodiazepinas, incluso a dosis terapéuticas, puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica (ver sección 4.8). El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento, y es también mayor en pacientes con antecedentes de drogadicción y/o alcoholismo.

Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: pérdida del sentido de la realidad, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones (ver sección 4.8).

Para reducir al mínimo el riesgo de dependencia, las benzodiacepinas deben prescribirse sólo después de haberse realizado una cuidadosa evaluación de la indicación y por un tiempo lo más corto posible. Se debe evaluar adecuadamente la necesidad de tratamiento adicional

Insomnio de rebote y ansiedad

Se ha descrito un síndrome de carácter transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas - aunque más acentuados - que dieron lugar a la instauración del mismo. Se

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puede acompañar por otras reacciones tales como cambios en el humor, ansiedad o trastornos del sueño e intranquilidad. Ya que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta su supresión definitiva.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible (ver sección 4.2) y no debe exceder las 4 semanas, incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación.

Nunca debe prolongarse el tratamiento sin una reevaluación de la situación del paciente.

Puede ser útil informar al paciente al comienzo del tratamiento de que éste es de duración limitada y explicarle de forma precisa cómo disminuir la dosis progresivamente. Además es importante que el paciente sea consciente de la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer al suprimir la medicación.

En el caso de las benzodiacepinas de acción corta, puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.

Amnesia

Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas (ver sección 4.8).

Reacciones psiquiátricas y paradójicas

Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento.

Estas reacciones son más frecuentes en niños y en pacientes de edad avanzada.

Uso en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se recomienda precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con la función respiratoria deteriorada

Se recomienda administrar una dosis más baja a los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica debido al riesgo de depresión respiratoria.

Pacientes de edad avanzada

Las benzodiazepinas deben utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido al riesgo de sedación y/o al efecto relajante muscular que puede conducir a caídas, con consecuencias a menudo graves en esta población.

En los pacientes de edad avanzada con cambios orgánicos cerebrales y en pacientes debilitados se debe elegir la dosis con precaución debido a su mayor sensibilidad a los medicamentos.

Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión (riesgo de suicidio).

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Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se puede producir una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar concomitantemente antipsicóticos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos, narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes.

Cuando Rohipnol se administra de forma concomitante con cualquier depresor del SNC incluido el alcohol, puede producirse un aumento de los efectos sobre la sedación, respiración y hemodinamia.

Los pacientes que están en tratamiento con Rohipnol deben evitar el consumo de alcohol (ver sección 4.4).

Ver sección 4.9 para advertencias sobre otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol.

En el caso de los analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica.

Los compuestos que inhiben ciertos enzimas hepáticos (particularmente el citocromo P450) pueden potenciar la actividad de las benzodiazepinas. No puede excluirse una posible interacción con inhibidores potentes del CYP3A4 como los citados a continuación:

-    Antimicóticos azólicos: fluconazol, ketoconazol, itraconazol

-    Cimetidina

-    Inhibidores de la proteasa del VIH

-    Gemfibrozilo (PPAR-a-agonista)

-    Antibióticos macrólidos: eritromicina, claritromicina, telitromicina

-    Nefazodona (IRSN)

-    Estatinas

-    Verapamilo (Antagonistas Ca²+)

-    Zumo de pomelo

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de flunitrazepam en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en animales no se han observado efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano ni teratogenicidad (ver sección 5.3)

Si el producto se prescribe a una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento, se le recomendará que a la hora de planificar un embarazo o de detectar que está embarazada, contacte con su médico para proceder a la retirada del tratamiento.

Aunque tras la administración de una dosis única, la cantidad de flunitrazepam que atraviesa la placenta es muy reducida, se debe evitar la administración prolongada en el último trimestre del embarazo. Si, por estricta exigencia médica, se administra el producto durante una fase tardía del embarazo, o a altas dosis durante el parto, es previsible que puedan aparecer efectos sobre el neonato como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.

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Los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas de forma crónica durante el último periodo del embarazo pueden desarrollar dependencia física, pudiendo desencadenarse un síndrome de abstinencia en el periodo postnatal (ver sección 4.4).

Lactancia

Debido a que las benzodiazepinas se excretan por la leche materna, su uso está contraindicado en madres lactantes.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los posibles efectos de flunitrazepam en la fertilidad de humanos.

En estudios realizados en animales no se han observado efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rohipnol induce al sueño. Puede alterar la capacidad de reacción, dificultar la concentración y producir amnesia, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. Asimismo, es posible que la somnolencia persista a la mañana siguiente de la administración del medicamento. No se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria cuya utilización requiera especial atención o concentración, hasta que se compruebe la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Los pacientes deben ser advertidos de no consumir bebidas alcohólicas mientras esté en tratamiento con Rohipnol debido a que las reacciones adversas se potencian mutuamente.

4.8.    Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas se producen predominantemente al inicio del tratamiento y suelen desaparecer con una administración prolongada

Las categorías de las frecuencias son las siguientes:

Muy frecuentes: >1/10 Frecuentes : >1/100 a <1/10 Poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100 Raras: >1/10.000 a <1/1.000 Muy raras: <1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Reacciones de hipersensibilidad como exantemas, angioedemas e hipotensión
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia no conocida	Confusión, inestabilidad emocional, trastornos de la líbido. La utilización de benzodiazepinas puede desenmascarar una depresión preexistente. Reacciones paradójicas como intranquilidad,
	agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otras alteraciones de la conducta.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Las benzodiazepinas producen frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Si este medicamento se toma solo, la sobredosis de Rohipnol rara vez amenaza la vida, pero puede producir arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. Si se produce coma, normalmente

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dura unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los efectos depresores respiratorios son más graves en aquellos pacientes con enfermedad respiratoria.

Las benzodiazepinas potencian los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.

Tratamiento

Se deben monitorizar las constantes vitales del paciente y establecer medidas de soporte en función de su estado clínico. En especial, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso central causados por la sobredosis.

Tras una sobredosis de benzodiazepinas, debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción en las primeras 1-2 horas. Si se usa carbón activado es imprescindible mantener las vías respiratorias abiertas en pacientes somnolientos.

Si la depresión del SNC es grave se deberá considerar la utilización de flumazenilo (Anexate), un antagonista benzodiazepínico. Sólo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de una hora), por tanto los pacientes a los que se les administra flumazenilo deberán ser monitorizados tras la desaparición de sus efectos. Flumazenilo debe utilizarse con extrema precaución cuando se usa en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (p.ej. antidepresivos tricíclicos). Consulte la ficha técnica de flumazenilo (Anexate) para más información sobre el uso correcto de este medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hipnóticos y sedantes derivados de benzodiazepinas, código ATC: N05CD03.

Flunitrazepam es un agonista benzodiacepínico puro, con gran afinidad por los receptores benzodiacepínicos centrales, preferentemente de tipo BZ2. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes, inductoras del sueño, miorrelajantes, amnésicas y de enlentecimiento psicomotor.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

En administración oral (comprimidos), flunitrazepam se absorbe casi por completo. Se metaboliza en un 10-15% debido al efecto de primer paso hepático, de modo que su biodisponibilidad absoluta (respecto a la solución i.v.) oscila entre el 70 y el 90%. Para la dosis única oral de 1 mg con el estómago vacío, la C^máx es de 6 - 11 ng/ml y se alcanza al cabo de 0,75 - 2 horas (Tmax).

Los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de flunitrazepam.

Los parámetros farmacocinéticos de flunitrazepam son lineales en el rango de dosis 0,5 - 4 mg.

Las administraciones diarias repetidas por vía oral se traducen únicamente en una acumulación leve de flunitrazepam en el plasma (factor de acumulación: 1,6-1,7). Las concentraciones en equilibrio se alcanzan al cabo de 5 días. La concentración plasmática mínima de flunitrazepam en equilibrio es de 3 - 4 ng/ml tras dosis múltiples orales de 2 mg. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio del metabolito farmacológicamente activo N-desmetilo son casi idénticas a las de su precursor (flunitrazepam).

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Distribución

La distribución de flunitrazepam es rápida y amplia. El volumen de distribución en equilibrio es de 3 -5 1itros/kg.

Flunitrazepam se une a las proteínas plasmáticas en un 78%.

Flunitrazepam pasa rápidamente al líquido cefalorraquídeo.

Tras la administración de una dosis única, flunitrazepam atraviesa lentamente la placenta y pasa a la leche materna en cantidad muy reducida.

Biotransformación

Flunitrazepam se metaboliza prácticamente por completo. Cerca del 80% y del 10% del compuesto marcado se encuentran en orina y en heces respectivamente. Los principales metabolitos plasmáticos resultantes son 7-amino-flunitrazepam y N-desmetil-flunitrazepam. El metabolito mayoritario eliminado por orina es 7-amino-flunitrazepam. Menos del 2% de la dosis del fármaco se elimina por vía renal como fármaco inalterado y como N-desmetil-flunitrazepam. N-desmetil-flunitrazepam es farmacológicamente activo en el ser humano, aunque en menor grado que flunitrazepam, y sus niveles plasmáticos no alcanzan la concentración mínima eficaz a dosis diarias de 2 mg de flunitrazepam.

Eliminación

La semivida de eliminación de flunitrazepam es de 16 -35 horas; la del metabolito activo (N-desmetil-flunitrazepam) es de 28 horas.

El aclaramiento plasmático total es de 120 - 140 ml/min.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos de flunitrazepam no varían con la edad.

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de los componentes activos de flunitrazepam en los pacientes con insuficiencia renal es similar a la observada en sujetos sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética de flunitrazepam y de N-desmetil-flunitrazepam en pacientes con alteraciones hepáticas, es similar a la de voluntarios sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a 2 años en ratones y ratas. En estos estudios se utilizaron dosis orales de hasta 25 y 50 mg/kg/día respectivamente. Los exámenes histopatológicos de varios tejidos no revelaron ningún signo evidente de carcinogenicidad en ninguno de los dos estudios.

Mutagenicidad

Se han realizado estudios de genotoxicidad en bacterias y en mamíferos en busca de actividad mutagénica.

Se ha observado actividad mutagénica en bacterias pero las pruebas in vitro e in vivo con células de mamífero no indican actividad genotóxica. El efecto en bacterias no se considera de relevancia para las condiciones de exposición humana.

Problemas de fertilidad

Estudios en ratas con dosis de hasta 25 mg/kg no revelaron ningún efecto adverso sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano.

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Teratogenicidad

Estudios en ratas (con dosis de hasta 25 mg/kg/día), en conejos (hasta 5 mg/kg/día) y ratones (hasta 100 mg/kg/día) no revelaron actividad teratogénica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

-    Celulosa microcristalina (E460)

-    Lactosa anhidra

-    Hipromelosa (E464)

-    Povidona (E1201)

-    Glicolato sódico de almidón de patata

-    Indigotina (E132)

-    Estearato de magnesio

-    Etilcelulosa

-    Talco (E553)

-    Dioxido de titanio (E171)

-    Óxido de hierro amarillo (E172)

-    Triacetina (E1518)

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases de tipo blíster de PVC/Aluminio, conteniendo 20 comprimidos.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ROCHE FARMA, S.A.

C/ Eucalipto, n° 33 28016 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° de registro: 61.324