Rivotril 1 Mg/ Ml Concentrado Y Disolvente Para Solucion Inyectable
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Rivotril 1 mg/ml concentrado y disolvente para solución inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ampolla contiene 1 mg clonazepam/1 ml.
Excipientes con efecto conocido: 30 mg alcohol bencílico/1 ml, 803 mg propilenglicol/1 ml, 159 mg de etanol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
La mayoría de las formas clínicas de la epilepsia del lactante y del niño, especialmente:
- el pequeño mal típico o atípico,
- las crisis tónico-clónicas generalizadas, primarias o secundarias.
Rivotril está igualmente indicado en las epilepsias del adulto y las crisis focales, así como en el "status" epiléptico en todas sus manifestaciones clínicas.
4.2 Posología y forma de administración
La posología de Rivotril debe ser ajustada de forma individualizada para cada paciente según su respuesta clínica, tolerancia al fármaco y edad.
Como norma general, en los casos nuevos no resistentes al tratamiento, éste se iniciará con dosis bajas de Rivotril en monoterapia.
Administración intravenosa:
La vía i.v. se utiliza principalmente para el tratamiento del “status” epiléptico, recomendándose las siguientes dosis:
Lactantes y niños: inyección intravenosa lenta de media ampolla (0,5 mg) o por infusión intravenosa lenta.
Adultos: inyección intravenosa lenta de una ampolla (1 mg) o por infusión intravenosa lenta. Si es necesario, puede repetirse esta dosis (1-4 mg suelen ser suficientes para anular el “status”epiléptico).
Administración intramuscular:
por
La vía i.m. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía i.v. resulte impracticable; el Tm vía i.m. es de 3 horas.
Normas para la correcta administración
Existen evidencias de que el clonazepam puede ser adsorbido por las bolsas de perfusión de plástico y los equipos de perfusión que contienen PVC. Esta adsorción conduce a una disminución de la concentración de clonazepam en un 50% o más, especialmente cuando las bolsas de perfusión preparadas se almacenan durante 24 horas o más en condiciones ambientales cálidas o cuando se usan tubos largos de perfusión o bajas velocidades de perfusión. Se debe evitar el uso de bolsas y equipos de perfusión que contengan PVC cuando se vaya a administrar clonazepam. Se debe tener cuidado al hacer el cambio entre las bolsas y equipos de perfusión que contienen PVC y los que no contienen PVC.
Inyección i.v. lenta:
La solución de la ampolla con 1 mg de principio activo sólo puede utilizarse tras la adición de 1 ml de diluyente, con el fin de evitar la irritación venosa local. La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilización. La inyección i.v. debe administrarse lentamente, en una vena de grosor suficiente, y siempre con supervisión continua del EEG, la respiración y la tensión arterial.
Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena resulta insuficiente, existe riesgo de tromboflebitis que puede originar una trombosis.
En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg (0,5-1,0 ml de la solución preparada) por minuto; en total, la dosis administrada no debe superar los 10 mg.
Antes de asociar Rivotril a una pauta antiepiléptica previa, es preciso tener en cuenta que el empleo de múltiples anticonvulsivantes puede provocar un aumento de los efectos secundarios.
Pautas posológicas especiales
Rivotril puede administrarse simultáneamente con uno o más fármacos antiepilépticos, en cuyo caso habrá que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.
El tratamiento con Rivotril, como con cualquier otro antiepiléptico, no debe ser suspendido de forma brusca, sino que se irá retirando de forma gradual (ver sección 4.8).
Pacientes con insuficiencia renal:
No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia de clonazepam en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo de acuerdo con los estudios farmacocinéticos no se precisa ningún ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 5.2).
Pacientes con alteraciones en la función hepática:
No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia de clonazepam en pacientes con alteraciones en la función hepática. No existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia hepática influye sobre la farmacocinética de clonazepam (ver sección 4.4).
Ancianos:
Se debe tener especial cuidado durante el ajuste a dosis elevadas en estos pacientes.
4.3 Contraindicaciones
Rivotril está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o insuficiencia hepática grave.
Este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene alcohol bencílico. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad. Se han descrito casos de déficit neuropsiquiátrico permanente e insuficiencia multiorgánica asociados con el uso de alcohol bencílico en estos pacientes.
Rivotril no se debe utilizar en pacientes en coma, o en pacientes con farmacodependencia, drogodependencia o dependencia alcohólica
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con antiepilépticos para varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un pequeño incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para Rivotril.
Por lo tanto, se debe controlar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Se debe advertir tanto a los pacientes como a sus cuidadores sobre la necesidad de buscar asistencia médica en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.
Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de depresión y/o intento de suicidio.
Rivotril ha de utilizarse con especial precaución en las siguientes situaciones: ataxia espinal o cerebelosa, intoxicación aguda por alcohol o fármacos, insuficiencia hepática grave (p.ej.: cirrosis hepática).
Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC
. Este uso concomitante depresión respiratoria
Debe evitarse el uso concomitante de Rivotril con alcohol y/o depresores del SNC puede aumentar los efectos clínicos de Rivotril tales como: sedación intensa, clínicamente relevante y/o cardiovascular (ver sección 4.5).
Antecedentes de alcoholismo o drogadicción Rivotril debe utilizarse con extrema precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.
En lactantes y niños pequeños, Rivotril puede causar un aumento de la producción de saliva y secreción bronquial. Por tanto, es preciso prestar especial atención en mantener las vías respiratorias libres.
Rivotril debe utilizarse con precaución en pacientes con apnea del sueño, insuficiencia pulmonar crónica o deterioro de la función renal o hepática, y en ancianos o pacientes debilitados. Generalmente en estos casos la dosis se debe reducir.
La dosis de Rivotril debe ajustarse individualmente con especial cuidado en lospacientes con neumopatías (p. ej.: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o hepatopatías, así como en quienes estén recibiendo
antiepilépticos u otros fármacos de acción central (ver sección 4.5). Los efectos sobre el aparato respiratorio pueden agravarse por obstrucciones preexistentes de las vías respiratorias o por daño cerebral, o si el paciente ha recibido otros fármacos que producen depresión respiratoria. Como norma, este efecto se puede evitar ajustando cuidadosamente la dosis de forma individual en cada paciente.
Como todos los fármacos de este tipo, Rivotril puede afectar a la capacidad de reacción de los pacientes (p. ej.: aptitud para conducir, comportamiento en el tráfico rodado), según la dosis, administración y grado de sensibilidad individual (ver sección 4.7).
Por regla general, a los pacientes con epilepsia no les está permitido conducir. Incluso si están controlados adecuadamente con Rivotril, hay que recordar que cualquier aumento de la dosis o alteración de la frecuencia de la dosis puede modificar la reacción de los pacientes, dependiendo de la sensibilidad individual.
Al igual que sucede con todos los anticonvulsivantes, nunca debe suspenderse de forma brusca el tratamiento con Rivotril en los pacientes epilépticos, ya que ello podría provocar la aparición de un “status” epiléptico. Si el médico considera necesario reducir la dosis o suspender el medicamento, debe hacerlo de forma paulatina. En estos casos está indicada una combinación con otros antiepilépticos.
Durante la administración intravenosa existe riesgo de que se produzca tromboflebitis, que puede acabar en trombosis, si no se elige una vena de grosor adecuado y la administración se realiza muy lentamente con una monitorización continua de la respiración y la presión sanguínea. Además, puede producirse depresión respiratoria, especialmente con la administración i.v. de Rivotril.
En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg (0,5-1,0 ml de la solución preparada) por minuto (ver sección 4.2). Reacciones adversas del sistema nervioso y muscular y cansancio, relativamente frecuentes y que suelen ser pasajeras, generalmente desaparecen de forma espontánea durante el tratamiento o tras reducir la dosis. Estas reacciones se pueden prevenir parcialmente aumentado la dosis lentamente al inicio del tratamiento (ver sección 4.8).
Porfiria
Se considera que clonazepam es probablemente un agente no porfirogénico, aunque hay algunas evidencias contradictorias. Por tanto, debe ser utilizado con precaución en pacientes con porfiria.
Riesgo de dependencia
Todo tratamiento con benzodiazepinas puede dar lugar a la aparición de dependencia física o psíquica (ver sección 4.8). En particular, cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, es posible que aparezcan trastornos reversibles como disartria, coordinación reducida de los movimientos y trastornos de la movilidad (ataxia) y nistagmus y visión doble (diplopía). Además, el riesgo de amnesia anterógrada, que puede ocurrir cuando se utilizan las benzodiacepinas a dosis terapéuticas, aumenta con dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas. En algunos tipos de epilepsia, cuando el tratamiento es a largo plazo es posible un aumento en la frecuencia de los ataques (ver sección 4.8).
El riesgo de dependencia, que aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento, es especialmente elevado en los pacientes con antecedentes de alcoholismo y/o drogadicción.
Una vez desarrollada la dependencia física, la suspensión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden
presentarse después de un prolongado período de uso, sobre todo con dosis elevadas o si la dosis diaria se disminuye rápidamente o se suspende de forma brusca. Los síntomas más frecuentes son temblor, sudoración, agitación, trastornos del sueño y ansiedad, cefaleas, mialgias, ansiedad grave, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas, que pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. En los casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: pérdida del sentido de la realidad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y el contacto físico o alucinaciones. Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca, debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento -incluso aunque haya sido de corta duración-, finalizando siempre con una reducción gradual de la dosis diaria. El riesgo de síntomas de abstinencia aumenta cuando las benzodiacepinas se utilizan junto con sedantes durante el día (tolerancia cruzada).
Este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene alcohol bencílico.
Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad.
Este medicamento contiene propilenglicol. Puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.
Este medicamento contiene 15,9% de etanol que se corresponde con una cantidad de 159 mg por 1 ml. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Rivotril puede administrarse simultáneamente con uno o más fármacos antiepilépticos, pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues puede aumentar el riesgo de efectos secundarios (p. ej.: sedación, apatía). Si se decide asociar varios antiepilépticos, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.
El tratamiento concomitante con fenitoína o primidona puede cambiar las concentraciones plasmáticas de las mismas (normalmente aumentan).
Interacción farmacocinética
Los antiepilépticos tales como la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles séricos de clonazepam cuando se administran simultáneamente.
El clonazepam no es un inductor de las enzimas responsables de su propio metabolismo.[48]
La fluoxetina y sertralina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, no afectan a la farmacocinética del clonazepam cuando se administran conjuntamente.
Interacción farmacodinámica
La combinación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente con un “status” epiléptico del tipo pequeño mal.
Cuando se coadministra Rivotril con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedación, respiración y la hemodinámica pueden verse intensificados. [76,77,78]
Los pacientes que están en tratamiento con Rivotril deben evitar el consumo de alcohol (ver sección 4.4).
Ver sección 4.9 para advertencias sobre otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol.
Si se decide asociar varios medicamentos de acción central, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
A partir de los estudios preclínicos, no puede excluirse la posibilidad de que el clonazepam pueda provocar malformaciones congénitas. De acuerdo con las valoraciones epidemiológicas, existen indicios de que los fármacos antiepilépticos son teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar a partir de los estudios epidemiológicos publicados, qué fármacos o combinaciones de fármacos son responsables de las alteraciones detectadas en los recién nacidos. Existe la posibilidad, pues, de que estos defectos congénitos sean atribuibles en mayor medida a otros factores (p. ej.: factores genéticos) o a la propia epilepsia. En tales circunstancias, sólo se administrará Rivotril a las mujeres embarazadas cuando los beneficios esperados sean mayores que el potencial riesgo para el feto.
Durante el embarazo sólo se administrará Rivotril cuando sea absolutamente necesario. La administración de dosis altas en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades del latido fetal, así como hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve o disminución de la capacidad de succión en el recién nacido. Debe tenerse presente que tanto el embarazo en sí como la suspensión brusca de la medicación pueden aumentar la frecuencia de las crisis epilépticas.
Lactancia
Aunque se ha demostrado que el clonazepam pasa a la leche materna en pequeñas cantidades, las madres tratadas con Rivotril no deben dar el pecho a sus hijos. Si el tratamiento con Rivotril se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Rivotril actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
4.8 Reacciones adversas
Se han descrito las siguientes reacciones adversas cuando se administra clonazepam. La frecuencia de las reacciones adversas es no conocida debido a que no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones alérgicas y casos aislados de anafilaxis.
Trastornos psiquiátricos
Disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación.
En los pacientes tratados con Rivotril puede aparecer depresión, que puede ser debida a otra enfermedad subyacente.
Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas, sueños vívidos.
En raros casos se ha producido disminución de la libido.
Puede producir dependencia y síndrome de abstinencia, ver sección 4.4.
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia, lentitud en los reflejos, hipotonía muscular, mareo, ataxia (ver sección 4.4). Estos efectos secundarios son relativamente frecuentes. Suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.
En raros casos se ha observado cefalea y ataques epilépticos generalizados.
Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles, como disartria, coordinación reducida de los movimientos y trastornos de la movilidad (ataxia) y nistagmus (ver sección 4.4).
Se ha descrito amnesia anterógrada con la administración de benzodiazepinas en dosis terapéuticas, y el riesgo de este efecto secundario aumenta conforme lo hace la dosis. Los efectos amnésicos pueden ir asociados a alteraciones del comportamiento.
En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis durante el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4).
Trastornos oculares
Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles de la visión (diplopía).
Frecuente: nistagmus.
Trastornos cardiacos
Se han descrito casos de insuficiencia cardiaca incluyendo parada cardiaca.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Puede producirse también depresión respiratoria (ver sección 4.4), sobre todo si el clonazepam se administra por vía i.v. El riesgo de depresión respiratoria es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral previo, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del
centro respiratorio. Por lo general, este efecto puede evitarse mediante un cuidadoso ajuste individual de la dosis.
Trastornos gastrointestinales
En raros casos se han observado náuseas y molestias epigástricas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
En raros casos se produce urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, alteraciones de la pigmentación. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Relativamente frecuente aparece debilidad muscular (ver sección 4.4). Este efecto secundario suele ser pasajero y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Puede prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.
Trastornos renales y urinarios
En raros casos puede producirse incontinencia urinaria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
En raros casos puede producirse disfunción eréctil.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Cansancio (ver sección 4.4), efecto secundario relativamente frecuente que suele ser pasajero y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Puede prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.
Se han observado reacciones paradójicas incluyendo irritabilidad (ver Trastornos psiquiátricos).
Trastornos vasculares
Durante la administración intravenosa existe el riesgo de tromboflebitis, o incluso trombosis, si la velocidad de inyección es excesiva o el calibre de la vena no es el adecuado (ver Normas para la Correcta Administración).
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Se han observado casos de caídas y fracturas en pacientes que toman benzodiacepinas. El riesgo de esta reacción adversa es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.
Exploraciones complementarias
En raros casos puede producirse una disminución en el recuento de plaquetas.
Población pediátrica Trastornos endocrinos
Se han descrito casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños de ambos sexos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
En los lactantes y niños pequeños, Rivotril puede causar un aumento de la producción de saliva o de secreción bronquial (ver sección 4.4). Por tanto, es preciso prestar especial atención en mantener las vías respiratorias libres.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Las benzodiazepinas producen frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmus. La sobredosis de Rivotril rara vez amenaza la vida si sólo se toma este medicamento, pero puede producir arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. Si se produce un coma, normalmente dura unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios son más graves en aquellos pacientes con enfermedad respiratoria.
Las benzodiazepinas potencian los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.
Tratamiento
Se deben monitorizar las constantes vitales del paciente y establecer medidas de soporte en función de su estado clínico. En especial, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso central causados por la sobredosis.
Para prevenir una absorción posterior del medicamento se debe utilizar un método apropiado como p.ej. el tratamiento con carbón activado en las primeras 1-2 horas. Si se usa carbón activado es imprescindible mantener las vías respiratorias despejadas en pacientes somnolientos. Como medida excepcional se podría considerar el lavado gástrico en casos de sobredosis por ingestión concomitante de varios medicamentos.
Si la depresión del SNC es intensa se puede considerar el uso de flumazenilo (Anexate), un antagonista benzodiazepínico. Sólo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de 1 hora), por lo tanto los pacientes a los que se les ha administrado flumazenilo requerirán monitorización después de que sus efectos hayan desaparecido. Flumazenilo debe utilizarse con extrema precaución en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (p. ej. antidepresivos tricíclicos). Consulte la ficha técnica de flumazenilo (Anexate) para más información sobre el uso correcto de este medicamento.
Advertencia
El antagonista benzodiazepínico flumazenilo, no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, pues el antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes (ver sección 4.5).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: derivado de las benzodiazepinas, código ATC: N03AE01.
El clonazepam posee todos los efectos farmacológicos característicos de las benzodiazepinas: anticonvulsivante, sedante, miorrelajante y ansiolítico. Al igual que sucede con las demás benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibición postsináptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto además un efecto del clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en el ser humano, el clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxística: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (pequeño mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal o de otro tipo y ondas y puntas irregulares.
El clonazepam elimina de un modo más regular las alteraciones EEG generalizadas que las focales.
De acuerdo con estos resultados, el clonazepam ejerce efectos favorables tanto en las epilepsias generalizadas como en las epilepsias focales.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la ingestión de Rivotril, el clonazepam se absorbe de forma rápida y casi total. Las concentraciones plasmáticas máximas de clonazepam se alcanzan al cabo de 1-4 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 90%. El tiempo de absorción medio es alrededor de 25 min.
Tras una administración i.m, las concentraciones plasmáticas máximas de clonazepam se alcanzan al cabo de unas 3 horas y la biodisponibilidad absoluta es del 93%.
Ocasionalmente se han observado irregularidades en los perfiles de absorción del clonazepam después de una administración i.m.
Las concentraciones plasmáticas de clonazepam en estado de equilibrio para un régimen de dosificación de una vez al día, son tres veces más altas que las alcanzadas después de una única dosis oral. La relación de acumulación pronosticada para regímenes de dosificación de 2 y 3 veces al día fueron respectivamente 5 y
7. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio tras dosis múltiples de 2 mg 3 veces al día por vía oral promediaron 55 ng/ml. La relación concentración plasmática-dosis de clonazepam es lineal. La concentración plasmática anticonvulsivante objetivo del clonazepam osciló de 20 a 70 ng/ml.
Distribución
Clonazepam se distribuye muy rápidamente a los distintos órganos y tejidos con preferencia por la fijación a las estructuras cerebrales.
El tiempo medio de distribución es de aproximadamente 0,5-1 hora. El volumen de distribución es de 3 l/kg. Su grado de fijación a proteínas es del 82-86%.
Metabolismo o Biotransformación
Clonazepam se metaboliza mayoritariamente por reducción a 7-amino-clonazepam y por N -acetilación a 7-acetamino-clonazepam. También se produce la hidroxilación del C-3. El citocromo hepático C-450 3A4 está implicado en la nitrorreducción del clonazepam a sus metabolitos farmacológicamente inactivos.
Los metabolitos presentes en la orina se encuentran tanto como compuestos libres y conjugados (glucurónido y sulfato).
Eliminación
La media de la semivida de eliminación es de 30-40 horas. El aclaramiento es de 55 ml/min.
En orina se excreta entre el 50-70% de la dosis y entre el 10-30% se elimina como metabolitos en las heces [59]. El clonazepam no alterado que se excreta por la orina es generalmente menor al 2% de la dosis administrada.
La cinética de eliminación en niños es similar a la observada en adultos.
Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)
Farmacocinética en poblaciones especiales
Neonatos:
La semivida de eliminación y valores de aclaramiento en los recién nacidos son similares a los descritos en los adultos.
Ancianos:
La farmacocinética de clonazepam en pacientes de edad avanzada no ha sido establecida.
Pacientes con insuficiencia renal:
La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de clonazepam. Basándose en el criterio farmacocinético no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes con alteraciones en la función hepática:
No se ha estudiado la farmacocinética de clonazepam en pacientes con alteraciones en la función hepática (ver sección 4.4).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Clonazepam y sus metabolitos no fueron mutagénicos en diferentes cepas bacterianas estudiadas.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad de dos años de duración con clonazepam.
En un estudio crónico realizado durante 18 meses en ratas no se observaron cambios histopatológicos relacionados con el tratamiento a la dosis máxima de 300 mg/kg/día.
Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas a dosis de 10 y 100 mg/kg/día muestran una disminución en el número de gestaciones y en la supervivencia de las crías hasta el destete.
No se observaron efectos adversos materno o embrio-fetales en ratones o en ratas tras la administración oral de clonazepam durante la organogénesis a dosis de hasta 20 o 40 mg/kg/día respectivamente. En estudios con conejos tras la administración oral de clonazepam a dosis de 0,2, 1, 5 o 10 ó 20 mg/kg/día se observaron malformaciones no relacionadas con la dosis (fisura del paladar, párpados abiertos, esternebras fundidas y defectos en las extremidades) (ver sección 4.6).
No se han realizado estudios toxicocinéticos con clonazepam y, por lo tanto, no se ha determinado el margen de seguridad para los efectos adversos observados en los estudios preclínicos. La relevancia de estos hallazgos para los pacientes no se conoce. Por ello, no puede descartarse la existencia de riesgo en el ser humano.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Etanol, alcohol bencílico 30 mg/ml, ácido acético y propilenglicol.
La ampolla diluyente contiene agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
El uso de bolsas o equipos de perfusión que contengan PVC puede provocar una disminución de las concentraciones de clonazepam.
6.3 Periodo de validez
4 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar las ampollas en el embalaje original para protegerlas de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Concentrado:
Ampollas de vidrio color topacio.
Disolvente:
Ampollas de vidrio incoloro.
Rivotril se comercializa en envases de 1 ó 50 ampollas de concentrado que también incluyen 1 ó 50 ampollas de disolvente, respectivamente.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y reconstitución
La solución para inyección de las ampollas no debe utilizarse sin añadirle 1 ml de diluyente. Una vez preparada la solución inyectable, adminístrese de inmediato.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ROCHE FARMA, S.A.
C/ Eucalipto n° 33 28016 MADRID
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
N° de Registro: 52.332
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Mayo 1974/Mayo 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2014
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